Consenso expandido do BCTRIMS para o tratamento da esclerose múltipla: III. Diretrizes baseadas em evidências e recomendações

Lana-Peixoto, Marco Aurélio; Callegaro, Dagoberto; Moreira, Marcos Aurélio; Campos, Gilberto Belisário; Marchiori, Paulo Eurípedes; Gabbai, Alberto Alain; Bacheschi, Luiz Alberto; Arruda, Walter Oleschko; Gama, Paulo Diniz da; Melo, Aílton Souza; Rocha, Fernando Coronetti Gomes da; Lino, Angelina Maria Martins; Ferreira, Maria Lúcia Brito; Ataíde Júnior, Luiz

doi:10.1590/S0004-282X2002000500037

Resumos

Em razão dos avanços no conhecimento da esclerose múltipla (EM), dos novos critérios diagnósticos e ensaios terapêuticos publicados, a atualização e expansão das diretrizes para orientação do neurologista brasileiro em relação ao tratamento da EM se tornam necessárias. O Consenso Expandido do BCTRIMS enfatiza a individualização do tratamento a critério do neurologista, e a necessidade de informação do paciente quanto aos potenciais benefícios e riscos das drogas, assim como do Consentimento Informado e compromisso de realização de controles periódicos. Na ausência de evidências científicas favorecendo uma determinada droga o médico deve considerar o custo diferencial dos imunomoduladores ao fazer sua opção terapêutica. As várias situações clínicas e os diferentes agentes modificadores da doença, assim como as outras intervenções terapêuticas de eficácia no tratamento são consideradas à luz das classes de evidências científicas e dos tipos de recomendação, aceitos pela comunidade científica internacional. O Consenso Expandido do BCTRIMS pode servir de modelo para outros países em desenvolvimento.

esclerose múltipla; tratamento; recomendações; imunointervenção

There has been unprecedented advances in knowledge of multiple sclerosis (MS) in the last few years. A new set of criteria for its diagnosis and a bunch of recent clinical trials with disease-modifying agents (DMA) have been published. All of that has made it necessary to update and expand the previous consensus for MS treatment as formulated by the Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS) two years ago. The BCTRIMS Expanded Consensus emphasizes the need to (1) consider MS treatment on an individual basis; (2) educate patients about the potential benefits and risks of treatment; (3) monitor drugs side effects; (4) have a signed Informed Consent Form; (5) consider the relative cost of the drug. The various clinical possibilities and the indications of the DMA and other immunointerventions are considered according to classes of evidences and types of recommendations. The BCTRIMS Expanded Consensus on Treatment of MS may turn out to be a model to other developing countries.

multiple sclerosis; treatment; recommendation; immunointervention

CONSENSO EXPANDIDO DO BCTRIMS PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

III. Diretrizes baseadas em evidências e recomendações

Marco Aurélio Lana-Peixoto, Dagoberto Callegaro, Marcos Aurélio Moreira,Gilberto Belisário Campos, Paulo Eurípedes Marchiori, Alberto Alain Gabbai, Luiz Alberto Bacheschi, Walter Oleschko Arruda, Paulo Diniz da Gama, Aílton Souza Melo, Fernando Coronetti Gomes da Rocha, Angelina Maria Martins Lino, Maria Lúcia Brito Ferreira, Luiz Ataíde Júnior, e demais participantes da Reunião do Consenso sobre Tratamento da Esclerose Múltipla do Comitê Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (BCTRIMS)*

RESUMO Em razão dos avanços no conhecimento da esclerose múltipla (EM), dos novos critérios diagnósticos e ensaios terapêuticos publicados, a atualização e expansão das diretrizes para orientação do neurologista brasileiro em relação ao tratamento da EM se tornam necessárias. O Consenso Expandido do BCTRIMS enfatiza a individualização do tratamento a critério do neurologista, e a necessidade de informação do paciente quanto aos potenciais benefícios e riscos das drogas, assim como do Consentimento Informado e compromisso de realização de controles periódicos. Na ausência de evidências científicas favorecendo uma determinada droga o médico deve considerar o custo diferencial dos imunomoduladores ao fazer sua opção terapêutica. As várias situações clínicas e os diferentes agentes modificadores da doença, assim como as outras intervenções terapêuticas de eficácia no tratamento são consideradas à luz das classes de evidências científicas e dos tipos de recomendação, aceitos pela comunidade científica internacional. O Consenso Expandido do BCTRIMS pode servir de modelo para outros países em desenvolvimento.

PALAVRAS-CHAVE: esclerose múltipla, tratamento, recomendações, imunointervenção.

The BCTRIMS Expanded Consensus on treatment of multiple sclerosis: III. Evidence and recommendation-based guidelines

ABSTRACT There has been unprecedented advances in knowledge of multiple sclerosis (MS) in the last few years. A new set of criteria for its diagnosis and a bunch of recent clinical trials with disease-modifying agents (DMA) have been published. All of that has made it necessary to update and expand the previous consensus for MS treatment as formulated by the Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS) two years ago. The BCTRIMS Expanded Consensus emphasizes the need to (1) consider MS treatment on an individual basis; (2) educate patients about the potential benefits and risks of treatment; (3) monitor drugs side effects; (4) have a signed Informed Consent Form; (5) consider the relative cost of the drug. The various clinical possibilities and the indications of the DMA and other immunointerventions are considered according to classes of evidences and types of recommendations. The BCTRIMS Expanded Consensus on Treatment of MS may turn out to be a model to other developing countries.

KEY WORDS: multiple sclerosis, treatment, recommendation, immunointervention.

O Comitê Brasileiro de Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (BCTRIMS) tem entre suas finalidades, a orientação da classe médica brasileira e de órgãos governamentais em relação à assistência aos portadores de esclerose múltipla (EM) no Brasil. Portanto, o desenvolvimento de parâmetros clínicos e diretrizes, fundamentados no rigor científico e na relevância prática das evidências científicas disponíveis, constitui uma de suas mais importantes missões. Desde a publicação do Consenso do BCTRIMS¹ quanto ao uso de drogas imunomoduladoras no tratamento de EM, há dois anos, novos ensaios terapêuticos tem demonstrado, com diferentes forças de evidência, efeitos das drogas modificadoras da doença. Estas observações têm motivado instituições científicas como a Federation Française de Neurologie², a American Academy of Neurology³ e grupos internacionais⁴ a publicar análise dos dados existentes e sugerir diretrizes para a prática médica em seus países em relação à terapêutica da EM.

A oportunidade da revisão e da expansão do Consenso do BCTRIMS, até então vigente¹, foi ainda fortalecida pelas recentes Portarias do Ministério da Saúde⁵ que fazem incluir para dispensação gratuita aos portadores de EM todas as drogas imunomoduladoras disponíveis, respeitados os critérios estabelecidos de avaliação dos pacientes e de julgamento da indicação de seu uso⁵.

As numerosas lacunas no conhecimento da EM, as dificuldades em seu diagnóstico, principalmente devido à ausência de um marcador específico, os efeitos colaterais das atuais drogas empregadas em seu tratamento assim como a indeterminabilidade do tempo de seu uso, se somam às limitações metodológicas dos vários ensaios terapêuticos realizados, principalmente a falta de uniformidade dos critérios de inclusão e as falhas das análises estatísticas de seus resultados³. Estas importantes limitações são algumas das razões que justificam extrema prudência do neurologista em sua decisão quanto ao início do tratamento e a seleção do agente a ser prescrito. Não menos importante, pelo menos em termos de saúde pública, é o elevado custo financeiro destes agentes, fazendo com que seguros de saúde e governos, mesmo em países desenvolvidos, imponham regras e limites à sua dispensação².

Em artigos acompanhantes, os principais ensaios terapêuticos usando drogas imunossupressoras, imunomoduladoras e outras medidas de imunointervenção são analisados e classificados de acordo com a sua força de evidência científica.

O propósito desta publicação é relatar o Consenso Expandido do BCTRIMS, aprovado na Reunião do Consenso de Tratamento da Esclerose Múltipla, em São Paulo, nos dias 26 e 27 de abril de 2002. Este Consenso Expandido formula, com base nas classes de evidências científicas aceitas pela comunidade internacional^6,7, nas características vigentes da política de saúde do país, e em princípios definidos pela Organização Mundial de Saúde⁸recomendações práticas aos neurologistas brasileiros em relação à abordagem e ao tratamento atual da EM.

A importância da esclerose múltipla no Brasil

A EM é doença inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) acometendo predominantemente adultos jovens e trazendo consigo, em adição ao sofrimento individual e familiar, grande sobrecarga econômica à sociedade, devido à perda de força de trabalho, a seu curso prolongado e ao elevado custo do tratamento.

Embora a distribuição e a caracterização clínica da EM no Brasil ainda não sejam bem conhecidas, recentes estudos de prevalência no municípios de São Paulo⁹ e Belo Horizonte¹⁰revelaram taxas de 15/100.000 habitantes e 18/100.000 habitantes. Considerando que estes municípios possam refletir características étnicas e geográficas similares a toda região Sudeste do Brasil, a estimativa do número de pacientes portadores de EM vivendo nesta região do país supera o número absoluto de vários países europeus.

A avaliação dos custos da doença é difícil devido a uma série de variáveis, como diferenças de prevalências em várias regiões, curso clínico heterogêneo e diferenças qualitativas e quantitativas das intervenções médicas. Custos diretos incluem despesas com hospitalizações, medicamentos, honorários médicos e de pessoal paramédico, enquanto custos indiretos refletem faltas ao trabalho, perda de emprego, custos de serviços sociais e previdenciários. Nos Estados Unidos o custo anual médio por paciente é de cerca de 55.000 dólares, sendo que as novas drogas imunomoduladoras tem um custo anual estimado de 20.000 dólares¹¹. O custo da EM durante a vida de um paciente foi calculado em 1994, como sendo de 2,5 milhões de dólares¹¹.

Em nosso meio não há informações a respeito do custo da EM. No entanto, o gasto com as drogas imunomoduladoras para o tratamento da EM consome parcela significativa do orçamento das Secretarias de Saúde dos Estados destinado à compra de medicamentos. Em Minas Gerais a Secretaria de Saúde gastou no ano de 2001 R$ 4.683.780,00 em medicamentos imunomoduladores para EM (8,54% do orçamento para compra dos 38 itens de Medicamentos Excepcionais Portaria SAS/MS N^o 341 de 22/08/2001). (Dados fornecidos pela Coordenadoria de Assistência Farmacêutica da Secretaria de Saúde do Estado de Minas Gerais).

Os critérios diagnósticos da esclerose múltipla

Desde 1983 quando os critérios do Comitê de Poser¹² foram publicados um grande avanço na compreensão da EM foi registrado principalmente devido ao uso da imagem por ressonância magnética (IRM).

Em 2000 um Painel Internacional para o Diagnóstico da Esclerose Múltipla¹³decidiu criar novos critérios diagnósticos, incluindo a IRM como método auxiliar e definindo critérios de diagnóstico da forma progressiva primária. As principais deliberações do Painel estão dispostas no Quadro 1. O Painel Internacional adotou os critérios Barkhof e col.¹⁴e de Tintoré e col.¹⁵para definição de disseminação espacial pela IRM e estabeleceu critérios de disseminação temporal pela IRM (Quadro 2). As várias possibilidades de apresentação clínica e os requisitos para o diagnóstico da EM estão delineadas na Tabela 1.

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Classificação das formas evolutivas da esclerose múltipla

A EM pode evoluir de diferentes maneiras. Em 1996, Lublin e col.¹⁶ definiram através de um consenso internacional as formas de evolução da doença. A forma recorrente-remitente (EMRR) evolui em surtos bem individualizados que deixam ou não sequelas, não havendo progressão dos déficits entre os surtos. A forma secundariamente progressiva (EMSP) se caracteriza por uma fase precedente de recorrências e remissões seguida de progressão dos déficits sem surtos, ou com surtos subjacentes (forma secundariamente progressiva com surtos), havendo progressão dos déficits entre os surtos. A forma primariamente progressiva (EMPP) se caracteriza desde o início por doença progressiva evoluindo com ocasionais estabilizações e discretos períodos de melhora. A forma progressiva-recorrente (EMPR) se caracteriza desde o início por doença progressiva, porém intercalada por surtos claramente objetivos, com ou sem recuperação total; períodos entre os surtos caracterizados por contínua progressão.

A Intervenção modificadora da doença

Desde o estudo pioneiro de Miller e col.¹⁷, numerosos ensaios terapêuticos têm sido conduzidos, com drogas imunossupressoras e mais recentemente com agentes imunomoduladores. Outros métodos de tratamento incluindo plasmaférese e transplante autólogo de células tronco têm sido avaliados. O Quadro 3 relaciona as drogas e intervenções, atualmente disponíveis, que se mostraram de alguma eficácia no tratamento da EM.

Os agentes imunomoduladores foram incorporados ao arsenal terapêutico na EM após o estudo inicial do interferon beta-1b (Betaferon) realizado pelo INFB Study Group¹⁸, em 1993. Posteriomente ensaios terapêuticos com interferon beta-1a (Avonex^19-21 e Rebif^22,-23) e acetato de glatirâmer (Copaxone)^24-26 demonstraram semelhante eficácia na redução da taxa de surtos. Estes agentes tem diferentes origens, características biológicas, vias e frequências de administração, e efeitos adversos (Tabela 2).

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Os efeitos do interferon beta se devem (1) a diminuição da produção de interferon gama, aumento da produção da interleucina 10, e diminuição da relação TH1/TH2; (2) diminuição da permeabilidade da barreira hematoencefálica, por ação sobre as moléculas de adesão e metaloproteases; e (3) efeito sobre as células gliais²⁷. Por outro lado, a ação terapêutica do acetato de glatirâmer é principalmente devida à expansão de células Th2-específicas com propriedades imunoreguladoras²⁸.

O CONSENSO EXPANDIDO PARA O TRATAMENTO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

Com base na análise das classes de evidências e dos tipos de recomendação dos vários ensaios terapêuticos até aqui publicados (vide os artigos acompanhantes), diretrizes de conduta podem ser delineadas para diferentes situações clínicas. Estas diretrizes serão periodicamente revistas e modificadas a medida que novas evidências científicas sobre o tratamento da EM estiverem disponíveis.

1. Quem deve tratar a EM

O tratamento da EM deve ser conduzido exclusivamente por médico neurologista com experiência na área e em centros médicos com recursos para estabelecimento do diagnóstico diferencial. O uso dos critérios diagnósticos do Painel Internacional¹³ e a classificação das formas evolutivas da doença segundo Lublin e col.¹⁶ são fortemente recomendados.

2. O tratamento dos surtos

Os surtos da EM podem ser tratados com pulsoterapia de metilprednisolona endovenosa para acelerar a recuperação funcional. (Evidências Classes I e II e Recomendação Tipo A).

3. O tratamento da forma recorrente-remitente

3.1.A decisão quanto ao início do tratamento deve ser julgada individualmente considerando que (1) o benefício das drogas imunomoduladoras na EM é modesto; (2) as medidas das taxas de recorrência e de gravidade da doença usadas nos ensaios terapêuticos tem relação incerta com a incapacidade causada pela doença a longo prazo; (3) não há dados que mostram que o tratamento modifica o tempo para desenvolvimento da forma secundariamente progressiva; (4) alguns pacientes desenvolverão importantes efeitos colaterais das drogas; e (5) alguns pacientes têm curso benigno mesmo sem usar qualquer terapêutica específica.

3.2.É aceitável não iniciar tratamento com imunomoduladores em pacientes com surtos muito brandos e infrequentes, recomendando-se, no entanto, que nestes casos a decisão deva ser reavaliada anualmente, ou quando houver modificação do quadro clínico.

3.3.O tratamento com imunomoduladores pode ser considerado: (1) Após uma primeira crise desde que o diagnóstico de EM seja estabelecido pela presença de disseminação espacial e temporal conforme definidas pelo Painel Internacional¹³. (2) Em pacientes com EMRR; (3) Em pacientes com EMSP e presença de surtos (Evidência Classe I e Recomendação Tipo A).

3.4.Antes da prescrição dos agentes modificadores da doença, o paciente (e por vezes seu cuidador) deve ser informado quanto aos potenciais benefícios e riscos do tratamento e assinar Termo de Consentimento Informado⁵.

3.5.O paciente deve se submeter a avaliações periódicas, incluindo exame hematológico e da função hepática.

3.6.Não há imunomodulador de escolha. O acetato de glatirâmer e os interferons beta-1a e beta-1b podem ser prescritos para pacientes com EMRR, a critério do médico neurologista assistente (Evidência Classe I e Recomendação Tipo A).

3.7.Na ausência de evidências favorecendo o uso de um determinado imunomodulador o custo do tratamento deve ser considerado.

3.8.Há conflito dos resultados dos estudos da relação entre as doses do interferon beta-1a (Rebif) e beta-1a (Avonex) e a resposta terapêutica (Evidências Classes I e II).

3.9.A via de administração dos interferons beta não parece de importância em sua eficácia (Evidência Classe II e Recomendação Tipo B).

3.10.Os interferons beta administrados por via subcutânea podem apresentar maior antigenicidade e portanto, maior produção de anticorpos. Não há evidências que o acetato de glatirâmer induza a produção de anticorpos neutralizantes.

3.11.Os efeitos biológicos dos anticorpos neutralizantes são ainda incertos, mas sua presença pode estar relacionada à redução de eficácia da droga (Recomendação Tipo C).

3.12.A utilidade clínica da dosagem dos anticorpos neutralizantes é desconhecida (Recomendação Tipo U).

3.13.As mulheres em idade gestacional, em uso de interferon beta, devem usar meios anticoncepcionais seguros, e a medicação deve ser interrrompida em caso de planejamento de gestação. Efeitos nocivos do acetato de glatirâmer na gestação não foram encontrados em animais. Os efeitos dos agentes modificadores da doença sobre o aleitamento não são conhecidos (Recomendação Tipo U).

3.14.O agente imunomodulador não deve ser interrompido durante o tratamento de um surto da doença.

3.15.É aceitável em situações especiais a prescrição de associação de drogas imunomoduladoras e imunossupressoras.

3.16.O tratamento deve ser continuado por prazo indeterminado a menos que haja evidências de sua ineficácia, de efeitos colaterais intoleráveis ou de riscos em sua continuação.

4. O tratamento das formas progressivas

4.1.O interferon beta-1b é útil na EMSP com surtos (Evidência Classe I e Recomendação Tipo A). Sua eficácia na forma EMSP sem surtos é incerta (Recomendação Tipo U).

4.2.O mitoxantrone pode ser útil na forma agressiva da EM caracterizada por surtos frequentes, aumento mínimo de dois pontos no EDSS em um ano, e presença de lesões com realce de gadolíneo à IRM.² (Evidências Classes II e III).

4.3.É possível que o methotrexate modifique favoravelmente o curso da EMSP (Evidência classe I e Tipo de Recomendação C).

4.4.Nenhuma droga se mostrou eficaz no tratamento da EMPP até o presente.

5.O emprego de outros agentes e métodos terapêuticos

5.1.A azatioprina pode reduzir o número de surtos (Evidências Classe I e Classe II; Recomendação tipo C). Seu efeito sobre a progressão da incapacidade não foi demonstrado (Recomendação Tipo U).

5.2.A cladribina parece não modificar favoravelmente o número de surtos ou a progressão da incapacidade (Evidência Classe II e Recomendação Tipo C).

5.3.A ciclofosfamida não parece modificar o curso da forma progressiva da EM (Evidência Classe I e Recomendação Tipo B). Pacientes jovens podem se beneficiar com tratamento por pulso endovenoso seguido de administração periódica (Evidência Classe III e Recomendação Tipo U).

5.4.A ciclosporina pode ter algum benefício na forma progressiva da EM (Evidência Classe I e Recomendação Tipo C). No entanto, a relação risco/benefício, considerando a frequente nefrotoxicidade e outros efeitos adversos, torna seu uso inaceitável (Recomendação Tipo B).

5.5.A imunoglobulina endovenosa pode reduzir a intensidade e o número de surtos (Evidências Classes I e II e Recomendação Tipo C), mas parece ser de pouco benefício na progressão da doença (Recomendação Tipo C).

5.6.A plasmaférese se mostrou de pouco valor no tratamento da EM (Evidências Classe I, Classe II e Classe III, Recomendação Tipo A).

5.7.O transplante autólogo de células tronco é um método recente de tratamento das formas graves da doença cuja eficácia ainda é incerta (Evidência Classe IV e Recomendação Tipo U).

Participantes da Reunião do Consenso Expandido do BCTRIMS para Tratamentoda Esclerose Múltipla (São Paulo, 27 de abril de 2002): Aílton Souza Melo (Salvador-BA), Alberto Alain Gabbai (São Paulo-SP), Angelina Maria Martins Lino (São Paulo-SP), Antônio Lúcio Teixeira Júnior (Belo Horizonte-MG), Ayrton Gomes da Fonseca Filho (Vitória-ES), Bianca Etelvina Santos de Oliveira (São Paulo-SP), Carla Vieira Stella (Campinas-SP), Carlos Alberto de Almeida Boer (Londrina-PR), Carlos Antônio Silveira Pagliuso (São Paulo-SP), Carlos Otávio Brandão (Campinas-SP), Carolina Reis Araújo (Belo Horizonte-MG), Caroline Miranda Botelho (Belo Horizonte-MG), Clodoaldo Pirani Júnior (Campinas-SP), Dagoberto Callegaro (São Paulo-SP), Damacio Ramón Kaimen Maciel (Londrina-PR), Denise Sisterolli Diniz (Goiânia-GO), Elizabeth Regina Comini Frota (Belo Horizonte-MG), Elza Dias Tosta da Silva (Brasília-DF), Fernanda Bahadian Bardy (Rio de Janeiro-RJ), Fernando Coronetti Gomes da Rocha (Botucatu-SP), Francisco di Biase (Barra do Piraí-RJ), George Linard Silva Malveira (Campinas-SP), Gilberto Belisário Campos (Belo Horizonte-MG), Igor Levy Reis (Belo Horizonte-MG), Jair Urbano da Silva (São Paulo-SP), Luiz Alberto Bacheschi (São Paulo-SP), Luiz Ataíde Júnior (Recife-PE), Luiz Carlos Coral (Florianópolis-SC), Márcio Antônio da Silva (Campinas-SP), Marco Aurélio Lana-Peixoto (Belo Horizonte-MG), Marcos Aurélio Moreira (São Paulo-SP), Marcos Aurélio Peterlevitz (São Paulo-SP), Maria Ângela Amaral Lorenti (São Paulo-SP), Maria Fernanda Mendes (São Paulo-SP), Maria Lúcia Brito Ferreira (Recife-PE), Maria Sheila Guimarães Rocha (São Paulo-SP), Mauro Pedro da Cunha (Maringá-PR), Norton Tadeu Goulart (Santa Rosa-RS), Paulo Diniz da Gama (Sorocaba-SP), Paulo Eurípedes Marchiori (São Paulo-SP), Paulo Norberto Discher Sá (Florianópolis-SC), Paulo Virgolino da Nóbrega (João Pessoa-PB), Renan Barros Domingues (Vitória-ES), Renata Parissi Buainain (São Paulo-SP), Rogério de Rizo Morales (Uberlândia-MG), Rosana Ferreira de Rezende (Santos-SP), Sebastião Eurico de Melo Souza (Goiânia-GO), Sérgio Roberto Haussen (Porto Alegre-RS), Sheila Bernardino Fenelon (Uberlândia-MG), Shirley Silva Lacerda (Belo Horizonte-MG), Sidney Gomes (São Paulo-SP), Suzana Costa Nunes Machado (Florianópolis-SC), Tatiana de Oliveira Yokomizo (São Paulo-SP), Vitor Geraldi Haase (Belo Horizonte-MG), Wagner de Góes Horta (Fortaleza-CE), Walter Oleschko Arruda (Curitiba-PR), Walter Roque Teixeira (Blumenau-SC), Yara Dadalti Fragoso (Santos-SP), Yuna Ribeiro de Araújo (Brasília-DF).

Recebido 19 Julho 2002. Aceito 1 Julho 2002.

Dr. Marco Aurélio Lana-Peixoto - Rua Padre Rolim 769/13^º andar - 30130-090 Belo Horizonte MG - Brasil. E-mail: lanapma@uol.com.br

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
01 Out 2002
Data do Fascículo
Set 2002

Histórico

Aceito
01 Jul 2002
Recebido
19 Jul 2002

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

[1] 1. Tilbery CP, Moreira MA, Mendes MF, Lana-Peixoto MA and The Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis BCTRIMS. Recomendações quanto ao uso de drogas imunomoduladoras na esclerose múltipla. Arq Neuropsiquiatr 2000;58:769-776.

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