Associação entre tamanho e potencial proliferativo em neurinomas do acústico

Size and proliferative index correlation in acoustic neuromas

Associação entre tamanho e potencial proliferativo em neurinomas do acústico

Size and proliferative index correlation in acoustic neuromas

Oswaldo Inácio de Tella^I; João Norberto Stavale^II; Marco Antonio Herculano^III; Manoel Antonio de Paiva Neto^IV; Franz Jooji Onishi^V; Francisco de Assis Vaz Guimarães Filho^V; Luciano Ricardo França e Silva^V

^IProfessor Adjunto Livre Docente da Disciplina de Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e Neurocirurgião do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo SP, Brasil

^IIProfessor Adjunto da Disciplina de Anatomia Patológica da UNIFESP e Patologista do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos

^IIIProfessor Adjunto da Disciplina de Neurocirurgia da Faculdade de Medicina de Jundiaí e Neurocirurgião do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos

^IVMédico Neurocirurgião do Hospital São Paulo/UNIFESP e Neurocirurgião do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos

^VMédico Residente da Disciplina de Neurocirurgia da UNIFESP

RESUMO

Schwanomas do acústico são os tumores mais freqüentes localizados no ângulo pontocerebelar. Os mecanismos moleculares que levam a sua geração e crescimento ainda não são bem conhecidos. Várias características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas já foram estudadas e correlacionadas ao crescimento tumoral. Estudamos e correlacionamos aspectos clínicos e imuno-histoquímicos (MIB-1) de 11 schwanomas do acústico operados no Hospital São Paulo/UNIFESP. O tamanho dos tumores correlacionou-se com o índice proliferativo (Ki-67), não havendo correlação com significância estatística entre a idade dos pacientes, duração dos sintomas e índice proliferativo.

Palavras-chave: Ki-67, índice proliferativo, neurinoma do acústico, MIB-1.

ABSTRACT

Acoustic neuromas are the most common tumors in the cerebellopontine angle. The molecular mechanisms involved in generation and growth of these tumors are not completly elucidated. Many radiological, clinic and imunohistochemystry data were correlated to tumor growth. We studied 11 acoustic neuromas surgically treated at Hospital São Paulo/Unifesp and correlated clinical and radiological data with proliferative index (Ki-67). The size of the tumors were positively correlationated with proliferative index. No other correlation had statistic significativity.

Key Words: Ki-67, proliferative index, acoustic neuroma, MIB-1.

Neurinomas do acústico são os tumores mais freqüentes do ângulo pontocerebelar. Cerca de 2000 a 3000 casos novos deste tumor são diagnosticados anualmente nos EUA¹. Geralmente tem crescimento lento, em média 1 a 5 mm por ano, e se originam na bainha do nervo vestibular perto da junção mielino-glial, próximo ao poro acústico interno. São tumores bem circunscritos e encapsulados por epineuro^{2- 4}. Atualmente, a ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC) são inadequadas para prever crescimento tumoral a não ser quando feitas de maneira seriada. O melhor entendimento das características de crescimento destes tumores é importante para um melhor entendimento da biologia tumoral e poder ajudar na formulação de decisões clínicas como sobre o tratamento ou observação; ou ainda a freqüência a serem feitos os exames de imagem.

Testes imuno-histoquímicos trouxeram novas possibilidades na estimativa de crescimento destes tumores, pois permitem a determinação de várias fases do ciclo celular, refletindo a capacidade proliferativa destes tumores. O Ki-67, antígeno nuclear presente somente na divisão nuclear, é o que aparece nas fases G1 (intervalo - "gap" - que se segue a mitose, após a replicação do DNA), G2 (intervalo que precede a mitose) e M (intervalo do ciclo celular de eucariotos, no qual ocorre a divisão do núcleo e do citoplasma) do ciclo celular, exceto na fase de repouso G0 (estado de recessão do ciclo de divisão celular de eucariotos)⁵.

O presente estudo visa correlacionar características clínicas e radiológicas selecionadas de schwanomas com os resultados do índice proliferativo.

MÉTODO

Este estudo inclui 11 pacientes consecutivos, operados na UNIFESP-EPM, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2003 e com diagnóstico anatomopatológico de schwanoma do nervo vestibular unilateral. Foram excluídos pacientes portadores de neurofibromatose. Foi considerada a duração dos sintomas e idade dos pacientes no momento do diagnóstico. Todos os pacientes foram submetidos a estudo de RM de crânio onde o maior diâmetro tumoral de cada tumor foi medido (incluindo porção intracanalicular). Em todos os casos estudados utilizou-se técnica de imuno-histoquímica para determinação da expressão do antígeno Ki-67.

Os testes foram conduzidos em tecidos estocados em parafina. A imuno-histoquímica foi realizada segundo método descrito por Cattoretti et al.⁶, utilizando-se as especificações contidas no Kit de peroxidase universal (Immunotech, Marselha, França). Os fragmentos de tumor foram desparafinizados e hidratados com banhos de xileno e etanol. Seguiu-se a utilização de citrato tamponado. Após isto, foram processados em microondas por 25 minutos. As lâminas foram então incubados com soro normal seguido do anticorpo primário MIB-1 (Immunotech). O cromógeno utilizado foi diaminobenzidina e acetilcarbazolamina. As secções foram então coradas com hematoxilina. Para cada série de reações, um controle negativo foi realizado omitindo o MIB-1 e metanol. A célula foi considerada positiva quando parte ou todo o núcleo foi corado. O número de células positivas e negativas foi contado em um total de 500 células por campo em seis campos (seis campos de 500). O índice proliferativo foi definido como a proporção de células positivas em relação ao total avaliado (3000) (Figs 1 e 2).

Os dados obtidos foram analisados estatisticamente utilizando-se testes não paramétricos (Spearman), considerando como estatisticamente significativo os valores de p<0,05 (Fig 3).

O material foi submetido a imuno-histoquímica no Serviço de Patologia do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, tendo para tanto a aprovação do Conselho de Ética em Pesquisa dessa Instituição.

RESULTADOS

A tabela mostra os dados clínicos e índice proliferativo dos pacientes. Todos os pacientes pertenciam ao sexo feminino, tendo sido operados por via suboccipital retromastoidéia. O diagnóstico de schwanoma foi confirmado em todos os casos através do tecido fixado em formalina e coloração HE. O índice proliferativo foi analisado em 11 amostras. O Ki-67 variou de 0 a 1%, média 0,35. As complicações cirúrgicas principais foram paresia facial periférica que variou de House e Brackman Grau II em um caso, Grau III em dois casos, Grau V em cinco e Grau VI três casos (Quadro). A audição não foi preservada em nenhum caso.

Seis tumores localizavam-se a direita e cinco á esquerda. A idade variou de 36-79 anos (média 55,3 anos). Houve correlação negativa do índice proliferativo com a idade dos pacientes (r= –0,206), porém sem significância.

O diâmetro tumoral máximo (incluindo porção intracanalicular) variou de 23 a 40 mm com média de 32,2 mm. Observou-se correlação positiva entre tamanho tumoral e índice proliferativo (r=0,535) com significância estatística (p<0,05).

A duração dos sintomas antes do diagnóstico ser estabelecido variou de um a 13 meses, com média de 7,1 meses. Os sintomas principais foram hipoacusia em seis casos, vertigem em quatro casos e cefaléia em um caso. Todos os pacientes, exceto o Caso 8, com duração dos sintomas maior que seis meses tiveram Ki-67=06. Os cinco pacientes que apresentaram sintomas com duração menor ou igual a seis meses apresentaram Ki-67 que variou de 0,3 a 1. Correlacionando estes dados observou-se relação negativa entre a duração dos sintomas e o índice proliferativo (r= –0,487 / p>0,05).

DISCUSSÃO

As características anatomopatológicas dos schwanomas do acústico são idênticas de todos outros schwanomas. Em casos raros, o exame histopatológico pode revelar achados não típicos de schwanomas benignos como: lesões atípicas ou malignas com índices mitóticos altos, figuras de mitose atípicas e pobre diferenciação celular⁷. O mecanismo molecular que gera sua formação e crescimento ainda é desconhecido.

A incidência de neurinomas do acústico assintomáticos tem freqüência de 0,57% a 0,87%, segundo estudo de ossos temporais em necropsia. Isto leva a crer que menos de 1% de todos os neuromas do acústico têm crescimento suficiente para se tornar clinicamente ativos. Estudos mostrando RM seriada sugerem que em 40% casos não há crescimento tumoral ou pode haver até diminuição de seu tamanho. Crescimento maior que 1 cm/ano pode ser observado em até 13% dos tumores. Com o advento de técnicas de imagem mais sofisticadas, a chance de se diagnosticar um tumor que não será sintomático tem crescido significativamente.

Vários estudos já foram realizados para se avaliar o crescimento destes tumores. Em metanálise realizada com 571 pacientes com média de idade de 64 anos e seguimento médio de três anos, mostrou crescimento em 54% dos casos⁸. Charabi et al., relataram crescimento médio de 2,4 mm/ano em 108 casos estudados, 34% necessitando tratamento durante o período⁹. Rosenberg¹, em 80 pacientes, observou crescimento em 57,8% dos casos em seguimento de 4,4 anos, somente 5,7% dos pacientes maiores que 65 anos necessitaram de tratamento cirúrgico durante o acompanhamento.

Em 1950, Olivecrona reviu seus resultados em ressecção parcial de neuromas do acústico e concluiu que alguns tumores param de crescer após ressecção subtotal. No entanto, alguns anos após, ele relatou a recorrência em 21% dos casos; também observou menor mortalidade em longo prazo quando os tumores eram ressecados totalmente¹⁰. House relatou recorrência de 23% em 56 ressecções subtotais, um terço destes precisando ser reoperados em quatro anos¹¹. O índice de recorrência variou de 12,5 a 45% em vários estudos. Rosenberg demonstrou que 68% dos pacientes não apresentaram crescimento tumoral após ressecção subtotal. O índice de recorrência em tumores com ressecção total varia de 0,4-2%^1,3,10-12.

A proliferação celular não é o único fator envolvido no crescimento dos schwanomas vestibulares; estes também podem se expandir devido a degeneração cística e sangramento. Porém, é o mais fácil de ser avaliado^5,13. A desvantagem é que só pode ser utilizado após tratamento cirúrgico. O Ki-67 tem sido usado exaustivamente como marcador de proliferação celular expressando a proliferação ou índice de crescimento de vários tumores. Alguns autores mostraram uma leve tendência do índice proliferativo diminuir com a idade do paciente¹⁴. Charabi et al.^15,16 acharam relação inversa significativa entre a duração dos sintomas e índice proliferativo em duas series de 21 e 124 tumores, mas nenhuma correlação entre tamanho do tumor e proliferação. O nosso material não mostrou correlação estatisticamente significativa entre duração dos sintomas e índice proliferativo.

Pela presente casuística houve correlação positiva entre o tamanho tumoral e índice proliferativo (p< 0,05), não se observando correlação estatisticamente significativa entre índice proliferativo e idade dos pacientes, provavelmente por ser a nossa série. Bedavanija et al.¹⁷ mostraram que neurinomas grandes exibem índices proliferativos e de crescimento maiores que tumores pequenos, indicando como tamanho de corte 18 mm. Sugeriram que tumores grandes parecem crescer mais rapidamente que tumores pequenos. Também demonstraram que tumores pequenos e com baixo índice proliferativo ocorrem em todas as idades, com tendência a uma atividade proliferativa menor nos pacientes acima de 50 anos. Sugerem que tumores agressivos são raros em idosos, enquanto tumores de crescimento lento podem aparecer em qualquer idade. A correlação positiva entre tamanho tumoral e velocidade de crescimento foi confirmada em outros estudos^1,3,5. Aguiar et al. também observaram índices mitóticos maiores em tumores císticos e pacientes mais jovens⁵. Estes autores sugerem tratamento ativo no subgrupo de pacientes menores que 50 anos com tumores grandes. Fucci et al. mostraram índice proliferativo maior em schwanomas atípicos que têm tendência maior de recorrência sendo necessário um acompanhamento mais próximo¹⁸.

A aferição do índice proliferativo ainda pode ser útil quando há ressecção parcial do tumor, visando-se preservação de nervos cranianos. Permite a seleção de pacientes que devem ser acompanhados com investigação radiológica mais freqüente, facilitando assim a detecção de recorrência^14,19,20.

Em conclusão, o anticorpo Ki-67 tem sido útil em demonstrar a atividade proliferativa dos schwanomas do acústico. Características clínico-radiológicas como duração dos sintomas, idade dos pacientes e tamanho tumoral podem estar correlacionadas com o crescimento destes tumores, sendo demonstrada correlação positiva estatisticamente significativa somente quando foi comparado o tamanho do tumor e índice proliferativo nos casos estudados neste trabalho.

Recebido 18 Março 2005, recebido na forma final 25 Agosto 2005. Aceito 13 Outubro 2005.

Dr. Osvaldo Inácio de Tella Jr. - Rua São Paulo Antigo 145 / bloco F / Apto 11 - 05864-010 São Paulo SP - Brasil. E-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Abr 2006
• Data do Fascículo
  Mar 2006

Histórico

• Aceito
  13 Out 2005
• Revisado
  25 Ago 2005
• Recebido
  18 Mar 2005