ARTIGO ORIGINAL

 

Uso de OK-432 em crianças com linfangioma

 

 

Everaldo Ruiz Jr.^I; Elvis T. Valera^II; Francisco Veríssimo^III; Luiz G. Tone^IV

^IMédico residente do Departamento de Puericultura e Pediatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
^IIMédico assistente do Departamento de Puericultura e Pediatria, Serviço de Oncologia Pediátrica, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
^IIIDocente do Departamento de Cirurgia e Traumatologia, Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
^IVDocente do Departamento de Puericultura e Pediatria, Serviço de Oncologia Pediátrica, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

OBJETIVO: Relatar a experiência no uso do OK-432 para tratamento de linfangiomas em crianças.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo de 19 crianças com linfangioma tratadas com OK-432 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, durante o período de 1999 a 2003.
RESULTADOS: Todos os pacientes apresentaram alguma resposta ao OK-432, 12 pacientes apresentaram regressão total, sete apresentaram regressão parcial variando de 50% a 80%. Os pacientes apresentaram febre após a aplicação da droga com duração de 2 a 10 dias. Não se observaram cicatrizes após a aplicação do OK-432.
CONCLUSÕES: A droga OK-432 é segura, eficaz e pode ser utilizada como primeira escolha no tratamento de pacientes com linfangiomas devido à excelente resposta, podendo tornar desnecessária a realização de cirurgia. Em pacientes com resposta parcial, podem ser realizadas novas aplicações de OK-432 ou cirurgia menos mutilante, devido à redução das dimensões da lesão.

Linfangioma, OK-432, criança, agentes esclerosantes.

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Introdução

Linfangiomas são tumores geralmente diagnosticados em crianças abaixo de 2 anos de idade e se localizam, na maioria dos casos, na região cervical e face¹. Ocorrem devido ao desenvolvimento anormal dos vasos linfáticos, impedindo o fluxo de linfa com conseqüente formação de cistos, cujas membranas são revestidas por endotélio vascular. De acordo com o tamanho destes cistos, são classificados como macrocísticos (higroma cístico), microcísticos (cavernosos e capilares) e formas intermediárias que apresentam as duas formas^1-6. A história natural dos linfangiomas é caracterizada pelo crescimento progressivo com compressão e infiltração de estruturas adjacentes, produzindo um quadro clínico relacionado à sua localização. A regressão espontânea pode ocorrer, mas é rara e precipitada quando apresenta infecção com lesão do endotélio vascular¹. A fisiopatologia da lesão não está bem estabelecida, sendo classificada como hamartromas, malformações linfáticas ou tumores benignos^1,2,4-6.

O tratamento do linfangioma depende do tamanho, da apresentação clínica, localização e risco de complicações. A terapia mais largamente aceita é a cirurgia com tentativa de preservação de estruturas nervosas e vasculares envolvidas, porém, nem sempre é possível. Como complicações da cirurgia, podem ocorrer dano destas estruturas, formação de fístulas, infecção e deiscência de sutura, e a mortalidade descrita é de 2 a 6%. A recorrência da lesão é descrita em até 27% dos casos^1-8. As limitações da cirurgia despertaram o interesse em outras formas terapêuticas, como a aplicação de agentes esclerosantes como a bleomicina e soluções salinas hipotônicas que provocam inflamação do endotélio vascular, levando à regressão total ou parcial do linfangioma^1-6,8. A difusão dessas substâncias através da parede dos cistos para os tecidos adjacentes pode provocar reação inflamatória e retração cicatricial, que poderá se estender além dos limites do linfangioma, com resultado estético insatisfatório e maior dificuldade para realização de cirurgias posteriores⁴.

Apesar das limitações que tornam os agentes esclerosantes insatisfatórios para o tratamento de linfangiomas, um novo agente, o OK-432, produzido pela liofilização da cultura de cepas Su de baixa virulência de Streptococcus pyogenes do grupo A, tratadas com penicilina G potássica, tem sido usado com bons resultados^1-3,5-10. Foi aprovado pelo Ministério da Saúde Japonês para uso como modificador de resposta biológica, sendo inicialmente utilizado em estudos clínicos em neoplasias de cabeça e pescoço¹¹. Desde de 1987, o OK-432 vem sendo utilizado no tratamento de linfangiomas em países como o Japão¹².

 

Objetivos

Relatar a experiência do uso do OK-432 no tratamento de linfangiomas em 19 crianças no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto.

 

Pacientes e métodos

Estudo retrospectivo de 19 crianças com diagnóstico de linfangioma tratadas no Serviço de Oncologia Pediátrica e Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP, durante os anos de 1999 a 2003. Analisamos 10 pacientes do sexo feminino e nove do sexo masculino, com idade média ao diagnóstico de 37 meses, variando de recém-nascidos a 11 anos e 10 meses de idade. Todos os pacientes apresentavam lesões em região de cabeça e pescoço. Quatorze lesões eram macrocísticas, três lesões eram mistas e duas eram microcísticas. Foram realizadas 43 aplicações de OK-432, com média de 2,4 aplicações por paciente, variando de uma a oito aplicações (Tabela 1).

O tempo de seguimento após a última aplicação de OK-432 variou de 2 meses a 40 meses, com média de 15,8 meses. O paciente 11 perdeu seguimento após 5 meses. O tempo médio de seguimento dos pacientes com regressão total foi de 23,7 meses após a última aplicação, e dos pacientes com regressão parcial foi de 7 meses. Para os pacientes 8, 9, 12, 13 e 17, estão programadas novas aplicações de OK-432. Para os pacientes 5 e 18, foi iniciado alfa interferon após as aplicações do OK-432.

O tempo entre as aplicações variou de 1 mês a 2 anos, com média de 3,5 meses entre as aplicações. A determinação do intervalo entre as injeções dependeu das condições clínicas do paciente e da disponibilidade da droga.

O paciente 2 recebeu alfa interferon, prednisona, ácido épsilon-aminocapróico e realizou duas cirurgias antes do OK-432; o paciente 3 recebeu prednisona antes do tratamento com OK-432; o paciente 6 recebeu interferon; o paciente 13 recebeu prednisona, alfa interferon e ácido épsilon-aminocapróico antes do OK-432; o paciente 16 recebeu prednisona; e os pacientes 17 e 18 foram submetidos à cirurgia antes do tratamento com o agente esclerosante. Estes pacientes não apresentaram resposta ao tratamento sistêmico e/ou recidiva do linfangioma após a cirurgia.

As aplicações foram realizadas com a criança sob sedação ou anestesia geral, e algumas foram guiadas por ultra-som. A droga era preparada na diluição de 0,1 mg de OK-432 para 10 ml de salina 0,9%. A lesão era aspirada o quanto possível; se o volume fosse inferior a 20 ml, este era reposto em igual quantidade por OK-432 diluído. O volume máximo infundido não ultrapassava 20 ml. Se a aspiração intralesional era difícil, a solução era injetada em alguns sítios até o aumento da tensão do linfangioma.

 

Resultados

Todos os pacientes apresentaram alguma resposta ao OK-432, sendo que a redução menos importante correspondeu a 50% do volume da lesão. Doze pacientes apresentaram regressão total da lesão (63% dos casos). Destes pacientes, um recebeu cinco injeções; um recebeu três injeções; seis receberam duas injeções; e quatro receberam uma injeção, com média de duas injeções por paciente. O tamanho da lesão entre os pacientes que apresentaram regressão total variou de 3 a 15 cm, com média de tamanho de 7,6 cm. Dez linfangiomas eram macrocísticos, e dois eram mistos.

Sete pacientes apresentaram resposta parcial ao OK-432, variando de 50% a 80%. Dentre estes, um recebeu oito aplicações; um recebeu cinco aplicações; um recebeu três aplicações; dois receberam duas aplicações; e dois receberam uma aplicação, com média de 3,1 aplicações por paciente. O tamanho destas lesões variou de 4 a 12 cm, com média de 7,7 cm. Um paciente apresentava linfangioma misto, quatro eram macrocísticos, e dois eram microcísticos.

Após a aplicação, a maioria das crianças foram observadas no domicílio (13 crianças). Quatro pacientes ficaram em observação, internados por 24 a 48 horas. O paciente 6 ficou 10 dias internado porque manteve febre e tinha apenas 3 meses na primeira aplicação. O paciente 18 permaneceu 14 dias internado após a primeira aplicação, devido a edema em língua que impossibilitava a utilização da via oral.

Os efeitos colaterais apresentados pelos pacientes foram febre, que variou de 38 ºC a 38,8 ºC, com duração de 2 a 10 dias; infecção na lesão de um paciente após a primeira aplicação; e reação inflamatória local, com edema e eritema da lesão até o décimo dia após a aplicação. Não foram observados danos para a pele sobrejacente à lesão ou formação de cicatrizes (Figuras 1 e 2). Não houve reação alérgica após a aplicação do OK-432.

 

 

 

 

Não foram observadas recidivas nos pacientes que obtiveram resposta total ao OK-432, com tempo de seguimento médio de 23,7 meses após a última aplicação.

 

Discussão

Os resultados obtidos estão de acordo com a literatura. As lesões macrocísticas e mistas, com poucos septos, apresentaram excelente resposta à aplicação da droga. Daquelas lesões com resposta parcial, várias foram submetidas a poucas aplicações de OK-432, e espera-se que, com mais injeções, possa ser atingida remissão total.

O OK-432 deve se difundir e entrar em contato com a maior superfície possível de endotélio do linfangioma, o que é mais difícil nas lesões microcísticas. Autores que injetaram contraste nas lesões antes da aplicação do OK-432 observaram que, em lesões macrocísticas, o contraste se espalhava ao longo de três a quatro cavidades grandes, e nas lesões microcísticas, poucos pontos de contraste foram visualizados após a aplicação¹. Linfangiomas microcísticos (capilares ou cavernosos) apresentam resposta mais pobre ao OK-432^1-3,7,8,10.

Mesmo sem resposta total, houve redução importante dos dois pacientes com linfangiomas microcísticos em nossa casuística (50-60%). Isto poderá facilitar a realização de cirurgia caso seja necessário.

As lesões dos pacientes que foram submetidos a aplicações de OK-432 eram de cabeça e pescoço, porém, nenhuma obstrução de vias aéreas foi descrita. Nos trabalhos mais recentes, os autores têm indicado OK-432 mesmo para lesões com risco de obstrução de vias aéreas, sendo necessário contar com equipe de terapia intensiva nesta situação^8,10.

A grande vantagem do OK-432 em relação aos outros agentes esclerosantes é, sem dúvida, o resultado estético que esta droga proporciona. Nenhum paciente apresentou qualquer cicatriz após a aplicação. Isso se deve ao modo de ação do OK-432, que causa danos ao endotélio dos linfangiomas secundariamente à ativação do sistema imunológico. Estudos in vitro e in vivo têm demonstrado que o OK-432 promove a indução e o aumento de macrófagos, a ativação de células NK, LAK e linfócitos T citotóxicos. A esclerose é limitada ao interior dos cistos sem lesão do tecido adjacente. Não há, dessa forma, maiores dificuldades na realização de cirurgia após o uso desta droga^1,5,8.

Todos os efeitos colaterais após as injeções da droga são reversíveis. Em casuística onde se levantou 30.000 casos tratados com OK-432, nenhuma morte foi descrita, e a regressão da febre e inflamação local ocorreu em no máximo 14 dias¹. Não foram relatadas toxicidades renal ou hepática^1,9.

Em nosso relato, não houve recidiva das lesões durante o tempo de observação descrito. Trabalhos demonstram que pacientes curados com o uso do OK-432 não apresentaram recidiva da lesão após mais de 7 anos de seguimento³.

Apesar dos relatos de pacientes previamente tratados apresentarem resposta menos favorável^8,10, em nossa casuística 57% destes apresentaram regressão total.

Antes do uso de OK-432 em nosso serviço, tentou-se a redução de lesões irressecáveis com drogas sistêmicas. A principal droga utilizada foi o alfa interferon, que possui ação antiangiogênica in vitro e in vivo⁶. Souza et al. relataram seis casos de lesões irressecáveis que usaram alfa interferon, obtendo em cinco resposta parcial, e em um nenhuma resposta. Após o início da utilização do OK-432, e com a boa resposta observada na maioria dos casos, este passou a ser usado como primeira escolha. A utilização do alfa interferon passou a ser indicada nos pacientes sem resposta ao tratamento com o OK-432 e sem possibilidade de cirurgia, devido ao potencial de mutilação ou por lesão irressecável.

Concluímos, desta forma, que o OK-432 é uma droga segura e eficaz e pode ser indicada como tratamento de primeira escolha em pacientes com linfangiomas, pois oferece vantagens em relação à cirurgia, como menor morbidade, melhor custo-benefício, menor taxa de recaída e cirurgias menos multilantes naqueles paciente com resposta parcial à droga^1-3,6,7,10.

 

Referências

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Endereço para correspondência
Luiz Gonzaga Tone
Departamento de Puericultura e Pediatria, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
CEP 14049-900 - Ribeirão Preto, SP
Fax: (16) 633.6695
E-mail: lgtone@fmrp.usp.br

Artigo submetido em 25.06.03, aceito em 07.01.04