Imunidade relacionada à resposta alérgica no início da vida

Immunity related to allergic response at the beginning of life

ARTIGO DE REVISÃO

Imunidade relacionada à resposta alérgica no início da vida

Immunity related to allergic response at the beginning of life

Joaquina M.M. Correa^I; Antonio Zuliani^II

^IMestre em Pediatria pelo Curso de Pós-graduação em Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP

^IIProf. Dr. do Departamento de Pediatria e do Curso de Pós-graduação em Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP. Chefe da Disciplina de Imunologia Pediátrica da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: considerando-se que é na infância que as manifestações alérgicas mais comuns (asma, rinite, dermatite, alergia alimentar) ocorrem, porque é no início da vida que o sistema imune pode ser induzido à sensibilização ao invés de tolerância alergênica, analisamos as principais peculiaridades imunológicas do feto e da criança jovem, inerentes à sensibilização e resposta alérgica.

MÉTODOS: os autores realizaram revisão literária detalhada concernente à resposta imune inespecífica (barreiras físico-químicas, células mielóides) e específica (linfócitos T e B, citocinas) do feto e de crianças mais jovens, enfatizando os estudos mais relevantes nos últimos quinze anos.

RESULTADOS: vários compartimentos do sistema imune do feto e de crianças mais jovens são diferentes daqueles da criança maior e do adulto. Conseqüentemente, aspectos relativos ao desenvolvimento da imunidade inespecífica e específica, podem contribuir para a geração de atopia.

CONCLUSÕES: a predisposição atópica determina-se no início da vida e parece originar-se, além dos fatores genéticos, por aqueles ocorridos no ambiente intra-uterino e fase inicial da infância, os quais influenciam o sistema imune à síntese elevada de IgE.

Palavras-chave: hipersensibilidade, autoimunidade, imunidade natural, imunidade celular, formação de anticorpos.

ABSTRACT

OBJECTIVE: given that the most common allergic manifestations (asthma, rhinitis, dermatitis, food allergies) occur during childhood, because the immune system can be induced into sensitization rather than into allergenic tolerance at the beginning of life, we analyzed the main immunological aspects of fetuses and infant in terms of allergic sensitization and response.

METHODS: detailed bibliographic revision concerning nonspecific immune response (physical and chemical barriers, myeloid cells) and specific immune response (T and B lymphocytes, cytokines) of the fetus and infant, with special attention to studies carried out in the last fifteen years.

RESULTS: various compartments of the immune system in fetuses and infants are different from those present in older children and adults. Thus, developmental aspects of nonspecific and specific immunity may contribute to atopic disease.

CONCLUSIONS: atopic predisposition is determined at the beginning of life and seems to originate not only from genetic factors, but also from intrauterine environment and initial stage of childhood, inducing the immune system to increase the synthesis of IgE.

Key-words: hypersensitivity, autoimmunity, natural immunity, cellular immunity, antibody formation.

Introdução

As alergopatias resultam de uma conjunção de fatores genéticos (produção de células, citocinas e imunoglobulina E, por exemplo) e ambientais específicos (alérgenos) ou inespecíficos (tabagismo, infecções, exercícios, alterações psicossociais, tratamento e outros). Tal conjunção leva à ocorrência de uma reação inflamatória que pode ser generalizada (anafilaxia) ou localizada (vias aéreas, dermatológica, ocular, etc.), determinando o fenótipo alérgico (asma, rinite, conjuntivite e outras)^1,2.

Manifestações alérgicas iniciadas no primeiro ano de vida sugerem que eventos ocorridos durante o período pré-natal, como exposição aos alérgenos ou outras substâncias, levam a alterações no desenvolvimento e maturação do sistema imune, induzindo o aumento da produção de imunoglobulina E (IgE) nos indivíduos geneticamente predispostos^3-7 (representação esquemática na Figura 1).

A resposta imune fetal geralmente é avaliada em termos de idade gestacional, tendo seu início a partir do segundo trimestre de desenvolvimento, e maturação completa na adolescência^6,8,9.

Frente ao estímulo antigênico, o sistema imune (inespecífico e específico) do recém-nascido e de crianças mais jovens mostra diferenças quantitativas e funcionais em relação ao adulto, podendo influenciar significativamente o desenvolvimento de atopia, segundo suas características genéticas, perfil de citocinas, células apresentadoras de antígenos, tipos de alérgenos e via de acesso destes ao sistema imune^8,10,11-13.

Resposta imune inespecífica

Barreiras físico-químicas

As barreiras físico-químicas, representadas pelas superfícies cutâneo-mucosas, são dotadas de enzimas e ácidos graxos com ações bacteriostáticas, interpondo-se entre os ambientes interno e externo, ao mesmo tempo em que também são vias de acesso às diversas categorias de antígenos^8,9. Alguns autores puderam observar que a partir de três semanas de vida, recém-nascidos que desenvolveram atopia até doze meses de idade, eram aqueles com maiores níveis bacterianos intestinais de clostridia, e menos de bifidobactérias, em comparação aos normais. Isso os levou a considerar a hipótese de que o tempo e a intensidade de exposição à microflora comensal podem influenciar seu efeito protetor sobre o sistema imune, contra a atopia, induzindo a maturação imunológica¹⁴.

A regulação normal do sistema imune à tolerância deve ocorrer no início da vida para prevenir mecanismos imunes desfavoráveis, levando à reatividade alérgica ou à auto-imunidade. Embora haja evidência de que tanto tolerância como sensibilização possam ser transferidas entre gerações, no início da infância, frente à exposição antigênica, o mecanismo mais importante, presumivelmente, é o de tolerância, desenvolvido pela mucosa respiratória e gastrintestinal. O antígeno apresentado por via cutânea tende a induzir sensibilização com mais freqüência do que o apresentado via mucosas, que tende mais a induzir tolerância¹⁵. Por outro lado, como nos primeiros meses de vida da criança a permeabilidade das mucosas é maior, há também maior vulnerabilidade à sensibilização aos diversos antígenos aos quais é exposta^7,16 e, portanto, à ocorrência de manifestações alérgicas, se for geneticamente predisposta.

Células mielóides e quimiotaxia de neutrófilos

Se comparados aos adultos normais, os fagócitos, a quimiotaxia e atividade bactericida de neutrófilos de recém-nascidos, prematuros ou de termo, exibem menor capacidade quantitativa e funcional. Nesta faixa etária, no entanto, os leucócitos são numericamente mais elevados do que nas crianças maiores e nos adultos^16,17.

Recentemente, foi possível demonstrar não haver diferença significativa, em termos de número absoluto, dos receptores de citocinas IL-3 e IL-5, bem como eosinófilos em células progenitoras hematopoiéticas (CD34⁺) no sangue de cordão umbilical de neonatos de pais atópicos e não atópicos. A expressão de receptores de fatores de crescimento de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CS-FRa) nessas células, no entanto, foi significativamente mais baixa nos recém-nascidos de pais atópicos do que não-atópicos, refletindo associação entre risco genético para atopia e alterações na expressão desses receptores no período perinatal¹⁹.

Anteriormente, Frenkel & Bryson²⁰ demonstraram que a cultura de macrófagos de recém-nascidos com células T de adultos resultava em produção mínima de interferon-g (INF-g), ocorrendo o contrário na cultura de macrófagos de adultos com células T de neonatos, revelando a existência de imaturidade funcional fagocítica neste período de vida. A menor produção desta citocina, no entanto, é um dos fatores que propiciam o desenvolvimento de atopia, uma vez que o INF-g atua na inibição da síntese de IgE^11,21.

Resposta imune específica

A partir da oitava semana de gestação, os primeiros linfócitos podem ser encontrados no timo fetal. Elevam-se quantitativamente no fígado e baço após a décima quarta semana, migrando para a circulação sangüínea a partir da décima quarta semana^5,8,9,22, quando então podem ser ativados frente à exposição antigênica^5,6,11,23.

Está bem evidente que a indução de memória imunológica alérgeno-específica por células T freqüentemente inicia-se intra-útero e que o padrão imunológico materno influencia o sistema imune da criança. Reforçam esse fato as observações de níveis significativamente mais elevados de sub-classes de imunoglobulinas G (IgG), especialmente IgG4, a alérgenos inalantes e/ou alimentares em sangue de cordão umbilical de recém-nascidos de mães atópicas do que de não atópicas^24,25. A transferência destas classes de anticorpos pela placenta sugere a probabilidade de haver um mecanismo a mais para a regulação da imunidade alérgeno-específica na criança, bem como a influência materna na produção de INF-g pelas células T de seu filho²⁵.

Linfócitos T

Os linfócitos timo-derivados (T) exercem papel fundamental nos mecanismos das doenças alérgicas, tanto como fonte de interleucina-4 (IL-4) quanto por sua habilidade para liberar um dos sinais aos linfócitos B para indução à síntese de IgE²⁶.

Na etapa final de diferenciação de células T, destacam-se três espécies maduras que influenciam a resposta imune específica: os linfócitos T de clones de diferenciação ou cluster of differentiation (CD) CD4⁺/CD8^- (T_h), que exercem função indutora ou auxiliadora (helper); os linfócitos T CD4⁺/CD8^- (T_s), que exercem função supressora ou citotóxica e, finalmente, os linfócitos T CD4^-/CD8^-, que atuam contra agressões externas e por citotoxicidade natural (NK - natural killer) contra células neoplásicas ou infectadas por vírus^18,27,28. Os linfócitos T CD4⁺/CD8⁺ são qualitativamente funcionais e quantitativamente elevados ao nascimento, declinando em número até o sexto mês de idade. Suas proporções variam durante a infância, tornando a elevar-se progressivamente, de modo a equiparar-se aos do adulto no início da adolescência¹⁸. Nos últimos anos, alguns pesquisadores têm relatado a existência de um desequilíbrio nessas proporções, pela observação de um predomínio anormal de CD4 ou déficit de CD8 em recém-nascidos de pais atópicos^6,26,30.

À medida que o sistema imune é ativado pela presença de antígenos, as células T não ativadas (CD45RA⁺) são gradativamente substituídas pelas células TCD45RO⁺ (ou CD45RA^-), que são marcadores de células T ativadas ou de memória (CD4⁺/CD45⁺ ou T_h0), agindo sobre a regulação do crescimento e proliferação de linfócitos T e B^31-35. A placenta constitui barreira eficaz contra a entrada de microorganismos e antígenos ao feto, razão pela qual geralmente há um predomínio correspondente a 90% de subpopulações celulares T CD45⁺ na circulação e nos órgãos do feto e do recém-nascido. Com a idade, as células CD45RA⁺ são progressivamente substituídas pelas CD45RO⁺, até atingir um platô na adolescência. Assim, a observação de presença desproporcional de CD45RO⁺ no recém-nascido reflete resposta a estímulos antigênicos de origem intra-uterina^5,11,36. Recentemente, demonstrou-se haver similaridade entre neonatos e adultos quanto à cinética de resposta à mudança de fenótipo CD45RA⁺ para CD45RO⁺, ao primeiro estímulo com fito-hemaglutinina A (PHA)³⁵, bem como aumento no percentual destas células (CD45RO+) no sangue de cordão umbilical de crianças que desenvolveram doença alérgica até o final do primeiro ano de vida³⁷.

A partir da ativação de clones celulares T_h0, foram identificadas inicialmente em camundongos e, a seguir em humanos, duas subpopulações celulares, segundo seu padrão de secreção de citocinas e atividade funcional: células T_h1 produzindo IL-2, INF-g e linfotoxinas; células T_h2, produzindo IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 e, finalmente, células T_h1 e T_h2, produzindo IL-6, IL-10, fator de necrose tumoral-ß (TNF-ß) e GM-CSF^4,33,38.

As células T_h cooperam com a resposta de células B à maioria dos antígenos, influenciando significativamente o desenvolvimento da competência imune⁵. Células T, quando numericamente inferiores em filhos de pais atópicos no período neonatal, tanto podem significar supressão na ativação de tais células, como ausência de sensibilização antigênica, ou ainda, paucidade de células T_h de memória que produzem citocinas com padrão T_h0/T_h1, predominando, então, o padrão T_h2-símile naqueles neonatos com predisposição à atopia^{5-7,31,33,38,40}.

As células Th1 não estimulam a secreção de anticorpos por linfócitos B, possivelmente por sua capacidade de suprimí-los pela secreção de INF-g. A expressão dessas células está relacionada às respostas de hipersensibilidade do tipo tardio e à ativação de macrófagos. As doenças auto-imunes e a rejeição a enxertos ocorrem quando há desequilíbrio na diferenciação de células T_h0 para T_h1^10,13.

As células T_h2 são encontradas em abundância nos indivíduos atópicos¹³. Sua diferenciação e proliferação seletivas estão relacionadas à indução da síntese de IgE e à secreção de citocinas que atuam sobre a imunidade humoral por influência de IL-4, desviando os genes das imunoglobulinas para o locus e e eosinofilia por ação de IL-5 sobre esses clones celulares^7,10.

Linfócitos B

Após contato com antígeno, os linfócitos bursa-equivalente derivados (B) são diferenciados a partir da célula primordial linfóide em plasmócitos secretores de imunoglobulinas, identificadas conforme sua estrutura e função⁴⁰. Sua produção é extremamente baixa no feto e recém-nascido, exceto quando há estímulo infeccioso ou antigênico^5,23. Das cinco classes de imunoglobulinas conhecidas até o presente (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), a IgG é a única que, indubitavelmente, atravessa a barreira placentária e, desse modo, representa quase a totalidade desses anticorpos no neonato^23,41.

Durante o primeiro ano de vida, o sistema imune expõe-se a uma ampla variedade de antígenos, sobretudo alimentares, os quais podem ativar a resposta imune mediada por IgG, IgA, IgM e IgE^42,43. Além disso, a falta de atuação protetora da IgA secretora, ainda que transitória, também eleva o risco de exposição a tais antígenos, possibilitando atopia subseqüente¹⁶.

Os linfócitos B de recém-nascidos e lactentes mais jovens expressam uma proporção dobrada de receptores de baixa afinidade para IgE (CD23 ou FceRII) em comparação aos adultos. Por isso, os níveis de fragmentos solúveis destes receptores (sCD23) são mais elevados ao nascimento e declinam com a progressão da idade, ao contrário da IgE, possivelmente por mecanismos de feedback negativo do sistema imune^11,44. As doenças alérgicas estão relacionadas ao aumento da expressão de CD23 nas células ativadas que os possuem (células B e T, macrófagos, eosinófilos e plaquetas), refletindo de certo modo o aumento na síntese de IL-4 nessas doenças, bem como a capacidade desta citocina hiperativar a expressão de tais receptores⁴⁵.

Citocinas

As citocinas, alternativamente chamadas linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de crescimento hematopoiético ou peptídeos e neuropeptídeos - dependendo da ordem de sua descoberta e/ou mecanismos de ação - são moléculas solúveis que mediam a resposta imune intercelular. Devido a essas características, as citocinas permitem uniformidade, diversidade e especificidade nas respostas celulares e nos processos fisiológicos e patológicos, como a inflamação alérgica, por sua capacidade de regular a imunidade inespecífica (IL-1, TNF, IL-6, quimiocininas), promover ativação, crescimento e regulação linfocitária (IL-2, IL-4, fator-b de crescimento e transformação - TGF-b), ativar células inflamatórias (INF-g, IL-5, fator inibidor de migração de macrófagos - MIF, linfotoxina, IL-10, IL-12) ou induzir crescimento e diferenciação de colônias celulares (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF, fator estimulante de colônias de granulócitos - G-CSF, fator estimulante de colônias de macrófagos - M-CSF)⁴⁶.

A produção de citocinas na gravidez provavelmente resulta da resposta imune ao padrão que o feto representa como antígeno à gestante. Assim, para o implante do blastocisto, são necessários IL-1b e M-CSF, e, para o crescimento trofoblástico, IL-3, M-CSF e GM-CSF. Os hormônios placentários também têm participação de citocinas para sua síntese, e as IL-1, IL-2 e IL-6 induzem o aumento da produção de prostaglandinas que atuam no trabalho de parto¹⁵.

As células NK na interface mãe-feto são ativadas por interleucinas derivadas de células T_h1, podendo levar à redução do crescimento ou morte fetal. Por outro lado, as IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, derivadas das células Th2, agem de maneira contrária, deixando evidente, então, que o êxito da evolução gestacional ao termo deve ser um fenômeno T_h2^5,15.

A partir da vigésima segunda semana de gestação, há resposta proliferativa antigênica após estímulo com PHA, resultando em produção de citocinas provenientes de células T_h2. O padrão qualitativo de resposta de IL-4, IL-6, IL-13, INF-g e GM-CSF de neonatos in vitro, sob estímulos adequados, é igual ao de adultos, embora numericamente diferente, o que pode favorecer suscetibilidade à sensibilização alergênica^5,11. Nesse mesmo período gestacional, há também produção espontânea e inespecífica de INF-g por células mononucleares no sangue periférico fetal, provavelmente com a finalidade de neutralizar os efeitos de IL-4 e IL-10, produzidas pela placenta e/ou mãe e, como um mecanismo para prevenção do fenótipo alérgico via T_h2⁵. Entretanto, a produção quantitativa de INF-g no recém-nascido corresponde a 10% do adulto, possivelmente por deficiência intrínseca em sua capacidade de síntese por células T, ou por atividade acessória ineficiente de células mononucleares e, certamente, devido à baixa exposição dos aparelhos gastrintestinal e respiratório do feto e recém-nascido aos antígenos ambientais^11,47. Ainda assim, Early & Reen³⁵ puderam demonstrar similaridade entre neonatos e adultos quanto ao perfil cinético de produção de IL-2, IL-4 e INF-g, após estímulo adicional com PHA.

As produções de IL-4 e células NK também são expressivamente mais baixas no recém-nascido do que no adulto, e aumentam progressivamente com a idade¹¹, tendo-se verificado recentemente a presença de IL-4 no epitélio amniótico humano a partir do primeiro trimestre de gestação⁴⁸. Recentemente, foi possível observar IL-4, IL-5 e IL-13 alérgeno-induzidas, mas não de INF-g, significativamente mais elevadas em sangue de cordão umbilical de neonatos que desenvolveram doença alérgica até a idade de um ano do que nos não alérgicos, que apresentaram apenas IL-10 em resposta ao estímulo alergênico, sugerindo a existência de defeito no mecanismo regulador da produção de INF-g³⁷.

A predisposição atópica, portanto, parece determinar-se no início da vida, sendo originada por fenômenos ocorridos no período de vida intra-uterino e na fase inicial da infância, os quais influenciam o sistema imune a uma síntese mais elevada de IgE^49,50. Uma vez que a resposta imune é heterogênea e envolve uma variedade de anticorpos e citocinas, dentre outros elementos e interações com outros sistemas, frente ao estímulo antigênico, esse conjunto compõe o arsenal de marcadores precoces - genéticos, imunológicos e bioquímicos - de sensibilização alérgica^50-54. Assim sendo, torna-se necessário ampliar o conhecimento sobre tais marcadores e sua participação nos mecanismos alergopatológicos, particularmente na faixa etária pediátrica, considerando-se que seu perfil imune mostra características quantitativas e funcionais distintas durante o desenvolvimento, o que possibilita, então, direcionar melhor as estratégias preditivas, preventivas e terapêuticas das doenças alérgicas.

Artigo submetido em 09.03.01, aceito em 26.09.01.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Dez 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2001

Histórico

• Aceito
  01 Set 2001
• Recebido
  09 Mar 2001