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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.79 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572003000600010 

ARTIGO ORIGINAL

 

Exposição aguda a derivados imidazolínicos em crianças

 

 

Fábio BucaretchiI; Sanja DragosavacII; Ronan J. VieiraIII

IDoutor, Professor Assistente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Unicamp. Centro de Controle de Intoxicações, FCM, Unicamp
IIAcadêmica de Medicina, FCM, Unicamp
III Doutor, Professor Assistente, Departamento de Clínica Médica, FCM, Unicamp. Centro de Controle de Intoxicações, FCM, Unicamp

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVOS: Estudar a exposição aguda a derivados imidazolínicos em crianças com idade inferior a 15 anos, atendidas no período de janeiro de 1994 a dezembro de 1999.
MÉTODOS: Neste estudo retrospectivo foram avaliadas 72 crianças com idades entre dois meses e 13 anos, mediana de dois anos (25% a 75%; um a três anos), expostas a nafazolina (n = 48), fenoxazolina (n = 18), oximetazolina (n = 5) e tetrizolina (n = 1); por via oral (n = 46), nasal (n = 24) ou desconhecida (n = 2).
RESULTADOS: No total, 57 crianças desenvolveram manifestações clínicas: sonolência (n = 34), sudorese (n = 20), palidez (n = 17), hipotermia (n = 16), bradicardia (n = 13), extremidades frias (n = 9), agitação (n = 7), taquicardia (n = 6), vômitos (n = 34), respiração irregular e apnéia (n = 5), miose/midríase (n = 4), sendo a nafazolina (n = 47), a fenoxazolina (n = 5) e a oximetazolina (n = 4) os princípios ativos mais envolvidos. O início das manifestações clínicas foi rápido, iniciando-se, em 32/57 crianças, até duas horas após a exposição. Somente medidas de suporte foram empregadas, com uma criança necessitando de ventilação mecânica após exposição à nafazolina. Na maioria dos pacientes, o quadro clínico remitiu até 24 horas após a exposição (n = 39/57). Não houve evolução letal. Pacientes expostos à nafazolina (n = 47/48) apresentaram maior freqüência de manifestações clínicas de intoxicação em comparação com aqueles expostos à fenoxazolina (n = 5/18) (p < 0,001). Comparando-se a freqüência de pacientes que desenvolveram manifestações clínicas de acordo com a via de exposição (oral, n = 34/46; nasal, n = 21/24), não foi encontrada uma diferença estatisticamente significante (p = 0,31).
CONCLUSÕES: Na maioria dos casos de exposição a derivados imidazolínicos, principalmente à nafazolina e em crianças com menos de três anos de idade, ocorreu, independentemente da via (oral ou nasal), o aparecimento precoce de manifestações clínicas de intoxicação, destacando-se as depressões neurológica, cardiovascular e respiratória, que regrediram até 24 horas após a exposição.

Palavras-chave: Derivados imidazolínicos, simpaticomiméticos, intoxicação, crianças.


 

 

Introdução

Os derivados imidazolínicos são freqüentemente empregados como descongestionantes tópicos de ação rápida e prolongada por via nasal e ocular1-6. Sua ação terapêutica decorre da estimulação dos receptores a2-adrenérgicos pós-sinápticos periféricos das mucosas, causando vasoconstrição local e, eventualmente, sistêmica, podendo causar hipertensão arterial transitória, palidez e sudorese1-5,7-10. Os derivados imidazolínicos também podem estimular receptores a2-adrenérgicos pré-sinápticos dos centros de controle cardiovascular do sistema nervoso central, determinando a inibição da atividade simpática cerebral5,7-9. Nessas situações, os pacientes, principalmente as crianças, podem apresentar depressão neurológica e respiratória, bradicardia e hipotensão arterial decorrentes da exposição a doses tóxicas ou "terapêuticas"1,5,7,9-16.

De acordo com dados de maio de 2003 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), os principais derivados imidazolínicos encontrados no mercado brasileiro como descongestionantes tópicos são a nafazolina (59 produtos registrados), oximetazolina (15), fenoxazolina (nove), tetrizolina (oito) e xilometazolina (quatro). Tais produtos têm sido indicados para o alívio sintomático de conjuntivites, rinites e/ou adenoidites agudas, tendo pouco ou nenhum efeito em rinites e sinusites crônicas, assim como em rinites vasomotoras1,3-7. A ação descongestionante inicia-se em torno de cinco a dez minutos, e a duração do efeito terapêutico da nafazolina e da fenoxazolina varia de três a seis horas, enquanto que para a oximetazolina pode ser de seis a 12 horas2,4,6. O uso contínuo dessas medicações, por poucos dias, pode causar um desconfortável efeito de congestão de rebote e rinorréia2,4,6. Apesar do uso difundido dessas medicações e do risco potencial de seu uso em crianças, não há consenso quanto a posologia ou duração do tratamento, sendo possível adquiri-las sem prescrição médica1,5,7,9-11.

Diante dessas considerações, o objetivo deste estudo foi efetuar uma análise retrospectiva dos casos de exposição aguda aos derivados imidazolínicos em crianças com idade inferior a 15 anos, atendidas pelo Centro de Controle de Intoxicações da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (CCI–FCM–Unicamp) no período de janeiro de 1994 a dezembro de 1999.

 

Métodos

Por consulta ao banco de dados do CCI–FCM–Unicamp, foram selecionados os prontuários que atendessem aos seguintes parâmetros: uso de derivados imidazolínicos, idade inferior a 15 anos e período entre janeiro de 1994 e dezembro de 1999. As informações contidas nos prontuários foram conferidas por dois observadores, sendo que as seguintes variáveis foram consideradas para o preenchimento do protocolo de estudo: idade; sexo; nome comercial, princípio ativo e concentração do produto usado; intervalo de tempo entre a exposição e a procura do CCI; via de exposição; sinais e sintomas observados; tempo de remissão dos sintomas; tratamento empregado e evolução. Para análise da distribuição da freqüência das variáveis foi montado um novo banco de dados, empregando-se o programa Epi Info 6.04.

Foram analisados 104 casos, dos quais foram selecionados 72 para o grupo de estudo, usando-se como critério a inclusão apenas daqueles protocolos individuais que continham informações sobre todas as variáveis analisadas, incluindo o acompanhamento das crianças até a resolução completa do quadro clínico. A diferença da freqüência de determinadas variáveis foi comparada pelos testes qui-quadrado e exato de Fisher. Valor de p < 0,05 foi considerado para indicar significância estatística. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM-Unicamp, parecer 461/2001.

 

Resultados

A idade das 72 crianças atendidas variou de dois meses a 12 anos, com mediana de 21 meses (25% a 75% = 12 a 36 meses) e média de 26+23 meses, sendo 51,4% do gênero feminino. Em 46 casos, a via de exposição foi oral; em 21, nasal; e, em dois casos, desconhecida. A mediana do tempo decorrido entre a exposição e o primeiro contato com o CCI foi de duas horas (25% a 75% = uma a cinco horas).

Os produtos comerciais e os princípios ativos empregados nos 72 casos estudados são mostrados na Tabela 1, destacando-se os produtos contendo nafazolina como princípio ativo.

 

 

Dos 72 pacientes estudados, 15 permaneceram assintomáticos, a maioria exposta à fenoxazolina (n = 13; Tabela 2). Comparando-se a freqüência de pacientes sintomáticos e assintomáticos de acordo com os princípios ativos nafazolina e fenoxazolina, observou-se que os pacientes expostos à nafazolina apresentaram um maior risco de desenvolver manifestações clínicas indicativas de intoxicação (nafazolina, 47/48; fenoxazolina, 5/18; teste exato de Fisher, p < 0,001; Tabela 2). Ao se considerar a via de exposição e a presença ou não de manifestações clínicas (oral, n = 34/46; nasal n = 21/24), a diferença encontrada não foi estatisticamente significante (teste qui-quadrado, p = 0,31; Tabela 3).

 

 

 

 

Dos 57 pacientes que apresentaram manifestações clínicas, a grande maioria foi determinada por exposição à nafazolina (Tabela 2), sendo sonolência, sudorese, palidez, hipotermia e bradicardia os eventos mais freqüentemente observados (Tabela 4). Apenas um paciente, com um ano de idade, com história de ingestão de um frasco de Sorine adulto® (nafazolina a 0,05%), necessitou de assistência ventilatória mecânica, tendo alta hospitalar em três dias. A maioria dos pacientes (68,4%) encontrava-se assintomática após 24 horas da exposição. Não ocorreram óbitos.

 

 

Embora as informações obtidas do grupo excluído (n = 32) fossem incompletas em relação à evolução dos casos, esse grupo não diferiu do grupo de estudo em relação às características demográficas e às variáveis analisadas: faixa etária (mediana = 20 meses, 25% a 75% = 7 a 36 meses); gênero (feminino, n = 18; masculino, n = 13; não relatado n = 1); intervalo entre a exposição e a procura ao serviço (mediana = duas horas; 25% a 75% = uma a cinco horas); via de exposição (nasal, n = 13; oral, n = 18; não relatada, n = 1) e princípios ativos envolvidos (nafazolina, n = 26; fenoxazolina, n = 5; oximetazolina n = 1).

 

Discussão

Os derivados imidazolínicos vêm sendo amplamente utilizados desde a década de 1940, quando foi introduzida a nafazolina no mercado farmacêutico2,4,11,14. Desde então, trabalhos esporádicos, a maioria como relatos de casos isolados, têm alertado quanto ao risco do uso indiscriminado dessas medicações, principalmente em crianças com menos de dois anos de idade5,7,9-14,16. Dentre os trabalhos publicados, apenas três estudos, desde 1970, descrevem séries clínicas de pacientes expostos a derivados imidazolínicos9-11. Os resultados são similares aos descritos na presente série, destacando-se as manifestações neurológicas, cardiovasculares e respiratórias (Tabela 4). Dos 64 casos relatados por Bruni11, 74,9% ocorreram em crianças com até dois anos de idade. Mahieu et al.9 analisaram 261 casos de exposição a derivados imidazolínicos atendidos pelo Centro de Controle de Intoxicações da Bélgica, de 1986 até 1991, descrevendo uma análise mais detalhada da evolução de 19 crianças. Dos 261 casos, 89,6% ocorreram em crianças com até quatro anos de idade, sendo 75% devidos à ingestão acidental e 25% ao uso "terapêutico" de tópicos nasais (24%) ou colírios (1%).

O tempo decorrido entre a exposição e a procura do CCI foi de até duas horas em 56,3% dos 72 pacientes. Isso se deve à rápida absorção dos derivados imidazolínicos, determinando precoce aparecimento de manifestações clínicas2,4,6. Cinqüenta das 72 crianças expostas a derivados imidazolínicos tinham menos de dois anos de idade, representando 7% da casuística de exposições a medicamentos nessa faixa etária (n = 50/719) atendida no CCI no período de estudo (de 1994 a 1999).

Dentre os 57 pacientes sintomáticos, as vias oral (n = 34) e nasal (n = 21) foram as mais importantes. Multigen-AL® foi o principal produto comercial envolvido nas exposições à nafazolina (n = 20/48), sendo que todas as crianças expostas a esse produto desenvolveram manifestações clínicas. Embora não exista nenhuma indicação para o uso de derivados da imidazolina por via sublingual como descongestionantes sistêmicos2,4,6, a nafazolina (0,05%) está disponível nessa formulação, associada a um pool de antígenos, empregado para "dessensibilização" de pacientes atópicos. Nos outros pacientes expostos a derivados imidazolínicos por via oral que apresentaram manifestações clínicas, essas devem ter decorrido de uso acidental. Quanto aos pacientes sintomáticos expostos pela via nasal, supõe-se que essas manifestações decorreram de efeitos tóxicos do uso indiscriminado ou de efeito adverso. As apresentações comerciais para o uso pediátrico contêm, de maneira geral, metade da concentração das apresentações para o uso em adultos1,4,7 (Tabela 1). Considerando as superfícies corporais de recém-nascidos e lactentes, esses grupos etários poderiam estar sendo expostos a doses potencialmente tóxicas desses medicamentos.

Textos de farmacologia, da farmacopéia britânica e de terapêutica, nas décadas de 1970 e 1980, já alertavam para o risco do uso de descongestionantes tópicos em crianças2,4,6. De acordo com Schvartsman6, a nafazolina não deveria ser usada em crianças abaixo de seis anos de idade. O autor recomenda o uso de oximetazolina ou xilometazolina como descongestionantes tópicos nasais para crianças entre dois e seis anos, não indicando nenhuma dessas medicações para o grupo etário com menos de dois anos de idade. Nos dados analisados, constatou-se que 47/48 expostos à nafazolina desenvolveram manifestações clínicas, incluindo 18 casos de uso tópico nasal (Tabela 3), enquanto que 13/18 expostos à fenoxazolina permaneceram assintomáticos. Esses dados indicam que a administração tópica da fenoxazolina em crianças possa, talvez, ser mais segura do que a da nafazolina (Tabela 2).

Embora não haja tratamento específico, a naloxona tem sido sugerida como possível antagonista7,9,15, sendo freqüentemente empregada em casos de intoxicações por clonidina17-21, uma droga a2-agonista derivada de imidazolina e usada como anti-hipertensivo de ação central8,17-19. Por ser opióide-símile, a clonidina tem sido indicada no tratamento de pacientes dependentes de drogas opióides8,17-20. A intoxicação pela clonidina ocasiona manifestações clínicas similares às produzidas pelos outros derivados imidazolínicos17-21; no entanto, não há estudos controlados que comprovem a eficácia da naloxona em casos de intoxicação por descongestionantes tópicos. De acordo com a literatura consultada, a naloxona foi empregada em apenas um paciente de 15 meses de idade exposto à oximetazolina, sem sucesso9.

Devido à rápida absorção, bem como ao efeito depressor neurológico central, não é recomendada lavagem gástrica decorrida uma hora da ingestão, dado o aumentado risco de aspiração5,7,9,22. Dose isolada de carvão ativado pode ser útil até uma hora após a ingestão, embora persista o risco de aspiração5,7,9,23. Apesar desses riscos, o uso de carvão ativado em dose isolada (n = 21) e a lavagem gástrica (n = 14) foram empregados em crianças sintomáticas, não havendo descrição de aspiração em nenhum dos pacientes. O tratamento das manifestações clínicas é basicamente sintomático e de suporte, incluindo a ventilação mecânica nos pacientes com depressão respiratória grave, sendo questionável o uso da atropina5,7,9, que foi usada em um paciente desta série. A remissão do quadro ocorre geralmente em 24 a 36 horas1,5,7,9-14,16. Na presente série, a ventilação mecânica foi empregada em apenas um paciente, sendo que 68,4% dos pacientes encontravam-se assintomáticos após 24 horas da exposição.

Apesar da exclusão de 32 casos, os dados desse grupo sugerem que sua retirada não deve ter interferido nos resultados apresentados no grupo de estudo, indicando que não deve ter ocorrido um vício de seleção.

Dentro das limitações metodológicas de um estudo retrospectivo, pode-se concluir que a exposição aguda a derivados imidazolínicos, principalmente à nafazolina e em crianças com menos de três anos de idade, ocasiona, na maioria dos casos, independentemente da via de exposição (oral ou nasal), o aparecimento precoce de manifestações clínicas de intoxicação, destacando-se as depressões neurológica, cardiovascular e respiratória. Essas manifestações remitem, em geral, até 24 horas após a exposição. Pode-se inferir, também, que produtos contendo esses princípios ativos devem ser indicados com grande cautela nessa faixa etária, chamando a atenção para os riscos da administração do produto Multigen-AL®.

 

Agradecimento

À Fapesp, pela concessão de bolsa de iniciação científica, 2001-2002, a Sanja Dragosavac (processo 01/03626.0).

 

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Endereço para correspondência
Dr. Fábio Bucaretchi
Departamento de Pediatria e Centro de Controle de Intoxicações, FCM, Unicamp
Caixa Postal 6111 – CEP: 13083-970
Fone: (19) 3788.8875
Fax: (19) 3788.8873
E-mail: bucaret@fcm.unicamp.br

Artigo sumetido em 28.05.03, aceito em 26.08.03