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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.79 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572003000600013 

ARTIGO ORIGINAL

 

Prevalência de sorotipos e resistência antimicrobiana de cepas invasivas do Streptococcus pneumoniae

 

 

Orlando C. ManteseI;Alan PaulaII; Ademir B. MoraesIII; Tomaz A. MoreiraIV; Maria Luiza L. S. GuerraV; Maria Cristina C. BrandileoneVI

IDoutor em Pediatria pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina (Unifesp – EPM). Professor, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
IIMédico Pediatra, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFU
IIIMédico Chefe do Laboratório de Análises Clínicas, Hospital de Clínicas, UFU. Professor, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, UFU. In memorian
IVTécnico, Laboratório de Análises Clínicas, Hospital de Clínicas, UFU
VSeção de Bacteriologia, Instituto Adolfo Lutz (IAL), São Paulo
VIDoutora em Ciências pela Unifesp – EPM. Coordenadora do Projeto Sistema Regional de Vacinas (Sireva) no Brasil, Seção de Bacteriologia, IAL, São Paulo

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o perfil de sorotipos e a susceptibilidade aos antimicrobianos de cepas de Streptococcus pneumoniae obtidas em espécimes clínicos de pacientes com doença invasiva, bem como suas implicações na formulação de vacinas pneumocócicas.
MÉTODOS: Cepas de pneumococo isoladas no Laboratório de Análises Clínicas do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia a partir de amostras clínicas de pacientes com doença invasiva foram identificadas e enviadas ao Instituto Adolfo Lutz em São Paulo para confirmação da identificação, sorotipagem e determinação da susceptibilidade aos antimicrobianos.
RESULTADOS: De abril de 1999 a março de 2003, foram isoladas 148 cepas invasivas de pneumococo, sendo 84 (56,7%) provenientes de pacientes do sexo masculino. A idade variou de um dia a 88,83 anos, com média de 21,33+25,82 anos e mediana de 4,42 anos. Os diagnósticos clínicos mais comuns foram pneumonia (91 casos; 61,4%), meningite (32 casos; 21,6%) e bacteremia sem foco evidente (15 casos; 10,1%). As principais fontes de recuperação foram sangue (76 amostras; 51,3%), líquido pleural (39; 26,3%) e liquor (30; 20,2%). No total, foram identificados 23 diferentes sorotipos entre 143 amostras testadas, sendo os mais comuns os seguintes: 14, 3, 1, 5, 6A, 6B e 18C. Dentre 30 (20,2%) cepas oxacilina-resistentes, 23 (15,5%) confirmaram a resistência à penicilina (12,8% com nível intermediário e 2,7%, com nível pleno), que esteve restrita aos sorotipos 14, 23F, 19A e 6B, predominando em indivíduos com até dois anos de idade (p = 0,0008). Foi detectada susceptibilidade diminuída ao cotrimoxazol (63,4%), à eritromicina (8,3%), à clindamicina (8,7%) e à ofloxacina (0,8%). A resistência à cefotaxima foi detectada em três das 30 cepas testadas (2% das 148), todas elas com resistência confirmada à penicilina. Não foi observada resistência a cloranfenicol, rifampicina ou vancomicina.
CONCLUSÕES: A resistência à penicilina foi detectada em 15,5% das cepas e predominou em crianças abaixo de dois anos de idade. Foram identificados 23 diferentes sorotipos de Streptococcus pneumoniae em pacientes internados com doença invasiva, e a maioria dos sorotipos (82,6%) e das cepas (90,2%) está incluída na vacina polissacarídica 23-valente. As cifras para a vacina 7-valente, atualmente disponível (PN CRM7), são de 46,7% dos sorotipos e 63,6% das cepas, obtidos de crianças com até cinco anos de idade.

Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae, sorotipos, vacinas.


 

 

Introdução

O Streptococcus pneumoniae continua sendo causa de grandes morbidade e mortalidade em pessoas de todas as idades ao redor do mundo. Crianças com menos de dois anos, indivíduos com mais de 65 anos e portadores de certas doenças crônicas debilitantes e/ou imunossupressoras são particularmente susceptíveis1,2. O tratamento adequado com antibióticos não é capaz de eliminar a letalidade da pneumonia pneumocócica, provavelmente porque a droga reduz pouco a letalidade nos primeiros três a cinco dias de doença3,4. Além disso, na última década, a resistência do pneumococo à penicilina e a outros antimicrobianos tem aumentado em vários países5,6. Assim sendo, a prevenção é a estratégia indicada para diminuir ainda mais as taxas de incidência da doença7.

A prevenção de doença invasiva baseia-se, fundamentalmente, na imunização ativa2,7,8. A vacina contendo antígeno polissacarídico capsular purificado de pneumococo é eficaz em indivíduos adultos jovens, imunologicamente competentes, mas naqueles particularmente susceptíveis, a eficácia é menor ou mesmo nula2,7. Nessas condições – alvo da recomendação da vacina – os antígenos polissacarídicos são pouco imunogênicos, com resposta humoral fraca, de curta duração e sem memória2,7. Estão representados na vacina 88% dos sorotipos que causam bacteremia e meningite em adultos, cerca de 100% daqueles responsáveis por bacteremia e meningite em crianças e 85% dos sorotipos recuperados de crianças com otite média aguda nos Estados Unidos2,8. No Brasil, de acordo com um levantamento realizado na área da grande São Paulo de 1977 a 1992, 89,7% dos sorotipos predominantes em crianças com bacteremia e pneumonia (14, 1, 5, 6B, 9V, 4 e 6A) e 76,1% dos isolados em liquor (1, 6B, 14, 6A, 18C, 3, 5 e 23F, entre outros) estão representados na vacina9,10.

Recentemente uma vacina 7-valente contendo polissacarídeo capsular dos sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, conjugados a um carreador protéico, foi licenciada nos Estados Unidos11,12. Esses sorotipos são responsáveis por cerca de 85% das doenças pneumocócicas nesse país13,14. A imunogenicidade do polissacarídeo é ampliada pela ligação covalente com a molécula protéica, particularmente em crianças abaixo dos dois anos de idade11,12. Além disso, a vacina confere proteção contra a colonização em orofaringe para os sorotipos nela representados11,12,15.

Os aspectos epidemiológicos da doença pneumocócica variam de um país a outro e ao longo do tempo, o que determina a necessidade de avaliações locais periódicas para o estabelecimento de estratégias de controle13,16. De acordo com o antígeno polissacarídico capsular, são reconhecidos até o momento 90 sorotipos de pneumococo, sendo que as decisões acerca da formulação e da aplicação de vacinas dependem das informações regionais e temporais de quais desses sorotipos causam doenças13,16. Adicionalmente, o monitoramento da resistência aos antimicrobianos é de grande importância aos clínicos, propiciando racionalidade na escolha do tratamento empírico inicial de doenças pneumocócicas5,6.

O Projeto Sistema Regional de Vacinas (Sireva), patrocinado pela Organização Pan-Americana da Saúde e pelo Ministério da Saúde (Fundação Nacional de Saúde), proporciona a vigilância laboratorial do Streptococcus pneumoniae na América Latina. No Brasil, o projeto foi instituído em 1993 e, desde então, diversas publicações têm mostrado alguma diversificação na distribuição de sorotipos e na taxa de resistência aos antimicrobianos nas diferentes regiões do país e ao longo do tempo9,17-20. É importante que cada comunidade conheça o perfil dos sorotipos prevalentes e as taxas de resistência in vitro aos antimicrobianos comumente empregados para fundamentar as medidas de combate e prevenção das doenças causadas pelo pneumococo.

Portanto, o objetivo deste estudo consiste em documentar o perfil de sorotipos e a sensibilidade aos antimicrobianos das cepas de Streptococcus pneumoniae obtidas em espécimes clínicos de indivíduos atendidos com doença invasiva no Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia (HC-UFU), Minas Gerais, e avaliar as implicações para a formulação das vacinas antipneumocócicas.

 

Pacientes e métodos

Cepas de pneumococos isoladas no Setor de Bacteriologia do Laboratório de Análises Clínicas do HC-UFU a partir de espécimes clínicos (liquor, sangue, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido articular e secreção de abscesso fechado) de pacientes atendidos com doença pneumocócica invasiva foram encaminhadas ao Instituto Adolfo Lutz (IAL) para confirmação de identificação, sorotipagem e determinação da susceptibilidade aos antimicrobianos. Os espécimes obtidos assepticamente foram devidamente processados e semeados em caldo de tioglicolato de sódio (amostras de sangue) ou em placas de ágar-chocolate e ágar-sangue (demais amostras), o mais rapidamente possível após a coleta e imediatamente após a chegada ao laboratório. Após incubação a 37 oC e diante da turvação do conteúdo dos frascos e do crescimento nas placas, as colônias foram submetidas à identificação10,21. Os resultados positivos de cultura foram contabilizados apenas uma vez por paciente, independentemente do número de alíquotas positivas. O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da UFU.

As cepas de pneumococos foram isoladas e identificadas segundo os métodos habituais10, 21. Em resumo, após um período de incubação de 12 a 18 horas, o reconhecimento de colônias pequenas, arredondadas, claras ou opacas, mucóides e rodeadas de discreto halo esverdeado na superfície de placa de ágar-sangue ou ágar-chocolatede, revelando diplococos Gram-positivos em forma de lança à coloração, estabeleceu a suspeita de pneumococo. A distinção em relação a outros estreptococos a-hemolíticos foi realizada com o emprego de discos de optoquina (halo de inibição <14 mm). A seguir, foram imediatamente enviadas para a Seção de Bacteriologia do IAL, em São Paulo, para confirmação da espécie, sorotipagem e determinação da susceptibilidade in vitro aos antimicrobianos. À chegada, a espécie foi confirmada de acordo com procedimentos padronizados10,21 e as amostras de pneumococo foram liofilizadas em leite desnatado a 20% e devidamente catalogadas. A sorotipagem foi realizada pela reação quellung segundo técnica descrita anteriormente22 e utilizando anti-soros policlonais23.

As cepas foram submetidas ao teste de triagem de susceptibilidade à penicilina pelo método de difusão com disco de oxacilina em placa de ágar Mueller-Hinton suplementada com sangue de carneiro a 5%, segundo técnica padronizada24. Todas as cepas presumivelmente resistentes à penicilina (halo de inibição<19mm) foram submetidas à determinação da concentração inibitória mínima (CIM) para penicilina e cefotaxima, pela técnica de microdiluição em caldo25. Os valores para interpretação dos resultados da CIM foram <0,06 µg/ml como susceptível; 0,12 a 1,0 µg/ml como resistente de nível intermediário; e >2,0 µg/ml como resistente de nível pleno para a penicilina26. Para a cefotaxima, foram considerados os valores de <0,5 µg/ml como susceptível; 1,0 µg/ml como resistente de nível intermediário; e >2,0 µg/ml como resistente de nível pleno, para amostras provenientes do liquor. Já para amostras provenientes de pacientes sem meningite, os valores foram <1,0µ g/ml como susceptível; 2,0 µg/ml como resistente de nível intermediário; e >4,0 µg/ml como resistente de nível pleno27. Adicionalmente, foram testados quatro antimicrobianos pela técnica da microdiluição em caldo (cloranfenicol, eritromicina, sulfametoxazol-trimetoprim e vancomicina) e três outros (tetraciclina, ofloxacina e clindamicina) pelo método da difusão em disco24.

Para a comparação de proporções do padrão de susceptibilidade antimicrobiana nas diferentes faixas de idade, foi empregada a prova do qui-quadrado (c2) por meio do programa Statistical Package for Social Analisys (SPSS), versão 8.0. Sempre que necessário, foram empregados testes de normalidade e homogeneidade das amostras. O nível para a rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 5% (p < 0,05).

 

Resultados

No período de quatro anos, de abril de 1999 a março de 2003, foram encaminhadas 150 amostras para o IAL. Dessas, duas não foram confirmadas quanto à espécie. Das 148 restantes, 84 (56,7%) eram provenientes de pacientes do sexo masculino; a idade variou de um dia a 88,83 anos, com média de 21,33+25,82 anos e mediana de 4,42 anos, com intervalo interquartil 25-75 de 1,16 a 31,91 anos. O número de amostras válidas obtidas nos anos de 1999 a 2003 foi de 22, 53, 29, 39 e 5, respectivamente.

O número de isolamentos por faixa de idade foi de quatro entre os recém nascidos; 50 entre os lactentes de 29 dias a 24 meses; 23 nas crianças de 25 meses a 60 meses; oito nos indivíduos de 61 a 119 meses; 51 entre os de 120 a 779 meses; e 12 nos adultos com 65 anos ou mais. Os diagnósticos clínicos mais comumente obtidos foram pneumonia (91 casos; 61,4%), meningite (32 casos; 21,6%) e bacteremia sem foco evidente (15 casos; 10,1%), sendo as fontes de recuperação mais comuns o sangue (76 amostras; 51,3%), o líquido pleural (39; 26,3%) e o liquor (30; 20,2%). Um total de 23 diferentes sorotipos (dez deles contidos em cinco sorogrupos) foi identificado entre 143 amostras testadas (Tabela 1).

 

 

De 148 cepas testadas, 30 (20,2%) foram oxacilino-resistentes e, dessas, 23 confirmaram a resistência à penicilina, sendo 19 (12,8%) com nível intermediário e quatro (2,7%), com nível pleno de resistência. O valor máximo de concentração inibitória mínima foi de 4 µg/ml, detectado em uma amostra de sorotipo 14. Das 23 amostras com confirmação da resistência à penicilina, 16 eram do sorotipo 14 (12 com resistência intermediária e quatro com plena), três do sorotipo 23F (resistência intermediária), duas do sorotipo 19A (resistência intermediária) e, finalmente, duas do sorotipo 6B (resistência intermediária). Das 23 cepas com resistência in vitro à penicilina, 16 (69,5%) foram obtidas de pacientes com idade até dois anos. Essa taxa, quando comparada com a de resistência em indivíduos acima dessa idade, mostrou resultados estatisticamente significantes (Tabela 2).

 

 

A resistência plena e intermediária ao cotrimoxazol foi detectada, respectivamente, em 56,5% (82 cepas) e em 6,9% (10 cepas), dentre 145 cepas testadas. Com exceção de duas cepas, aquelas com resistência à penicilina foram simultaneamente resistentes ao cotrimoxazol (21 em 23). A resistência à eritromicina foi observada nas mesmas 12 cepas resistentes à clindamicina, conferindo taxas de 8,3% (12 de 144 testadas) e 8,7% (12 de 138 testadas), respectivamente. A taxa de resistência à ofloxacina foi de 0,8% (uma dentre 123 cepas) e não foi observada resistência a cloranfenicol, rifampicina e vancomicina. A resistência à cefotaxima foi detectada em três das 30 cepas testadas (2% das 148), todas elas com resistência confirmada à penicilina.

 

Discussão

Os sorotipos mais freqüentemente isolados, em ordem decrescente de freqüência, foram 14, 3, 1, 5, 6A, 6B e 18C. Apesar da pequena dimensão da população aqui estudada, é possível reconhecer as semelhanças com resultados de levantamentos de âmbito nacional9,17-21 e internacional13,14,16. Dentre 1.920 cepas invasivas obtidas de 1993 a 1998, os sete sorotipos mais comumente encontrados por Brandileone et al.21 foram 14, 1, 6B, 18C, 5, 3 e 6A e os resultados do estudo ampliado para o período de 23 anos, de 1977 a 200020, mostraram que, dentre 4.858 amostras, os sorotipos invasivos mais freqüentemente isolados foram 14, 1, 6B, 5, 18C, 6A e 3. No aspecto geral, foi confirmado o perfil de sorotipos mais freqüentes encontrados em países em desenvolvimento: 14, 6, 5, 1, 19, 9 e 2313,16, com destaque para a elevada prevalência dos sorotipos 1 e 5, comumente encontrados na América Latina19,21. A vacina polissacarídica 23-valente oferece cobertura para 23 antígenos2,7, e o produto conjugado 7-valente, para os sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, contidos nas vacinas11,12. Portanto, dos 23 diferentes sorotipos isolados nessa população, apenas os sorotipos 6A, 7C, 18A e 34 não estariam cobertos pela vacina polissacarídica, conferindo uma cobertura de 82,6% dos sorotipos e de 90,2% das cepas isoladas. A cobertura da vacina conjugada 7-valente, em crianças com idade até os cinco anos, seria de 46,7% dos sorotipos e de 63,6% das cepas e não incluiria, entre outros, o sorotipo 1, 3 e 5, comumente isolados; entretanto, estariam cobertos os sorotipos 6B, 14, 19F e 23F, entre os quais encontram-se as cepas resistentes à penicilina. Num estudo recentemente publicado, Brandileone et al.20 estimaram o impacto potencial da vacina conjugada 7-valente em crianças brasileiras com até os cinco anos de idade em 58,2%, valor inferior aos 70% a 88% obtidos nos Estados Unidos13,14, Canadá e países da Oceania, África e Europa13. A inclusão dos sorotipos 1 e 5 num produto 9-valente elevaria a cobertura em crianças brasileiras para 73,2%20 e, para essa população estudada, de 60% (dos sorotipos) a 80,5% (das cepas).

A resistência à penicilina foi detectada em 15% das cepas testadas, coincidindo com a taxa de 15,4% (14,5% com resistência intermediária e 0,9%, plena) descrita por Brandileone21 ao avaliar 2.050 cepas invasivas de pneumococo coletadas entre 1993 a 1998 e procedentes de 14 estados brasileiros. O sistema de vigilância do Projeto Sireva é voluntário e tem atraído a colaboração de vários centros em diversos estados brasileiros e países latino-americanos nos últimos dez anos9,17,21. A distribuição dos resultados segundo a região geográfica tem revelado alguma heterogeneidade de cifras: por exemplo, foram encontrados no estado de Minas Gerais valores de 12,8% para resistência intermediária e de 2,1% para a plena dentre as 94 cepas obtidas de 1993 a 199821. A ampliação desse estudo, incluindo amostras coletadas até 1999, mas restritas às crianças de até seis anos de idade, evidenciou uma taxa global de resistência de 20,7%19, valor próximo aos 20% encontrados em Salvador, Bahia, dentre 70 cepas invasivas de pneumococo obtidas de indivíduos com idade entre um mês e 19,5 anos28.

A resistência à penicilina foi restrita aos sorotipos 14, 6B, 19A e 23F (respectivamente 70%, 15%, 10% e 5% das cepas resistentes), classicamente associados à resistência às drogas5,6,19. Esses são os denominados sorotipos infantis, responsáveis por grande número de episódios de infecção em crianças29. Provavelmente, as características intrínsicas de imunogenicidade dependente da idade e a extensa exposição aos antimicribianos contribuem, respectivamente, para o predomínio entre as crianças mais jovens e o desenvolvimento de resistência à penicilina2,5,6. Neste estudo foi possível confirmar a tendência de predomínio de cepas resistentes à penicilina em crianças com idade até dois anos.

Frente à resposta adequada ao tratamento com b-lactâmicos (penicilina ou ampicilina) por parte de pacientes com doença pneumocócica invasiva (exceto meningite), mesmo quando causada por cepas resistentes à penicilina (com CIM até 2,0 µg/ml), tem sido recomendada uma redefinição das categorias de susceptibilidade30. Para as cepas invasivas, com exceção daquelas obtidas de pacientes com meningite, os valores propostos são de CIM < 1,0 µg/ml para susceptibilidade, 2,0 µg/ml para resistência intermediária e > 4,0 µg/ml para resistência plena. Considerando essas novas categorias, apenas três cepas de pneumococo, obtidas de pacientes com pneumonia, seriam classificadas como resistentes intermediárias (CIM = 2,0 µg/ml) e nenhuma, como plena.

Algumas observações podem ser feitas quanto à susceptibilidade das cepas a outros antimicrobianos. A elevada taxa de resistência encontrada para o cotrimoxazol (63,4%) está de acordo com relatadas em estudos nacionais10,21,28,31 e pode comprometer a indicação desse quimioterápico no tratamento das infecções pneumocócicas. Permanecem relativamente baixas as cifras para a eritromicina (8,3%), clindamicina (8,7%), ofloxacina (0,8%) e cefotaxima (2% das cepas resistentes à penicilina), coincidindo com as relatadas por Brandileone21 em levantamento de alcance nacional (78,5% para cotrimoxazol, 2,4% para eritromicina) e por Nascimento-Carvalho et al.28 em estudo recentemente publicado, realizado em Salvador (65,7% para cotrimoxazol, 5,7% para eritromicina, 2,9% para clindamicina, 6,3% para ofloxacina e 5,9% para cefotaxima). A resistência do pneumococo às fluorquinolonas é considerada incomum ou rara, mas parece estar aumentando em algumas regiões do mundo33-35. Diferentemente do que ocorre com a penicilina, a resistência a essas drogas predomina em cepas recuperadas de adultos, particularmente entre os idosos com 65 anos ou mais, provavelmente pela elevada densidade de utilização desses compostos33. Num amplo levantamento realizado nos Estados Unidos, foi possível demonstrar o aumento significativo da resistência à ofloxacina de 2,6% para 3,8%, no período de 1995 a 1997 (diferenças significativas na comparação entre os grupos de indivíduos abaixo e acima de 18 anos).

O fato de todas as cepas resistentes à eritromicina serem também resistentes à clindamicina sugere a manifestação do fenótipo MLSB, caracterizado pela resistência constitutiva aos macrolídeos, lincosaminas e estreptogramina B32. Não houve resistência in vitro ao cloranfenicol, rifampicina ou vancomicina.

O tratamento inicial para a maioria das infecções pneumocócicas permanece empírico quanto a etiologia e sensibilidade a drogas36. Os levantamentos comunitários são fundamentais para determinação da freqüência e da intensidade da resistência, sendo mais bem interpretados quando expostos de modo estratificado, segundo fonte de recuperação (esfregaço nasofaríngeo, líquido do ouvido médio, sangue, liquor, líquido pleural e outros), nosologia (otite média, pneumonia, meningite, bacteremia sem foco evidente, por exemplo) e idade do paciente36. Mesmo assim, não há consenso sobre como extrair recomendações terapêuticas individuais a partir de índices populacionais, e não é possível definir com segurança qual a taxa limítrofe de ocorrência de resistência que deve modificar o tratamento empírico inicial de determinada doença pneumocócica36. O levantamento aqui apresentado poderá contribuir com o conhecimento acerca do comportamento epidemiológico do pneumococo na referida população, particularmente ao ser monitorado ao longo do tempo.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Orlando Cesar Mantese
Avenida Pará, 1979
CEP 38405-382 – Uberlândia, MG
Fone/Fax: (34) 3232.2736
E-mail:orlando@ufu.br

Artigo submetido em 08.05.03, aceito em 23.07.03