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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.79 no.3 Porto Alegre May/June 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572003000300015 

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RELATO DE CASO

 

Sepse por Salmonella associada à deficiência do receptor da Interleucina-12 (IL-12Rb1)

 

Samonella septicemia associated with interleukin 12 receptor b1 (IL-12Rb1) deficiency

 

 

Beatriz Tavares Costa CarvalhoI; Antônio V. IazzettiII; Maria Aparecida G. FerrariniIII; Sandra O. CamposIV; Marco Antônio IazzettiV; Fabianne A.M.C. CarlesseVI

IProfessora Adjunta da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo (USP)
IIProfessor Adjunto e Chefe da Disciplina de Infectologia Pediátrica da USP
IIIMestre em Pediatria e Médica Assistente da Disciplina de Infectologia Pediátrica da USP
IVProfessora Assistente da Disciplina de Infectologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da USP. Chefe do Pronto-Socorro de Pediatria do Hospital São Paulo
V2o Assistente do Departamento de Pediatria, Setor de Pronto-Socorro, Disciplina de Infectologia Pediátrica e Mestrando da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
VIMédica Pediatra especializanda da Disciplina de Infectologia Pediátrica da USP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: descrever caso clínico de uma criança que desenvolveu septicemia por Salmonella enteritidis, sendo diagnosticada imunodeficiência primária.
DESCRIÇÃO: paciente masculino, de um ano e 9 meses, com febre e lesões de pele há 50 dias, internado com lesão perilabial ulcerada com secreção purulenta, lesão ulcerada friável em língua, lesões ulcerocrostosas em membros, pneumonia bilateral com derrame pleural e choque séptico, sendo diagnosticado Salmonella enteritidis como agente etiológico. A identificação desta bactéria direcionou a investigação para a síndrome MIM. O diagnóstico de deficiência do receptor da interleucina-12 (IL-12Rb1) foi confirmado através da dosagem de IL-12 e do interferon (IFN)-g produzido pelas células do paciente em meio de cultura. O resultado demonstrou ausência de produção de IL-12 e do IFN-g mesmo após estímulo adequado.
COMENTÁRIOS: a identificação da Salmonella enteritidis como agente etiológico de septicemia sugere uma disfunção do sistema imunológico. Foi realizada avaliação laboratorial das imunidades humoral, celular e inata. Após avaliação laboratorial direcionada para síndrome MIM, foi confirmada a deficiência do receptor da Interleucina-12 (IL-12Rb1). O uso do IFN-g é recomendado nos casos graves, assim como o tratamento de suporte e o aconselhamento genético.

Palavras-chave: Salmonella, imunodeficiência, interleucinas, micobactérias, septicemia, interferon, BCG.


ABSTRACT

OBJECTIVE: to present a case report of a child who developed sepsis by Salmonella enteritidis associated with the diagnosis of primary immunodeficiency.
DESCRIPTION: a twenty-one months old boy presenting fever and skin lesions, bilateral pneumonia with pleural effusion and septic shock. Salmonella enteritidis was isolated in blood cultures and pleural fluid. The identification of the bacteria suggested the presence of the MIM syndrome. The diagnosis of IL-12Rb1 was confirmed after IL-12 and IFN-g levels were measured using patient cells in a culture medium. The results showed absence of IL-12 and the IFN-g post stimulation using BCG.
COMMENTS: a severe infection by Salmonella enteritidis is strongly suggestive of an immune system dysfunction. Laboratory tests for humoral, cellular and innate immunity were performed. Interleukin 12 receptor b1 (IL-12 Rb1) deficiency was confirmed after specific laboratory evaluation. The use of INF-g is recommended in severe cases.

Key words: Salmonella, immunodeficiency, interleukins, mycobacteria, septicemia, interferon, BCG.


 

 

Introdução

As imunodeficiências primárias (PID) caracterizam-se por defeitos qualitativos e/ou quantitativos, geneticamente determinados, em um ou mais sistemas responsáveis pela proteção do organismo. A prevalência das PID é de 1:10.000, excluindo-se a deficiência de IgA1. Já foram descritos mais de 95 diferentes tipos de PID, que variam de acordo com o setor do sistema imunológico acometido e com a gravidade do quadro clínico. Em um extremo, temos a imunodeficiência grave combinada (SCID), considerada uma emergência pediátrica2, e de outro, a deficiência de IgA, assintomática na maioria dos casos3. As PIDs são classificadas em quatro grandes grupos: defeitos na imunidades humoral, celular, fagócitos e complemento4.

Mycobacterias não tuberculosis são microrganismos de baixa virulência e comumente presentes no meio ambiente. Doenças por estes agentes são fortemente sugestivas de defeito da imunidade do hospedeiro5. Recentemente, foi descrita uma nova síndrome designada "suscetibilidade mendeliana a infecções por micobactérias"(MIM 209950), na qual os pacientes apresentam suscetibilidade aumentada a infecções pelo BCG, mycobacterias não tuberculosis e Salmonella6.

As infecções causadas por Salmonella não typhi em crianças saudáveis são usualmente confinadas ao trato gastrintestinal, caracterizadas por diarréia aguda, febre e geralmente autolimitadas. Entretanto, o curso clínico pode ser afetado por fatores como idade, doença de base e imunossupressão, o que pode favorecer a invasão da corrente sangüínea com complicações. Salmonellas são bastonetes gram-negativos, não encapsulados, não esporulados, anaeróbios facultativos7. A resposta imunológica para Salmonella e outros organismos intracelulares depende da imunidade mediada por célula (CMI). O mecanismo efetor mais importante da CMI é a ativação de macrófagos infectados por citocinas, particularmente o interferon gama (IFN-g )8.

O objetivo deste trabalho é relatar o caso clínico de uma criança que desenvolveu septicemia por Salmonella enteritidis, tendo como doença de base uma imunodeficiência primária.

 

Descrição do caso

Paciente com um ano e 9 meses, pardo, masculino, com história de febre e de lesões de pele há 50 dias (hiperemia cutânea generalizada, vesículas e crostas em mãos, pés e região perioral), tendo feito uso de ampicilina por 14 dias, com melhora do quadro cutâneo, mas persistência da febre. Após quatro dias do término do tratamento, houve piora das lesões cutâneas, sendo internado, neste serviço, com lesão perilabial ulcerada com secreção purulenta, lesão ulcerada friável em língua, monilíase oral, secreção purulenta em orofaringe e lesões ulcerocrostosas em dorso e palmas das mãos e dorso do pé (Figura 1). Apresentava ainda, ao exame físico, palidez ++/4, taquidispnéia, edema discreto em região cervical, com ingurgitamento das veias superficiais do pescoço, e presença de circulação colateral na região superior do tórax. Fígado a 1,5 cm do RCD, edema de 3+/4 em MSE, petéquias em face anterior MID. Peso = 7.835 g, E= 77 cm, FC = 140 bpm, PA = 100 x 70 mmHg, FR = 36 irpm.

 

 

Antecedentes pessoais: aos três meses, apresentou laringite e otite média aguda e, aos 12 meses de idade, vesícula e crostas em mãos e pés, sendo tratado com ampicilina.

Antecedentes familiares: pais saudáveis, um irmão e uma irmã saudáveis. Mãe teve um natimorto.

DNPM: adequado.

Vacinação: em dia, inclusive BCG.

Internado com HD - desnutrição, piodermite, celulite de membro superior esquerdo, trombose venosa profunda de membro superior esquerdo, trombose de veia cava superior e pneumonia. Evoluiu com derrame pleural à direita e choque séptico.

Permaneceu internado por 51 dias. Neste período, fez uso dos seguintes antibióticos: vancomicina, fortaz, amicacina, cloranfenicol e ceftriaxone.

Uma semana após a alta, foi reinternado com quadro de insuficiência respiratória e pneumonia bilateral, permanecendo em UTI por dez dias. No 14o DIH surgiram novas lesões de pele, semelhantes às da primeira internação.

Exames laboratorais

Durante a internação, os níveis de hemoglobina variaram de 5,3 a 11,1 g/dl. O número de leucócitos totais variou de 9.200 a 12.300/mm3, com predomínio de neutrófilos. Em 16 hemogramas realizados, apresentou linfopenia (3 a 23%) em 14 deles (valor de referência para idade: 38-53%)9; plaquetopenia nos primeiros dias de internação; HIV foi negativo. Três hemoculturas foram positivas para Salmonella enteritidis; líquido pleural mostrou cultura positiva para Salmonella e coprocultura sem crescimento de patógenos. Linfócitos T e subpopulações: CD3 = 503/mm3 (normal: 1.800-3.000); CD4 = 343/mm3 (normal: 1.000-1.800); CD8 = 138/mm3 (normal: 800-1.500). Imunoglobulinas séricas: IgA = 367 mg/dl (normal: 7-149); IgG = 1.300 mg/dl (normal: 526- 951); IgM = 35,2 mg/dl (normal: 40-154); IgE = 1.090,7 UI/ml. Teste do NBT (nitrobluetetrazolium) foi normal, assim como a eletroforese de hemoglobina.

Dosagem de citocinas: IL-12 em meio estimulado com BCG + IFN-g – controle: 2.068 pg/ml – paciente: 63 pg/ml. IFN-g em meio estimulado com BCG + IL12 – controle: 19.408 pg/ml, paciente: 12 pg/ml.

Exames de imagem: trombose de veia cava superior e bloqueio de cefálicas estendendo-se até jugulares.

 

Discussão

Chama a atenção, neste paciente, uma infecção extremamente grave pela Salmonella enteritidis, sem quadro intestinal, sugerindo uma disfunção do sistema imunológico. Inicialmente, foi levantada a hipótese de imunodeficiência grave combinada (SCID), devido à linfopenia apresentada durante o quadro agudo, que reverteu após esta infecção. Lactentes e crianças apresentam número absoluto de linfócitos (3.000 a 5.000/mm3) superior aos de adultos (1.500 a 2.500/mm3) 9, e redução importante do número destas células pode ser causa de infecções graves, com evolução fatal, se não tratada adequadamente10.

A identificação do agente etiológico foi crucial para o direcionamento da investigação da síndrome MIM 209950. Os estudos moleculares desta síndrome revelaram diferentes tipos de mutações, resultando em diferentes doenças: deficiência completa recessiva da cadeia de ligação do receptor do interferon gama (IFN- gR1); deficiência completa recessiva da cadeia sinalizadora do receptor do interferon gama (IFN- gR2); deficiência parcial recessiva do IFN- gR1; deficiência parcial recessiva do IFN- gR2; deficiência parcial dominante do IFN- gR1; deficiência completa da subunidade p40 da IL-12 (IL-12p40); deficiência completa do gene que codifica a cadeia b1 do receptor da IL-12 (IL-12Rb1) 5,6,11. A característica comum entre estas deficiências é a redução ou ausência de IFN-g durante um processo infeccioso.

O fagócito mononuclear é crítico na defesa contra patógenos virulentos e não virulentos. Quando a Mycobacteria infecta o macrófago, estimula-o a produzir IL-12. Esta citocina, ligando-se ao seu receptor (IL-12R), estimula células T e NK a produzirem IFN-g . O IFN-g age através do seu receptor sobre macrófagos, estimulando maior produção de IL-12, produção de fator de necrose tumoral-a (TNF-a ) e de fator estimulador de crescimento de colônias de macrófagos e granulócitos, aumentando seu poder bactericida para micobactérias 12-14. A IL-12 é um heterodímero secretado predominantemente por macrófagos em resposta a estímulos inflamatórios como, por exemplo, a ingestão de micobactérias. É composta de dois componentes distintos: p35 e p40 que, juntos, constituem a forma biologicamente ativa, a p70. Esta liga-se ao seu receptor (IL-12R), que é um complexo heterodímero composto de duas cadeias, b1 e b2 (IL-12Rb1 e IL-12b2), que são expressos em células T e NK ativadas5,11(Figura 2).

 

 

O IFN-g é produzido predominantemente por células T e NK em resposta a estímulos inflamatórios, estimulando o desenvolvimento e função de células efetoras. Junto com o fator de necrose tumoral (TNF-a ) ativa os mecanismos microbicidas dos macrófagos, ativando genes que regulam a apoptose e atividade antiviral, aumenta a expressão de moléculas de classe I e II do MHC e modula a expressão de outras moléculas envolvidas na apresentação de antígeno, resultando num aumento de função das células T12.

Pacientes com defeito do IL-12R não estimulam a produção de IFN-g pelas células T e NK5. O estudo da produção de citocinas revelou que o nosso paciente produz uma quantidade extremamente baixa de IFN-g , mesmo após estímulo com a IL-12, levando ao diagnóstico de deficiência de IL12Rb1. Infecção disseminada por mycobacteria e septicemia por Salmonella enteritidis constituem o quadro clínico predominante nesta doença 15. Embora a disseminação do BCG com evolução para óbito possa ocorrer nesta síndrome11, os pacientes com deficiência de IL-12R geralmente formam um granuloma em resposta a esta vacina, sem maiores complicações11. Nosso paciente recebeu a BCG no primeiro mês de vida, assim como as outras vacinas do calendário oficial, mas não apresentou, até o momento, nenhuma reação a esta vacina. A formação do granuloma pode não ser adequada em vários graus, na dependência do patógeno envolvido. Geralmente estes pacientes não apresentam problemas com bactérias encapsuladas, pois produzem anticorpo de forma adequada.

O diagnóstico destes pacientes deve ser realizado o mais rapidamente possível, para que se planeje um tratamento adequado. A determinação dos níveis séricos de IFN-g pelo método do ELISA é muito útil para a identificação da doença. Níveis séricos elevados desta citocina sugerem uma deficiência completa do receptor do IFN-g (IFN-g R), enquanto que níveis baixos ou indetectáveis sugerem deficiência de IL-12 ou do IL-12R. Deficiência da IL-12Rb1 pode ser diagnosticada mediante produção muito baixa de IFN-g e análise por citometria de fluxo da presença da cadeia IL-12Rb1 em células T ativadas11.

O número de micobactérias não tuberculosis identificado tem sido cada vez maior. Embora o diagnóstico etiológico tenha avançado muito, o tratamento continua longo, dispendioso e difícil. Muitas destas micobactérias apresentam resistência ao tratamento, tornando-o quase impossível em pacientes com síndrome MIM. A instituição da terapêutica específica para o agente etiológico identificado é crucial para a recuperação do paciente. Em caso de deficiência de IL-12, IL-12R e deficiência parcial do IFN-gR, terapia adicional com IFN-g tem-se mostrado efetiva5. Esta citocina tem sido usada com sucesso em pacientes com infecção por micobactérias, e seu uso por tempo prolongado em pacientes com doença granulomatosa crônica demonstra ser uma droga segura e bem tolerada5. A importância do relato deste caso deve-se ao fato de que alguns pacientes em nosso meio desenvolvem reação adversa ao BCG ou infecção por micobactéria, às vezes de evolução fatal, e o diagnóstico de imunodeficiência não é estabelecido. A identificação destes casos resultaria num tratamento mais adequado, com maior sobrevida para estes pacientes.

 

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Endereço para correspondência
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Artigo submetido em 04.10.02, aceito em 03.12.02.