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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.79 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2003

http://dx.doi.org/10.2223/JPED.1108 

ARTIGO ORIGINAL

 

Leucemia mielóide aguda na criança: experiência de 15 anos em uma única instituição

 

 

Marcos B. VianaI; Keyla C. C. M. S. CunhaII; Gilberto RamosII; Mitiko MuraoII

IProfessor Titular, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Serviço de Hematologia, Hospital das Clínicas, UFMG
IIServiço de Hematologia, Hospital das Clínicas, UFMG

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Verificar a sobrevida de crianças com leucemia mielóide aguda antes e após a adoção de quimioterapia baseada no protocolo Berlim-Frankfurt-Munique-83. Analisar a influência prognóstica dos fatores idade, gênero, estado nutricional, leucometria inicial e introdução da droga etoposida na fase de indução da remissão.
MÉTODOS: Estudo prospectivo/retrospectivo com 83 crianças portadoras de leucemia mielóide aguda, diagnosticadas no Hospital das Clínicas da UFMG entre 1986 e 2000. Até 1990, 15 crianças foram tratadas com dois a três ciclos de citarabina e daunorrubicina, seguidos de esquemas variados de consolidação/manutenção; de janeiro de 1991 a novembro de 1992, 15 pacientes em estudo piloto utilizaram etoposida na fase de indução do protocolo alemão; de dezembro de 1992 a junho de 1999, a etoposida foi utilizada aleatoriamente.
RESULTADOS: O tempo mediano de seguimento foi de cinco anos. As taxas de remissão iniciais foram de 40% e 66%, antes e após a adoção do protocolo alemão (p = 0,11). O óbito durante a indução, causado por infecções e/ou hemorragia, foi a principal causa para não se obter a remissão. As probabilidades estimadas de sobrevida e de remissão clínica completa aos cinco anos foram de 31%±5,4% e 49,7%±7,4%, respectivamente. Recidivas ocorreram em 22 casos, todas medulares. Crianças abaixo de seis anos de idade tiveram prognóstico significativamente pior. Gênero, leucometria inicial e estado nutricional não influenciaram o prognóstico. Crianças que aleatoriamente utilizaram a etoposida tiveram a duração da remissão menor do que aquelas que não a usaram.
CONCLUSÕES: A utilização de terapia baseada no protocolo alemão melhorou o prognóstico. A administração da etoposida foi desfavorável, não se encontrando explicação plausível para tal observação.

Palavras-chave: Leucemia mielóide aguda, etoposida, criança.


 

 

Introdução

As leucemias são a neoplasia mais comum na criança, correspondendo a cerca de 30% de todas as doenças malignas em pacientes com menos de 14 anos de idade. A leucemia mielóide aguda (LMA) corresponde a 20% das leucemias agudas em crianças. Progressos limitados têm ocorrido na cura da LMA nas últimas décadas, em contraste com a forma linfoblástica1,2.

O tratamento quimioterápico da LMA inclui, sucintamente, uma fase de indução da remissão, seguida da consolidação da remissão, e uma fase de manutenção quimioterápica, a qual, para alguns autores, seria – diferentemente do que é consenso para a leucemia linfoblástica – desnecessária2,3. A fase de indução da remissão tem como objetivos tornar a criança assintomática e reduzir a porcentagem de blastos mielóides, normais ou neoplásicos, a menos de 5% do total das células nucleadas no esfregaço de medula óssea.

O uso de transplantes medulares nas crianças com LMA estaria reservado aos casos com recidiva ou àqueles sabidamente portadores de pior prognóstico, geralmente definido pela citogenética ao diagnóstico ou por verificação de doença residual mínima, detectada por métodos imunológicos ou de biologia molecular, durante o seguimento do paciente2.

A LMA em crianças é uma doença pouco estudada, principalmente em nosso país. Até o momento, existem poucos dados sobre a doença e a sobrevida das crianças por ela acometidas no Brasil4-6. A maioria dos artigos publicados refere-se a estudos em adultos7-11.

O presente estudo tem como objetivos verificar o prognóstico de crianças com LMA diagnosticadas entre 1986 e 2000 no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC/UFMG); comparar as curvas de sobrevida antes e após a adoção do protocolo do Grupo Mineiro para Tratamento de Leucemia Mielóide Aguda na Infância (GMTLMAI); e avaliar a influência de fatores prognósticos como idade, gênero, leucometria inicial, estado nutricional e administração aleatória da etoposida (VP–16) na quimioterapia de indução.

 

Casuística e métodos

A população deste estudo foi constituída por crianças com idade inferior a 16 anos e diagnóstico de LMA feito no HC/UFMG no período de 1986 a 2000.

O estudo foi retrospectivo até janeiro de 1991, e prospectivo a partir de então. Foram coletados os seguintes dados: idade, gênero, peso e estatura ao diagnóstico; leucometria inicial; morfologia dos blastos medulares (classificação FAB)12; tipo de tratamento recebido; tempo de sobrevida global; tempo de sobrevida livre de eventos; e tempo de remissão clínica completa. O diagnóstico de LMA foi feito por vários hematologistas quando da admissão de cada criança.

Os esquemas de tratamento realizados no HC/UFMG, a partir do ano de 1986, foram três: 1) até dezembro de 1990 (Grupo I, 15 crianças), eram utilizadas, na indução da remissão, a citarabina (100 a 200 mg/m²/dia), do primeiro ao sétimo dias, e a daunorrubicina (20 a 50 mg/m²/dia), do quinto ao sétimo dias. Eram feitos dois a três ciclos, com intervalo de aproximadamente 30 dias. As fases de consolidação e manutenção, por não haver ainda um único protocolo a ser seguido, foram variadas: consolidação com doses altas de citarabina (ARA-C), seguidas ou não de esquemas de manutenção não-uniformes (6-mercaptopurina com ARA-C; VP-16 e ciclofosfamida, por exemplo); 2) em janeiro de 1991, iniciou-se o protocolo do GMTLMAI, baseado no grupo cooperativo alemão Berlim-Frankfurt-Munique (BFM) de 198313. Nessa fase piloto todos os 15 pacientes receberam o VP-16 (Grupo II); 3) a partir de dezembro de 1992, o mesmo protocolo foi utilizado em outras 53 crianças (Grupo III), mas com a utilização aleatória do VP–16 na fase de indução da remissão. Pacientes com diagnóstico morfológico de leucemia promielocítica aguda (n = 18) foram excluídos da randomização, não recebendo o VP-16; aqueles que apresentavam contagem de leucócitos abaixo de 5.000/mm³, ao diagnóstico, receberam ácido transretinóico na dose de 40 mg/m²/dia por até 30 dias A partir de junho de 1999, suspendeu-se a randomização, pois em análise preliminar verificou-se sobrevida menor nos pacientes que utilizaram o VP-1614.

O esquema de tratamento baseado no protocolo BFM-83 (Tabela 1) é constituído de uma pré-fase (feita em pacientes com contagem de leucócitos acima de 100.000/mm³ ou aumento considerável de órgãos) e três fases (indução da remissão, consolidação, manutenção). A terapia de manutenção se estende até completados dois anos de tratamento, contados a partir do início da fase de indução.

Todas as crianças receberam profilaxia para infecção por Pneumocystis carinii com sulfametoxazol-trimetoprim, na dose de 5 a 6 mg/kg/dia de trimetoprim, dividida em duas doses, três vezes por semana.

A escolha aleatória do uso de VP-16 foi feita através de sorteio, à medida que a criança era admitida no estudo. Essa randomização foi feita até junho de 1999, quando foi interrompida, conforme referido anteriormente. O total de crianças submetidas à randomização foi de 32. Uma família recusou-se a ter seu filho randomizado. Outra criança, embora randomizada para receber o VP-16, não o fez devido à reação alérgica durante a primeira infusão da droga. Na análise, esta criança foi considerada pertencente ao grupo com VP-16.

Todos os pacientes foram esclarecidos sobre o tratamento, seus procedimentos e riscos. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi obtido dos pacientes que mantiveram o acompanhamento no Serviço de Hematologia do HC/UFMG.

Os escores Z para peso e estatura tiveram como referência as curvas geradas pelos dados do National Center for Health Statistics15. O teste do qui-quadrado foi utilizado para verificar a associação entre variáveis nominais. Para testar a diferença entre as médias quando as variáveis eram contínuas e com distribuição normal utilizou-se o Teste t; quando não apresentavam distribuição normal, empregou-se o teste de Mann-Whitney. O modelo de Cox foi usado para a análise de sobrevida dependente de variáveis contínuas16. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevida global (tempo decorrido entre o diagnóstico e o óbito); a sobrevida livre de eventos (SLE), ou seja, o tempo decorrido entre o diagnóstico e a ausência de remissão, recaída ou morte em remissão; e o tempo de duração da remissão clínica completa, ou seja, o tempo decorrido entre a remissão medular e a recaída ou morte em remissão17. O teste de Logrank foi utilizado para comparação entre as curvas18. Uma criança que abandonou o tratamento na indução, sem evidência de remissão, foi considerada morta na análise da curva de sobrevida. Duas crianças que abandonaram o tratamento, uma na consolidação e outra após a suspensão da quimioterapia, foram consideradas vivas até a data da última consulta. Em todos os testes estatísticos, adotou-se o nível de significância de p = 0,05 (bicaudal) em relação ao erro alfa.

 

Resultados

Entre 1986 e 2000, 122 crianças e adolescentes com diagnóstico inicial de LMA foram admitidas para tratamento no HC/UFMG. Destas, 39 foram excluídas da análise pelos seguintes motivos: administração prévia de quimioterapia (21); tratamento por protocolo destinado a adultos e efetuado pela clínica médica (11); diagnóstico prévio de mielodisplasia (três); óbito antes de iniciar o tratamento (dois); e LMA reclassificada posteriormente como LLA (dois). Restaram, portanto, 83 pacientes, sendo 46 (55,4%) do gênero masculino e 37 (44,6%) do feminino. Abandonaram o tratamento três crianças (3,6%). Para as crianças que não faleceram até a data limite para análise (24/10/2002), o tempo mínimo de seguimento foi de 37 dias e o máximo, de 13 anos, com mediana de cinco anos. Entre as crianças que faleceram, a sobrevida mínima foi de quatro dias e a máxima de dez anos (mediana de 3,6 meses).

A mediana da idade ao diagnóstico foi de 7,4 anos (8 meses a 15,8 anos); 16 dos pacientes (19,3%) eram adolescentes (maiores de 12 anos). A mediana da contagem global de leucócitos ao diagnóstico foi de 23.300 leucócitos/mm³, assim distribuídos: 26 pacientes (32%), abaixo de 10.000; 28 (34%), entre 10.000 e 50.000; 16 (19,5%), entre 50.000 e 100.000; 12 (14,5%), acima de 100.000.

Apenas uma criança não teve seu peso registrado ao diagnóstico. A média dos escores Z (desvio padrão em relação à média para idade) foi de -0,79±1,12, com intervalo de confiança a 95% de -0,55 a -1,03. A probabilidade de que a média obtida fosse igual à da população referênci é de p = 1 x 10-8. Cinco crianças não tiveram estatura registrada ao diagnóstico. A média dos escores Z foi de -0,66±1,16, com intervalo de confiança a 95% de -0,91 a -0,40. A probabilidade de que a média obtida fosse igual à da população referência é de p = 2 x 10-6.

Segundo o método de Mora, as prevalências estandardizadas da desnutrição, avaliadas pelo peso e estatura ao diagnóstico, foram de 29,4% e 24,6%, respectivamente19.

A distribuição das crianças conforme a morfologia dos blastos medulares ao diagnóstico, constante do laudo original do mielograma, apresentou-se da seguinte forma: M0, duas crianças (2%); M1, 11 (13%); M2, 29 (35%); M3, 18 (22%); M4, oito (10%); M5, seis (7%) e M6, quatro (5%). Em cinco pacientes não havia menção da classificação no laudo original, e as lâminas disponíveis no laboratório não eram adequadas para uma reanálise segura do subtipo morfológico.

A Tabela 2 resume a evolução geral das 83 crianças. A taxa de remissão completa foi de 61,5%. Para as crianças tratadas até dezembro de 1990 (Grupo I), a taxa de remissão foi de 40%; para as crianças da fase piloto do protocolo do GMTLMAI (Grupo II), foi de 73%; e para o Grupo III (fase de estudo do protocolo GMTLMAI), 64%. As crianças tratadas com o protocolo GMTLMAI (piloto + estudo) tiveram uma taxa de remissão maior do que aquelas tratadas até 1990, sem significância estatística (p = 0,11).

No momento da análise, 56 das 83 crianças haviam falecido. Na fase de indução, ocorreram 24 óbitos (12 por infecção, oito por infecção associada com hemorragia e quatro por hemorragia). Na consolidação, houve três óbitos (dois por infecção e um por infecção associada com hemorragia). Três óbitos ocorreram em crianças que se encontravam em remissão medular (dois por infecção e um pela associação de infecção com hemorragia). Quatro crianças faleceram porque a doença foi resistente à quimioterapia de indução. Os 22 óbitos restantes resultaram de recidiva da doença. Esta ocorreu ainda durante quimioterapia em dois casos; em quatro, após completados os dois anos de tratamento previsto. Em 21 crianças, a recidiva ocorreu na medula óssea e em uma, concomitantemente na medula óssea e no sistema nervoso central.

Dois pacientes foram submetidos a transplante alogênico da medula óssea: uma menina, quando da recidiva da doença, após ter completado a quimioterapia prevista, faleceu por complicações agudas do procedimento; um menino está vivo, decorridos dois anos após transplante que foi indicado quando se alcançou uma remissão após quimioterapia prolongada. Outro menino, submetido a transplante autólogo, faleceu oito meses após o procedimento, em recidiva medular. Das 83 crianças do presente estudo, apenas 34 foram diagnosticadas após a inauguração do Serviço de Transplantes do HC/UFMG.

Aos cinco anos de seguimento, as probabilidades estimadas de sobrevida global, de remissão completa e de sobrevida livre de eventos foram de 31,1%±5,4%, 49,6%±7,4% e 30,5%±5,3%, respectivamente (Figura 1).

 

 

O modelo contínuo de Cox mostrou que havia uma tendência para maior probabilidade de sobrevida quanto maior a idade. No modelo dicotômico, o ponto de maior discriminação para o prognóstico quanto à probabilidade de sobrevida foi seis anos. Para crianças com idade abaixo de seis anos, a sobrevida em cinco anos foi de 23,9%±7,5% e para crianças acima de seis anos, 35%±7,5% (p = 0,05). O gênero não influenciou significativamente a sobrevida global (p = 0,96), nem a remissão clínica completa (p = 0,83). A leucometria inicial não se constituiu em fator significativo para predizer o risco de óbito ou de recidiva. Nenhum dos pontos de corte entre 10.000 e 100.000/mm³ foi significativo na comparação das curvas de sobrevida.

A probabilidade estimada de sobrevida aos cinco anos foi de 31,7% para as crianças com escore Z para peso < -1,28 e de 31,4% para aquelas com escore Z > -1,28 (p = 0,99). Adotando-se o mesmo ponto de corte para o escore Z, a estatura também não influenciou a sobrevida (p = 0,63). As curvas de duração da remissão clínica completa conforme o peso e a estatura também não foram significativamente diferentes (p = 0,75 e p = 0,5, respectivamente). Não foram também significativas as diferenças de sobrevida entre as crianças portadoras de leucemia promielocítica (LMA-M3; n = 18) e as demais (p = 0,93).

A probabilidade estimada de sobrevida aos cinco anos para o grupo tratado entre 1986 e 1990 (Grupo I) foi de 6,7%; 32% para o Grupo II; e 39,4% para o Grupo III (p = 0,02). A probabilidade de remissão clínica completa aos cinco anos foi de 16,7% para o primeiro grupo, 36,3% para o Grupo II, e 61,2% para o Grupo III (p = 0,05). Quando os tratamentos foram classificados em duas categorias, a probabilidade de sobrevida global aos cinco anos foi de 6,7% para o Grupo I, e de 37,3% para os Grupos II + III (p = 0,005; Figura 2).

 

 

Das 68 crianças submetidas ao protocolo do GMTLMAI (Grupos II e III), incluídos os casos randomizados ou não, 31 receberam a etoposida, enquanto a 37 a droga não foi administrada. As probabilidades de sobrevida global aos cinco anos foram de 25,4%±7,9% para crianças que receberam etoposida e de 48,7%±8,7% para o grupo sem a droga (p = 0,16). Já as probabilidades de manutenção da remissão clínica aos cinco anos foram de 33,3%±10,3% e 75%±10%, respectivamente (p = 0,006). O grupo de crianças que recebeu VP-16 foi comparado com o grupo que não recebeu a droga, relativamente às variáveis idade no diagnóstico e leucometria inicial. As medianas para a idade foram de 7,1 e 4,4 anos, respectivamente, não se constatando diferença estatisticamente significativa (p = 0,76). Quanto aos leucócitos, as medianas foram de 56.800/mm³ e 18.200/mm³, com a diferença de distribuição dos valores não sendo significativa (p = 0,27).

Considerando apenas os 32 pacientes que participaram da randomização, a Figura 3 ilustra as curvas de sobrevida (n = 32) e de persistência em remissão clínica (n = 21). Ambas as curvas revelam pior prognóstico para as crianças que receberam a etoposida, mas apenas na de remissão clínica a diferença é estatisticamente significativa (p = 0,11 e p = 0,04, respectivamente). A mediana da recuperação medular após a indução (tempo entre o primeiro dia de quimioterapia e o início da fase de consolidação) foi de 28,5 dias para o grupo que aleatoriamente recebeu a etoposida e de 33 dias para o grupo que não a recebeu, diferença esta desprovida de significância estatística (p = 0,32).

 

 

Discussão

A distribuição da doença por grupos etários foi uniforme, semelhante aos dados da literatura internacional20-22. A discreta predominância do sexo masculino é relatada na maioria das casuísticas23.

Com relação à leucometria inicial, a distribuição foi semelhante à encontrada nos estudos BFM-83 e BFM-8713. A freqüência de subtipos morfológicos e sua utilização como fator de prognóstico não foram valorizadas, porque a classificação foi feita por diversos profissionais ao longo dos anos, e a revisão morfológica, que propiciaria maior homogeneidade de critérios, ficou muito prejudicada porque várias lâminas de diagnóstico encontravam-se em precárias condições de coloração.

Os resultados desta casuística mostram uma taxa de remissão maior para os Grupos II e III, em relação ao Grupo I, tratado antes de 1991. Neste, a morte na indução foi a principal causa de não remissão. A diferença na taxa de remissão deve-se provavelmente à maior experiência do grupo no decorrer dos anos e à melhoria no uso de antimicrobianos e transfusões.

Os resultados desta casuística são semelhantes aos obtidos em alguns países desenvolvidos. O Pediatric Oncology Group relatou uma probabilidade estimada de SLE de 32,7%±2,2% aos quatro anos (n = 560)24. O Grupo Argentino para Tratamento da Leucemia Aguda obteve uma taxa de remissão de 74% e SLE de 37%22. Comparados com os que foram relatados pelo grupo BFM-8313 (taxa de remissão 80%; SLE aos seis anos 49%) ou com o estudo britânico AML-1025 (taxa de remissão 92%; SLE aos sete anos 48%), os resultados inferiores do presente estudo devem-se principalmente à menor taxa de remissão e ao alto número de óbitos na indução (24/83), fatos estes muito marcantes no Grupo I, com crianças tratadas antes de 1991.

O local mais freqüente de recaída foi a medula óssea, correspondendo ao relato de todas as séries da literatura (74%26 e 81%27). Com relação aos óbitos em remissão, os 6% da presente casuística são semelhantes aos dados britânicos do MRC-10 (9%) e do BFM-83 (4%), sendo que a causa mais freqüente foi também a infecção grave13,25.

A baixa idade também se constituiu em fator prognóstico desfavorável, conforme a literatura28. O gênero não foi significativo na presente casuística, à semelhança de alguns relatos29, mas em contraste com outros24.

A leucometria inicial pode ser considerada como um parâmetro para a estimativa da massa leucêmica ao diagnóstico. Na presente casuística, essa variável não exerceu influência prognóstica significativa, mesmo considerando o ponto de corte de 10.000 leucócitos/mm³, discriminatório em alguns estudos29. Análises dos protocolos BFM-83 e BFM-87 evidenciaram que o fator de risco mais importante para a falência do tratamento (óbito e ausência de resposta) era a contagem de leucócitos23. A probabilidade estimada de SLE aos cinco anos foi de apenas 23% para os pacientes com leucócitos acima de 100.000/mm³, em contraste com 48% para aqueles com menos de 100.000 leucócitos/mm³ (p = 0,0001). A ausência de significado estatístico da leucometria inicial na presente casuística pode ser devida ao número limitado de casos com leucócitos acima de 100.000/mm³, observados em apenas 12 crianças.

As variáveis nutricionais não influenciaram o prognóstico no presente estudo. Pesquisa realizada em El Salvador e Recife com crianças tratadas para vários tipos de câncer, entre eles a LMA, também não encontrou diferença estatística entre desnutridos e eutróficos30. Ao estudarem a leucemia linfoblástica, Viana et al.31 mostraram que tanto a desnutrição quanto a condição socioeconômica precária estavam associadas a um pior prognóstico. A análise da influência do fator nutricional e da condição socioeconômica apenas em crianças com LMA não tem sido relatada na literatura internacional.

O uso do VP-16 foi introduzido, de forma aleatória, entre dezembro de 1992 e junho de 1999, na perspectiva de obter melhores resultados do que o que propicia o esquema clássico de indução para LMA (citarabina + antraciclina). Verificou-se um resultado pior nos pacientes que utilizaram a etoposida, o que não corresponde ao observado em outros estudos. No protocolo BFM-83, utilizou-se o VP-16 em todos os pacientes. A probabilidade de SLE aos seis anos foi de 49%±4%13. O protocolo BFM-83 também foi utilizado na Inglaterra em 30 pacientes32. A probabilidade de sobrevida global aos cinco anos foi de 47%±20%. O protocolo n° 213 do Children's Cancer Group realizou randomização na indução, com um grupo utilizando citarabina e daunorrubicina, e outro recebendo também o VP-16, a tioguanina e a dexametasona3. Não houve diferença estatisticamente significativa na probabilidade de sobrevida global aos cinco anos nos dois grupos (41% ± 6% para aqueles tratados com citarabina e daunorrubicina; 37%±6% para os que receberam as cinco drogas; p = 0,16). Estudo realizado pelo Medical Research Council-10 também utilizou a randomização na indução: além da citarabina e da daunorrubicina, um grupo recebeu tioguanina e o outro, etoposida25. A probabilidade de SLE aos sete anos foi de 48% para os pacientes que receberam tioguanina e de 45% para o grupo etoposida (p = 0,5).

Não se encontrou explicação satisfatória para o que foi observado no presente estudo. Uma hipótese era a de que o VP-16 poderia levar a um maior tempo de aplasia. A criança ficaria, então, mais tempo sem critérios laboratoriais para iniciar a fase de consolidação. Essa hipótese, entretanto, não se confirmou, pois os tempos para recuperação medular após a indução não foram diferentes. Também não foram significativamente diferentes os dois grupos quando foram comparadas as respectivas idades ao diagnóstico e leucometrias iniciais.

Em conclusão, o presente estudo demonstrou que o acúmulo de experiência no tratamento de uma doença complexa, acoplado com a adoção de um protocolo terapêutico unificado, propiciou acentuada elevação dos índices de longas remissões em crianças com LMA. Ainda assim, a freqüência aumentada de óbitos na indução, provocados por infecções, explica os resultados deste estudo, inferiores aos obtidos pelo grupo BFM. A adição da etoposida ao esquema de indução da remissão piorou, por mecanismo não elucidado, o prognóstico das crianças que receberam o quimioterápico.

 

Agradecimentos

Aos colegas do Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da UFMG que prestaram assistência aos pacientes deste estudo.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Marcos Borato Viana
Departamento de Pediatria da UFMG
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Artigo submetido em 26.05.03, aceito em 03.09.03