Uso do propranolol de ação prolongada em 40 pacientes com tremor essencial e virgens de tratamento: um ensaio clínico não controlado

Clinical response to long action propranolol in 40 patients diagnosed with essential tremor with no previous treatment: an open, non-controlled study

Uso do propranolol de ação prolongada em 40 pacientes com tremor essencial e virgens de tratamento: um ensaio clínico não controlado

Clinical response to long action propranolol in 40 patients diagnosed with essential tremor with no previous treatment: an open, non-controlled study

André R. Troiano^III; Hélio A.G. Teive^I; Giórgio B. Fabiani^II; Jorge A.A. Zavala^III; Daniel S. Sá^III; Francisco M.B. Germiniani^III; Carlos Henrique F. Camargo^III; Lineu C. Werneck^IV

Setor de Distúrbios do Movimento, Serviço de Neurologia, Departamento de Clínica Médica, Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR) Curitiba PR, Brasil

^IProfessor Assistente de Neurologia, UFPR

^IINeurologista

^IIIMédico-Residente de Neurologia

^IVProfessor Titular de Neurologia, UFPR

RESUMO

O tremor essencial (TE) é o distúrbio do movimento mais frequente. Entre os tratamentos de primeira escolha está o uso de beta-bloqueadores. O objetivo deste trabalho é relatar os resultados do uso de propranolol de ação prolongada (PAP) em 40 pacientes com TE e virgens de tratamentos anteriores.

MÉTODO: 40 pacientes com TE foram submetidos a um protocolo de avaliação pré-estabelecido em que constavam escalas de classificação para o tremor e escalas de avaliação da severidade do tremor. Todos os pacientes foram submetidos a avaliação inicial e após 1 mês de tratamento.

RESULTADOS: com relação ao tipo de tremor, 36 pacientes (90% do total) tinham o tipo 2; os tipos 3 e 4 ocorreram em dois pacientes cada (10% do total). Houve história familiar de tremor em 25 casos (62,5%). A média de idade dos pacientes foi 43,1 anos e a média de idade de início dos sintomas foi 27,4 anos. Dos 40 indivíduos avaliados, 33 ou 82,5% apresentaram algum grau de melhora com PAP; em 52,5 % a melhora foi considerada ótima ou boa.

CONCLUSÃO: o PAP mostrou ser uma medicação adequada para o tratamento do TE nesta amostra de 40 pacientes avaliados.

Palavras-chave: tremor essencial, tratamento, propranolol de ação prolongada.

ABSTRACT

Essential tremor (ET) is the most common movement disorder and betablockers are still consideres the first line of treatment. The aim of our study is to report the clinical response to long action propranolol (LAP) of 40 patients diagnosed with essential tremor with no previous treatment.

METHOD: 40 patients with ET were evaluated with rating scales for severity of tremor and clinical classification of ET. All patients were evaluated at least twice, at enlrollment and one month after starting treatment.

RESULTS: thirty-six patients (90%) had type 2 ET and types 3 and 4 ocurred in two patients each (10%). Familiar history was positive in 25 patients (62.5%). Mean age at first evaluation was 43.1 years and mean age at onset was 27.4 years. Of all patients, 33 (82.5%) had some degree of benefit and in 52,5 % this benefit was either good or excelent.

CONCLUSION: LAP seems to be a good treatment option for ET in our series of 40 patients.

Key words: essential tremor, treatment, long action propranolol.

O tremor essencial (TE) é o distúrbio do movimento mais freqüente, afetando de 0,08 a 220 indivíduos por 1000 habitantes, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados, com prevalência de até 5% da população após os 40 anos de idade¹. Esta condição pode ser classificada como hereditária ou esporádica. Estudos genéticos de análise de ligação têm demonstrado pelo menos dois loci que podem estar implicados na gênese do TE nas suas formas autossômicas dominantes; os principais genes candidatos localizar-se-iam em 3q13² e 2p22-25³. Entretanto, a fisiopatologia do TE não está ainda bem estabelecida. Várias estruturas cerebrais têm sido implicadas na gênese do TE, parecendo a oliva inferior e particularmente o cerebelo ter papel fundamental, segundo estudos de neuro-imagem funcional⁴.

Apesar dos avanços no tratamento neurocirúrgico do TE, o tratamento clínico não tem contado com medicamentos mais eficazes do que os tradicionalmente indicados, o propranolol e a primidona^5,6. O uso dos beta-bloqueadores no tratamento do TE é a principal arma terapêutica para grande número de pacientes^5-7. Entretanto, poucos estudos descreveram o uso do propranolol de ação prolongada (PAP).

O objetivo deste trabalho é relatar os nossos resultados com o uso do PAP em 40 pacientes com TE e virgens de tratamentos anteriores.

MÉTODO

No Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas da UFPR, identificamos 55 indivíduos com diagnóstico de TE sem história de tratamento prévio para esta condição. Para o diagnóstico de TE foram utilizados os seguintes critérios de inclusão: 1- tremor postural ou cinético, simétrico, bilateral, envolvendo as mãos, antebraços, que é visível e persistente; 2- tremor de cabeça isolado ou associado, sem haver postura anormal. Os critérios de exclusão foram: 1-presença de outros sinais neurológicos anormais, como distonia (caracterizando o chamado tremor distônico, não se excluindo casos de TE associado a distonia); 2-presença de causas conhecidas de tremor fisiológico exacerbado, como drogas tremorogênicas; 3- evidência clínica de tremor psicogênico; 4-início súbito e/ou deterioração passo a passo; 5-presença de tremor ortostático primário; 6-presença de tremor de voz isolado; 7-tremores tipo tarefa-específico e posição específico isolados, como tremores ocupacionais e de escrita; 8-presença de tremor de queixo ou de língua isolados; 9-tremor de pernas isolado⁸.

De acordo com o Consensus Statement of the Movement Disoders Society on Tremor, publicado em 1998, a definição de tremor seria a de um movimento involuntário oscilatório, rítmico de uma parte do corpo. O tremor de repouso é definido como aquele que ocorre em uma parte do corpo que não é voluntariamente ativada e é completamente suportada contra a gravidade (o paciente é avaliado sentado com os braços relaxados). O tremor de ação (produzido pela contração voluntária do músculo) pode ser subdividido em postural, cinético (simples e intencional), tarefa específico e isométrico. O tremor postural é avaliado com o paciente sentado ou em pé, com os braços estendidos e com a utilização da manobra de esgrima. O tremor cinético simples pode ser testado durante os movimentos de flexão/ extensão das mãos, e o tremor intencional através da manobra de index-naso ou dedo-dedo^9,10. Testes adicionais para a avaliação de tremor que podem ser utilizados são a tarefa de escrever uma sentença e a de desenhar uma espiral⁸. O sinal de Froment, que pode ser encontrado em pacientes com TE, é definido como o aumento da resistência ao movimento passivo de um membro sobre uma articulação, que pode ser detectado especificamente quando existe atividade voluntária de outra parte do corpo^8,11.

Os pacientes com TE foram submetidos a protocolo de avaliação pré-estabelecido (aprovado pela Comissão de Ética do HC-UFPR) em que constavam:

• Anamnese e exame físico geral e neurológico com exame de tremor segundo as manobras acima referidas;

• Escala de classificação clínica para os tremores posturais. Nesta escala, proposta por Marsden e colaboradores, faz-se divisão entre 4 tipos de tremor. São estes: tipo I - tremor fisiológico exacerbado; tipo II - tremor essencial familiar, com boa resposta ao tratamento com b-bloqueadores; tipo III - tremor grave não-familiar, com má resposta ao tratamento farmacológico e tipo IV - tremor sintomático associado a outras condições neurológicas, como distonia, e polineuropatia^12,13;

• Escala de avaliação da gravidade do tremor, descrita por Bain e colaboradores, que pode ser aplicada para tremor da cabeça ou dos membros, graduada de 0 a 10. Nesta escala validada, zero descreve a ausência de tremor e 10 os abalos mais intensos. Valores intermediários são: 1-3: tremor leve; 4-6: moderado; 7-9: tremor grave^14,15. Foi considerada melhora ótima a regressão de 3 graus na tabela inicial de avaliação do tremor, melhora boa a regressão de 2 graus, enquanto a diminuição em 1 grau a partir da primeira avaliação correspondeu a melhora discreta.

• Avaliação da escrita e desenhos da espiral de Arquimedes e da linha ondulada.

• Os principais itens avaliados foram: gênero, idade dos pacientes, idade de início dos sintomas, história familiar de tremor, melhora do tremor com o uso de álcool, localização do tremor, tipo de tremor, fatores de piora do tremor e duração de efeito do PAP.

Este protocolo foi igualmente aplicado pré-tratamento e no período de 30 dias após o início.

O PAP foi fornecido aos pacientes de forma gratuita, através de doação do laboratório Wyeth em cápsulas de 80 e 160 mg (Rebaten). Foi realizado aumento lentamente progressivo de dose até 320 mg ao dia, ou dose suficiente para controle do tremor (160 mg ou 240 mg ao dia), sem o aparecimento de efeitos colaterais incapacitantes. Fez-se controle clínico dos pacientes com medida de pressão arterial (com pacientes em posição sentada e em pé) e de pulso periférico. Foram registrados os efeitos colaterais que, quando importantes, implicavam na suspensão da medicação.

Foram excluídos do protocolo portadores de insuficiência cardíaca congestiva, asma, diabetes mellitus, doença arterial periférica e depressão. Também foram excluídos do estudo pacientes com dúvidas entre o diagnóstico de TE e parkinsonismo, além daqueles nos quais outros sinais neurológicos eram evidentes ao exame.

Do total de 55 pacientes com TE que iniciaram o tratamento, 15 foram excluídos por não seguirem adequadamente o tratamento preconizado ou por apresentarem efeitos colaterais adversos importantes e incapacitantes.

Do total de 40 pacientes em uso de PAP, 30 utilizaram a dose de 320 mg/dia no período estudado de 30 dias, 5 pacientes utilizaram 240 mg/dia e 5 pacientes utilizaram 160 mg ao dia.

RESULTADOS

Foram avaliados 40 pacientes sendo 15 do gênero masculino e 25 do feminino. A maioria (n=38) dos pacientes era destra, um era canhoto e um ambidestro. A média de idade dos pacientes foi de 43,1 anos e a média de idade início dos sintomas foi de 27,4 anos. Havia história familiar desta condição em 25 casos (62,5%). Em 33 pacientes (82,5%), o uso de álcool não melhorava os sintomas ou os pacientes não sabiam informar sobre esta associação. Em 7 casos (17,5%) o álcool aparecia como importante fator de alívio. Com relação ao tipo de tremor, 36 pacientes (90% do total) tinham o tipo 2, ao passo que os tipos 3 e 4 foram encontrados em dois pacientes cada (10% do total) (Tabela 1).

Em 11 pacientes (27,5%), encontramos o sinal de Froment uni ou bilateral. Quanto à localização, 39 pacientes (97,5%) tinham sintomas nos membros superiores, 9 pacientes (22,5) nos membros inferiores e 17 pacientes (42,5%) apresentavam algum tipo de tremor cefálico. O tremor de ação esteve presente em 26 casos (65%), o tremor posicional em 26 casos (65%) e o tremor de repouso em 9 casos (22,5).

Os principais fatores de piora foram: ansiedade e estresse emocional em 36 pacientes (90%) e fadiga em 23 (57,5%). De forma geral, ocorreu melhora do tremor em 82,5% dos casos; melhora considerada ótima ou boa foi observada em 52,5% dos casos. Nos pacientes com tremor tipo 2, em 29 indivíduos (80,5%) houve algum grau de melhora, sendo a melhora considerada ótima ou boa em 47,5% dos pacientes. Em 7 pacientes (19,5%) não houve resposta ao tratamento. Os dados relativos ao tipo de tremor e a resposta ao tratamento encontram-se resumidos na Tabela 1. Os pacientes com TE responsivo ao tratamento e que estavam em uso de PAP na dose de 160mg ao dia apresentavam, em média, cerca de 10,6 horas de melhora do tremor. Naqueles que utilizaram a dose de 240mg/dia, a melhora foi de 8 horas; nas que usavam 320 mg/dia, a duração média foi de 9,6 horas.

DISCUSSÃO

O tratamento do TE envolve abordagens clínicas e cirúrgicas. O arsenal de terapia medicamentosa tem sido expandido à medida que novas medicações são testadas. Fármacos submetidos a estudos com diferentes números de pacientes e graus variáveis de randomização incluem os benzodiazepínicos¹⁶, a gabapentina¹⁷, inibidores da anidrase carbônica¹⁸, clozapina¹⁹, flunarizina²⁰, nimodipina²¹, clonidina²², teofilina²³ e mirtazapina²⁴. Não obstante, o propranolol e a primidona permanecem como primeira linha de tratamento devido a sua relativa eficácia, baixo custo e perfil de efeitos colaterais amplamente reconhecido^5,6. O tratamento com toxina botulínica foi intensamente avaliado em pacientes portadores de distonias, e a extensão de seu uso aos tremores tem demonstrado resultados satisfatórios no controle do tremor de cabeça (essencial, distônico ou secundário a doença cerebrovascular), das mãos, vocal e palatal^25,26.

Dentre os b-bloqueadores, o propranolol é a medicação mais utilizada no tratamento do TE. São relatados com menor freqüência o uso de metoprolol, atenolol e nadolol, mas o propranolol permanece como droga de referência em relação à qual todos os outros bloqueadores b-adrenérgicos devem ser comparados^5-7. Acredita-se que o efeito tremorolítico do propranolol se deva a bloqueio de b2 adrenorreceptores periféricos²⁷. Caracteristicamente, há melhora do tremor em 50 a 70% relativamente aos pacientes⁵, com diminuição de sua amplitude em 40 a 50% relativamente aos valores pré-tratamento⁶, sem no entanto exercer efeito sobre a freqüência do tremor⁷. Os melhores efeitos são observados no TE das mãos; nos casos de tremor da cabeça, voz ou variantes como o tremor primário da escrita e predominantemente cinético, a resposta é menos consistente. Respeitadas as contraindicações relativas ao uso desta classe de medicamentos, que incluem asma, insuficiência cardíaca congestiva grave, diabetes mellitus, doença arterial obstrutiva periférica e bloqueios atrioventriculares graus II e III, as doses de propranolol habitualmente utilizadas vão de 60 a 320mg ao dia, geralmente acima de 120mg/ dia, na dependência da tolerância do paciente a esta medicação^5-7. Segundo Calzetti e colaboradores, mesmo os indivíduos que respondem favoravelmente ao propranolol podem necessitar de acréscimos da dose após 3 a 6 meses de tratamento contínuo, no intuito de contornar a taquifilaxia que parece surgir com a administração prolongada, e manter a eficácia similar à inicial²⁸. Seus principais efeitos colaterais em doses altas são diarréia, disfunção erétil, fadiga, fraqueza muscular, náusea, rash cutâneo, ganho de peso e depressão⁵. Além disso, os idosos, indivíduos em faixa etária de maior prevalência do TE, são justamente os mais propensos a não tolerarem doses progressivamente maiores deste fármaco. A apresentação mais frequentemente disponível do propranolol é a de comprimidos de 40mg, o que torna sua administração, em até 8 comprimidos ao dia, posologicamente inconveniente e de aderência improvável. Depreende-se então o rationale da administração em formulações de liberação prolongada.

No presente estudo, 21 pacientes (52,5% do total) tiveram melhora boa ou ótima com PAP, enquanto 7 pacientes (17,5%) não apresentaram benefício algum. Estes dados estão de acordo com aqueles previamente publicados a respeito da eficácia do propranolol de preparação comum, reduzindo a amplitude do tremor em 40 a 50% dos pacientes⁵. Mesmo com a paucidade de estudos conduzidos de forma randomizada e duplo-cega a respeito do propranolol de ação prolongada, há concordância com os dados apresentados por Cleeves e Findley, seguindo os quais a formulação de ação prolongada foi igualmente eficaz em relação à preparação comum²⁹. No que concerne ao tempo médio de ação da droga, que foi de 9,4 horas entre todas as dosagens avaliadas, há discreto prolongamento da melhora clínica em relação aos resultados de Koller e Royse³⁰, no qual o propranolol em apresentação comum e dose de 120mg atenuou o tremor por até 8h. Entretanto, a comparação não pode ser adequadamente estabelecida uma vez que neste estudo foram empregadas técnicas de acelerometria com análise espectral.

Como conclusão deste estudo com 40 pacientes, pode-se dizer que o PAP mostrou ser medicação adequada para o tratamento do TE. Do total de pacientes, 33 ou 82,5% apresentaram algum grau de melhora com o tratamento instituído. Em 6 pacientes (15% do total) a melhora foi ótima. No período pré-determinado para reavaliação, nenhum paciente abandonou o tratamento devido a efeitos colaterais intoleráveis.

Alguns pontos deste estudo que serão revistos futuramente com o propósito de solidificar nossa impressão de que o PAP poderia ser mais amplamente utilizado são: a necessidade de um grupo controle para randomização duplo-cega e a instituição de medidas objetivas, como a acelerometria, na quantificação dos tremores. Tais medidas e estudo estão em andamento. Não obstante, a presente casuística nos permite afirmar que, face à comodidade posológica e à similaridade de eficácia, o PAP é alternativa viável no tratamento do TE.

Recebido 11 Junho 2003, recebido na forma final 9 Setembro 2003

Aceito 7 Outubro 2003

Dr. Hélio Teive - Rua General Carneiro 1103/102 - 80060-150 Curitiba PR - Brasil. E-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Abr 2004
• Data do Fascículo
  Mar 2004

Histórico

• Recebido
  11 Jun 2003
• Revisado
  09 Set 2003
• Aceito
  07 Out 2003