Fibrose cística em um centro de referência no Brasil: características clínicas e laboratoriais de 104 pacientes e sua associação com o genótipo e a gravidade da doença

Resumos

OBJETIVO: Estudar as características clínicas, laboratoriais e radiográficas de pacientes fibrocísticos acompanhados na última década do século 20 na UNICAMP e verificar se existe associação com o genótipo e a gravidade da doença medida pelo escore de Shwachman. MÉTODOS: Estudo descritivo, retrospectivo e de corte transversal dos pacientes fibrocísticos acompanhados na UNICAMP, que tiveram atendimento entre julho de 1990 e julho de 2000. RESULTADOS: Foram estudados 104 pacientes: sexo masculino - 53,8%; raça caucasóide - 93,3%; comprometimento pulmonar - 89,4%, comprometimento digestivo - 59,6%; íleo meconial - 5,8%; diabetes melito - 4,8%; mediana da idade de início dos sintomas - 3 meses; mediana da idade no diagnóstico - 2 anos e 4 meses; 69,9 e 56,6% apresentavam peso e estatura abaixo do percentil 10, respectivamente, na época do diagnóstico; dosagem de cloro no suor < 60 mEq/l - 10,6%; colonização: S. aureus - 80,2%, P. aeruginosa - 76,0%, B. cepacia - 5,2%; delta F508 homozigoto - 18,75%, deltaF508 heterozigoto - 62,5%; escore de Shwachman moderado/grave - 15,7%. Foram a óbito 18 pacientes (17,3%); mediana de idade do óbito de 7 anos e 8 meses; sobrevida mediana após o diagnóstico no término do estudo de 18 anos e 4 meses. Os pacientes com a mutação deltaF508 apresentaram balanço de gordura nas fezes alterado com maior freqüência que os pacientes sem essa mutação (p < 0,05). Quando comparados os pacientes que apresentavam uma ou duas mutações deltaF508, nenhum parâmetro apresentou diferença estatisticamente significativa. CONCLUSÕES: As características clínicas e laboratoriais dos pacientes estudados foram semelhantes às descritas na população fibrocística de outros países, com algumas exceções, dentre as quais destacamos maior idade no diagnóstico e menor sobrevida. Desta forma, nossos dados permitem inferir que esforços para um diagnóstico precoce e maior oportunidade de tratamento necessitam ser dirigidos aos pacientes fibrocísticos.

Fibrose cística; deltaF508; relação genótipo-fenótipo; Pseudomonas aeruginosa; Burkholderia cepacia; escore de Shwachman; doenças pulmonares pediátricas

OBJECTIVE: To identify the clinical, laboratory and radiographic characteristics of the cystic fibrosis patients under care at Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) in the last decade of the twentieth century, and to investigate the association of these characteristics with genotype and severity of the disease as measured by the Shwachman score. METHODS: Descriptive, retrospective and cross-sectional study of the patients assisted at UNICAMP hospital's Cystic Fibrosis Clinic from July 1990 to July 2000. RESULTS: One hundred and four patients were studied; 53.8% male; 93.3% Caucasian; 89.4% presented with respiratory symptoms; 59.6% presented with digestive symptoms; 5.8% had meconium ileus ; 4.8% had diabetes. The mean age at onset of symptoms was 3 months, and the mean age at diagnosis was 2 years and 4 months. At diagnosis, 69.9 and 56.6% of the patients had weight and height below 10th percentile, respectively; in 10.6%, sweat chloride was < 60 mEq/l. Staphylococcus aureus was found in 80.2%, Pseudomonas aeruginosa in 76.0%, and Burkholderia cepacia in 5.2%. deltaF508 homozygosis was observed in 18.75%, whereas 62.50% of the patients were deltaF508 heterozygous. A moderate/severe Shwachman score was found in 15.7%. Eighteen patients died in that period (17.3%). The mean age at death was 7 years and 8 months; median survival after diagnosis was 18 years and 4 months. Patients who have at least one deltaF508 mutation have more frequent alterations in fecal fat levels when compared to patients who do not have this mutation (p < 0.05). There were no differences in any parameter between deltaF508 homozygous and heterozygous patients. CONCLUSIONS: The clinical and laboratory characteristics of the 104 patients studied were similar to the characteristics described for patients in other countries. Exceptions are the higher age at diagnosis and lower survival. Our results support the recommendation for early diagnosis and the need for more treatment opportunities in the population of cystic fibrosis patients.

Cystic fibrosis; deltaF508; genotype/phenotype relation; Pseudomonas aeruginosa; Burkholderia cepacia; Shwachman score; pediatric lung disease

ARTIGO ORIGINAL

Fibrose cística em um centro de referência no Brasil: características clínicas e laboratoriais de 104 pacientes e sua associação com o genótipo e a gravidade da doença

Alfonso E. Alvarez^I; Antônio F. Ribeiro^II; Gabriel Hessel^III; Carmen S. Bertuzzo^IV; José D. Ribeiro^V

^IMestre; Pneumologista pediátrico; Doutorando em Pediatria, Setor de Pneumologia Pediátrica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^IIDoutor; Gastroenterologista pediátrico; Chefe do Departamento de Pediatria; Docente, Setor de Gastroenterologia Pediátrica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^IIIDoutor; Gastroenterologista pediátrico; Docente, Departamento de Pediatria, Setor de Gastroenterologia Pediátrica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^IVDoutora; Médica geneticista; Docente, Departamento de Genética, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^VDoutor; Pneumologista pediátrico; Docente, Departamento de Pediatria; Responsável pelo Setor de Pneumologia Pediátrica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Estudar as características clínicas, laboratoriais e radiográficas de pacientes fibrocísticos acompanhados na última década do século 20 na UNICAMP e verificar se existe associação com o genótipo e a gravidade da doença medida pelo escore de Shwachman.

MÉTODOS: Estudo descritivo, retrospectivo e de corte transversal dos pacientes fibrocísticos acompanhados na UNICAMP, que tiveram atendimento entre julho de 1990 e julho de 2000.

RESULTADOS: Foram estudados 104 pacientes: sexo masculino - 53,8%; raça caucasóide - 93,3%; comprometimento pulmonar - 89,4%, comprometimento digestivo - 59,6%; íleo meconial - 5,8%; diabetes melito - 4,8%; mediana da idade de início dos sintomas - 3 meses; mediana da idade no diagnóstico - 2 anos e 4 meses; 69,9 e 56,6% apresentavam peso e estatura abaixo do percentil 10, respectivamente, na época do diagnóstico; dosagem de cloro no suor < 60 mEq/l - 10,6%; colonização: S. aureus - 80,2%, P. aeruginosa - 76,0%, B. cepacia - 5,2%; D F508 homozigoto - 18,75%, DF508 heterozigoto - 62,5%; escore de Shwachman moderado/grave - 15,7%. Foram a óbito 18 pacientes (17,3%); mediana de idade do óbito de 7 anos e 8 meses; sobrevida mediana após o diagnóstico no término do estudo de 18 anos e 4 meses. Os pacientes com a mutação DF508 apresentaram balanço de gordura nas fezes alterado com maior freqüência que os pacientes sem essa mutação (p < 0,05). Quando comparados os pacientes que apresentavam uma ou duas mutações DF508, nenhum parâmetro apresentou diferença estatisticamente significativa.

CONCLUSÕES: As características clínicas e laboratoriais dos pacientes estudados foram semelhantes às descritas na população fibrocística de outros países, com algumas exceções, dentre as quais destacamos maior idade no diagnóstico e menor sobrevida. Desta forma, nossos dados permitem inferir que esforços para um diagnóstico precoce e maior oportunidade de tratamento necessitam ser dirigidos aos pacientes fibrocísticos.

Palavras-chave: Fibrose cística, DF508, relação genótipo-fenótipo, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, escore de Shwachman, doenças pulmonares pediátricas.

Introdução

A fibrose cística (FC) tem sido amplamente estudada por autores de diversos países, possibilitando maior entendimento em relação à sua fisiopatologia e o advento de novas modalidades terapêuticas, o que se reflete de maneira significativa na diminuição da morbidade e no aumento da sobrevida dos pacientes.

Existem, porém, poucos trabalhos analisando a população de fibrocísticos dos países em desenvolvimento. Desta forma, o tratamento e as medidas de saúde pública oferecidos aos fibrocísticos de tais países são baseados em dados internacionais, sem se levar em conta suas peculiaridades. Além de tratar tais pacientes sem o conhecimento real de suas características, esta realidade tem outras implicações, pois, no momento em que é necessário escolher as medicações que o Estado fornecerá (na impossibilidade de oferecer todas as necessárias) seria fundamental basear a escolha nas características da população local.

A Organização Mundial de Saúde chamou a atenção para este fato em 1997¹, recomendando as seguintes ações nos serviços de atendimento aos fibrocísticos dos países em desenvolvimento: triagem neonatal para determinar a incidência e identificar os recém-nascidos afetados; implementação dos laboratórios para identificar as mutações da FC; desenvolvimento de centros de diagnóstico e tratamento com equipe multidisciplinar; estabelecimento de uma organização nacional envolvendo familiares, amigos dos fibrocísticos e outros voluntários; estabelecimento de um registro nacional; divulgação sobre esta condição para profissionais de saúde, autoridades públicas e população geral; e aumento da colaboração entre os grupos e outras organizações (incluindo a indústria farmacêutica).

No Brasil, a falta de informações é evidente, existindo poucos trabalhos voltados para a descrição e análise das características dos fibrocísticos.

O objetivo deste estudo foi descrever as características clínicas e laboratoriais de pacientes fibrocísticos acompanhados no Ambulatório de Fibrose Cística do Hospital da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) na última década do século 20 e verificar sua associação com a presença da mutação DF508 e a gravidade da doença medida pelo escore de Shwachman (ES).

Casuística e métodos

Realizou-se um estudo descritivo, retrospectivo e de corte transversal dos pacientes acompanhados no Ambulatório de Fibrose Cística da UNICAMP, atendidos entre julho de 1990 e julho de 2000.

Foram incluídos todos os pacientes que realizaram pelo menos uma consulta no ambulatório e que tiveram o diagnóstico confirmado por história clínica e pelo menos dois testes de suor com valores de cloro igual ou maior que 60 mEq/l, ou pela identificação de duas mutações.

A dosagem de eletrólitos no suor foi realizada através do estímulo do suor pela iontoforese com pilocarpina².

As culturas de escarro foram obtidas para identificação de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa mucosa e Burkholderia cepacia. As amostras foram semeadas em ágar chocolate, ágar sangue, ágar suplementado, meio de cultura MacConkey (específico para Pseudomonas) e tioglicolato. As cepas mucosas de Pseudomonas aeruginosa foram identificadas visualmente pela morfologia característica (presença de muco líquido). Não foram utilizados meios seletivos para Burkholderia cepacia.

Foram pesquisadas as seguintes mutações: DF508, G542X, N1303K, G551D, R553X e W1282X. A detecção da mutação DF508 foi realizada através de reação em cadeia da polimerase (PCR) e análise em gel de poliacrilamida 8%, com a modificação descrita por Rommens et al.³. As outras mutações foram analisadas pela técnica de PCR associada à digestão enzimático-específica.

Para a análise descritiva, utilizaram-se os valores de média, mediana e desvio padrão para as variáveis contínuas e freqüência absoluta para as variáveis discretas. Para a comparação de variáveis categóricas, foi utilizado o teste de qui-quadrado. O teste exato de Fisher foi aplicado nos casos em que uma das células 2 x 2 era menor ou igual a 5. Para comparar medidas contínuas ou ordenáveis entre dois grupos, utilizou-se o teste de Mann-Whitney. A análise do tempo de sobrevida foi realizada pelo método de Kaplan-Meier. Para a comparação das curvas, foi aplicado o teste de Wilcoxon (Breslow). O nível de significância adotado foi de 5%.

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNICAMP.

Resultados

Foram estudados 104 pacientes, sendo 53,8% masculinos, 93,3% caucasóides e 6,7% negróides. Dezoito pacientes foram a óbito no período compreendido pelo estudo. Consangüinidade entre os pais ocorreu em 6,2% da população estudada.

Manifestações respiratórias e digestivas ocorreram em 89,4 e 59,6% dos pacientes, respectivamente. Seis apresentaram antecedente de íleo meconial e cinco evoluíram com diabetes melito.

A idade referida de início dos sintomas variou desde o nascimento até 20 anos, com média de 16 meses e mediana de 3 meses (Figura 1).

A idade no diagnóstico variou desde o período neonatal até 29 anos e 11 meses, com média de 4 anos e 2 meses e mediana de 2 anos e 4 meses (Figura 2).

Em relação ao estado nutricional, 69,9 e 56,6% dos pacientes apresentavam peso e estatura abaixo do percentil 10, respectivamente, por ocasião da primeira consulta.

A saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio em ar ambiente foi maior que 95% em 59,5%, entre 91 e 95% em 32,9%, e menor que 91% em 7,6% dos pacientes.

A dosagem de cloro no suor foi menor que 60 mEq/l em 10,6% (11) dos pacientes, sendo que 1,9% (2) apresentaram valores abaixo de 40 mEq/l; 28,8% (30) dos pacientes apresentaram valores entre 60 e 100 mEq/l, e 60% (63) apresentaram valores acima de 100 mEq/l.

Mais de 80% estavam colonizados por Staphylococcus aureus, 76% por Pseudomonas aeruginosa, mais da metade por Pseudomonas aeruginosa mucosa, e 5,2% por Burkholderia cepacia (Tabela 1).

Espirometria foi realizada em 55 pacientes e apresentava-se normal em 27,3% (15), com distúrbio ventilatório restritivo em 18,2% (10), distúrbio ventilatório obstrutivo em 25,4% (14) e distúrbio ventilatório misto em 29,1% (16).

Em relação à genética, foram avaliados 96 pacientes, sendo que 18,75% (18) eram DF508 homozigotos e 62,5% (60) eram DF508 heterozigotos. Desta forma, 50% dos cromossomos estudados apresentavam a mutação DF508.

Nos 192 cromossomos estudados, encontraram-se seguintes porcentagens de outras mutações: G542X (4,17%), N1303K (2,08%), G551D (1,04%), R553X (0,52%), W1282X (0,52%).

O ES foi realizado em 83 pacientes e evidenciou 57,8% (48) com escore excelente ou bom, 26,5% (22) com escore médio e 15,7% (22) com escore moderado ou grave.

Foram a óbito neste período 18 pacientes (17,3%), 10 do sexo masculino e oito do feminino, 17 caucasóides e um negróide, todos por insuficiência respiratória.

A idade no óbito variou de 6 meses até 23 anos e 1 mês. A média de idade no óbito foi de 9 anos e 5 meses, e a mediana foi 7 anos e 4 meses.

Na época do encerramento do estudo, a sobrevida mediana após o diagnóstico era de 18 anos e 4 meses, e 81,39% dos pacientes sobreviviam 10 anos após o diagnóstico. A curva de sobrevida após o diagnóstico dos pacientes pode ser vista na Figura 3.

Procurou-se verificar a correlação do ES com as características clínicas e laboratoriais dos pacientes. Para esta análise, foram incluídos 83 sujeitos, sendo 54,2% (45) do sexo masculino; 57,8% (48) apresentavam ES excelente ou bom, 26,5% (22) médio e 15,7% (13) moderado ou grave. A Tabela 2 apresenta a correlação estatística dos parâmetros clínicos e laboratoriais com o ES.

Avaliaram-se as diferenças clínicas e laboratoriais entre pacientes fibrocísticos com e sem a presença da mutação DF508. Foram estudados 96 pacientes, sendo que 81% (78) apresentavam a mutação DF508 e 19% (18) não a apresentavam; 52% (50) eram do sexo masculino. A Tabela 3 apresenta a correlação estatística dos parâmetros clínicos e laboratoriais com a presença ou não da mutação DF508.

Para a avaliação de diferenças clínicas e laboratoriais entre pacientes fibrocísticos com a presença da mutação DF508 na forma homozigota e heterozigota, foram incluídos 78 pacientes, sendo 23% (18) homozigotos e 77% (60) heterozigotos para a mutação DF508; 47% (37) do sexo masculino. A presença de homozigose ou heterozigose para a mutação DF508 não apresentou correlação estatisticamente significativa com nenhum dos parâmetros estudados, conforme apresentado na Tabela 4.

Discussão

As características clínicas e laboratoriais dos 104 pacientes estudados estão próximas dos valores encontrados em outros trabalhos nacionais e internacionais.

A distribuição em relação a sexo, raça^4-6 e incidência de manifestações pulmonares^4,7,8 foi semelhante aos dados encontrados na literatura.

Manifestações clínicas digestivas foram verificadas em 59,6% dos pacientes, e o balanço de gordura nas fezes estava alterado em 67,9% destes, indicando uma incidência de insuficiência pancreática abaixo dos dados encontrados na literatura^4,7,8. A menor incidência de insuficiência pancreática, comparada à encontrada nos Estados Unidos e na Europa, pode decorrer da menor prevalência da mutação DF508 no Brasil, a qual está associada à presença desta insuficiência^9-14.

No presente estudo e em outro estudo realizado no Brasil⁵, a incidência de íleo meconial foi, respectivamente, de 5,8 e 1,9% — muito abaixo dos valores citados na literatura, que variam de 15 a 20%^15,16. Uma das hipóteses para a menor incidência de íleo meconial no Brasil pode ser a de que os pacientes fibrocísticos morrem no primeiro ano de vida, antes de fazer o diagnóstico.

A incidência de diabetes melito foi semelhante à de outros trabalhos da literatura^4,17,18.

Em relação à idade do início dos sintomas, 72,7% dos pacientes iniciaram algum tipo de manifestação clínica antes dos 6 meses de idade, com mediana de 3 meses. Isso demonstra que o início é precoce e serve de alerta para a possibilidade de diagnóstico de FC. Três pacientes iniciaram os sintomas após os 10 anos de idade, e um deles após os 20 anos. Esse fato evidencia a importância do diagnóstico em pacientes que começam a ter sintomas respiratórios mais tardiamente¹⁹.

A mediana de idade no diagnóstico foi de 2 anos e 4 meses, e o diagnóstico foi realizado após os 10 anos de idade em 10% dos casos. Dados do Registro Latino-americano de Fibrosis Quística⁶, onde estão incluídos também os registros do Brasil, mostram que a média de idade ao diagnóstico foi de 4,2 anos. Por outro lado, dados da Cystic Fibrosis Foundation de 2002⁴ revelam que a mediana da idade no diagnóstico nos Estados Unidos é de 6 meses, evidenciando que a América Latina como um todo necessita aumentar os esforços para realizar o diagnóstico precoce da FC, como ressalta a Organização Mundial de Saúde¹.

Nesta casuística, a diferença entre a mediana da idade no diagnóstico e a mediana da idade de início dos sintomas foi de 2 anos e 1 mês. Mitchell et al.²⁰ encontraram tempo médio de 3 anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico. No Brasil, os estudos de Maróstica²¹ e Espinoza²² mostraram que essa diferença foi de 7 meses em pacientes pediátricos e de 10,7 anos em maiores de 15 anos, respectivamente.

A FC, apesar de não ter cura, apresenta melhora significativa com o tratamento sintomático²³. Trabalhos recentes têm demonstrado que o diagnóstico precoce diminui a morbidade²⁴ e também têm destacado a importância de se iniciar precocemente o tratamento da insuficiência pancreática e da desnutrição, bem como a fisioterapia respiratória para manter as vias aéreas desobstruídas²⁵. Um estudo demonstrou que a infecção por P. aeruginosa é o principal fator de risco para morbidade e mortalidade, destacando que o diagnóstico precoce serviria para intervenções no início da colonização por esse agente, contribuindo para um melhor prognóstico²⁶; outro estudo ressalta, ainda, a importância de se tratar agressivamente a P. aeruginosa quando esta for isolada pela primeira vez²⁷.

Atualmente, a maioria dos estados do Brasil não realiza triagem neonatal para FC, e sua realização gera controvérsias. O custo da implantação desta triagem em uma região com incidência da doença de 1:5.000 seria de R$ 25.000,00 para cada caso novo. Os pontos negativos para a realização da triagem incluem o custo elevado, os resultados falso-positivos e falso-negativos e o fato de revisões recentes não terem demonstrado diferença na evolução da FC entre pacientes diagnosticados por triagem neonatal e aqueles que tiveram diagnóstico após o início dos sintomas^28,29. Comenta-se que uma maior divulgação da FC para os pediatras, aliada ao acesso facilitado ao diagnóstico por eletrólitos no suor, seria uma alternativa mais plausível. O argumento do custo pode ser questionado, pois um recente trabalho demonstrou que o custo por diagnóstico realizando a triagem neonatal é inferior ao custo por diagnóstico quando esta não é utilizada³⁰. Outro trabalho, na França, demonstrou que pacientes com o diagnóstico feito por triagem neonatal tiveram evolução melhor que aqueles com o diagnóstico realizado após o início dos sintomas³¹. Sabe-se que a demora na identificação e tratamento da Pseudomonas dificulta sua erradicação²⁷. Exames sorológicos podem detectar a colonização por Pseudomonas 6 a 12 meses antes da positivação da cultura³². Desta forma, o diagnóstico por triagem neonatal levaria à realização de sorologias de rotina, possibilitando a detecção mais precoce e a tentativa de erradicação mais eficiente desta bactéria. Existe também a esperança de disponibilizar para os pacientes fibrocísticos uma vacina contra Pseudomonas aeruginosa. Com isso, a triagem neonatal será menos controversa, pois sem ela se perderia a possibilidade, para alguns pacientes, de realizar a vacina antes da colonização. Por último, lembramos que a triagem neonatal possibilitará o aconselhamento genético dos pais antes que ocorra uma nova gravidez.

Quando a triagem neonatal não é realizada, o diagnóstico precoce pode indicar maior gravidade. Um estudo brasileiro verificou que a combinação de baixo ES, baixo peso ao nascimento e baixa idade ao diagnóstico são indicativos de pior prognóstico³³.

Nos 10 anos de acompanhamento, 17,3% dos pacientes foram a óbito. A mediana da idade do óbito foi de 7,8 anos, e a sobrevida mediana após o diagnóstico, na época do encerramento do estudo, foi de 18,4 anos. Nos Estados Unidos, a sobrevida mediana aumentou de 1 ano em 1940 para 20 anos em 1980³⁴. Em 1990, a sobrevida dos fibrocísticos no Canadá e nos Estados Unidos era de 30,9 e 27,6 anos, respectivamente³⁵. Outro estudo cita que a expectativa de vida para pacientes com FC aumentou de 8 anos em 1970 para 29,5 anos em 1998³⁶. Segundo dados da Cystic Fibrosis Foundation, a expectativa de vida atual nos Estados Unidos é de 31,64 anos. A mortalidade nos Estados Unidos entre 1985 e 1999 para pacientes com idade entre 2 e 15 anos diminuiu entre 45 e 70%³⁷. Outro estudo apresenta dados ainda mais otimistas e considera que, atualmente, para um recém-nascido com FC, a expectativa de vida é de mais de 40 anos³⁸.

Em outro estudo no Brasil, a sobrevida mediana, após o nascimento, de uma coorte de 111 pacientes diagnosticados entre 1970 e 1994 foi de 12,6 anos³⁹.

A baixa sobrevida em nosso país quando comparada à de países desenvolvidos é muito preocupante e demonstra níveis que ocorriam 20 anos atrás nesses países. Acreditamos que alguns fatores possam estar contribuindo para esse fato. Inicialmente, a demora no diagnóstico pode fazer com que os pacientes iniciem o tratamento em uma fase onde já houve deterioração pulmonar, e talvez se tenha perdido a oportunidade de tratar precocemente as exacerbações por P. aeruginosa. Além disso, na época do diagnóstico, 70 e 56,6% dos nossos pacientes apresentavam peso e estatura abaixo do percentil 10, respectivamente, valores maiores do que os relatados encontrados na literatura (em torno de 42 a 44%^4,40). A desnutrição causada pela demora em iniciar o tratamento deve também contribuir para uma deterioração mais rápida, pois tem-se demonstrado a relação entre desnutrição e piora da função pulmonar⁴¹. Outro fator que pode estar contribuindo é a pouca quantidade de centros especializados no tratamento de FC. Como cada centro abrange uma área e uma população muito grande, a dificuldade dos pacientes em procurarem esses centros pode estar contribuindo para que o tratamento e acompanhamento fiquem prejudicados. Segundo as diretrizes da Cystic Fibrosis Foundation, cada paciente deveria realizar quatro visitas por ano, o que não é possível para muitos de nossos pacientes. O aumento do número de centros de tratamento de FC e/ou a melhoria do sistema de transporte desses pacientes poderiam contribuir para um acompanhamento mais freqüente e para a redução da morbidade e mortalidade.

Trabalhos recentes demonstram pior evolução nos pacientes fibrocísticos com nível socioeconômico inferior. Schechter et al. verificaram risco de morrer 3,65 vezes maior nos fibrocísticos mais pobres, os quais também apresentavam valores de função pulmonar e estado nutricional mais deteriorados⁴². Esses achados foram confirmados por uma amostra muito grande de pacientes da Cystic Fibrosis Foundation⁴. Um estudo recente demonstrou que pacientes com melhor nível socioeconômico apresentam risco 40% menor em relação à mortalidade quando comparados com pacientes de nível socioeconômico⁴³ inferior. Desta forma, a maior morbidade e mortalidade de nossos pacientes pode ter relação com um baixo nível socioeconômico.

A dosagem de cloro no suor foi menor que 60 mEq/l em 11 pacientes (10,6%). Esta porcentagem é maior que os valores citados na literatura — alguns autores referem que apenas 2% dos pacientes fibrocísticos apresentam cloro no suor menor que 60 mEq/l^44,45.

Desses 11 pacientes, seis (três masculinos) tiveram três ou mais dosagens de cloro no suor menores que 60 mEq/l e diagnóstico confirmado pela identificação de duas mutações. Todos eram caucasóides, apresentavam balanço de gordura fecal normal e sintomas respiratórios, mas não apresentavam sintomas digestivos. Todos estavam colonizados cronicamente por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, cinco por Pseudomonas aeruginosa mucosa e dois por Burkholderia cepacia. O estudo genético evidenciou quatro pacientes DF508 homozigotos e dois DF508/N1303K.

Os outros cinco pacientes que tiveram dosagem de cloro no suor menor que 60 mEq/l em nossa casuística apresentavam sintomas respiratórios e digestivos compatíveis com FC, melhoraram com a utilização de enzimas pancreáticas, eram colonizados por Pseudomonas aeruginosa e tinham uma mutação DF508; desta forma, foram considerados fibrocísticos e receberam o tratamento convencional.

O diagnóstico de FC com valores de cloro e sódio normais no suor tem sido verificado também por outros autores^46,47. Nesses casos, deve-se tentar confirmar o diagnóstico pela identificação de duas mutações para FC ou pela medida da diferença do potencial nasal^48-50 (este exame ainda não é realizado em nosso serviço). Quando não se consegue estabelecer o diagnóstico pelos métodos sugeridos, este deve basear-se no julgamento clínico⁴⁸, como foi o caso desses cinco pacientes citados.

Um total de 76% dos pacientes estavam colonizados por Pseudomonas aeruginosa, índice próximo ao encontrado na literatura^4,51.

Em relação a Pseudomonas aeruginosa mucosa e Staphylococcus aureus, teve-se uma incidência de colonização de 53 e 80%, respectivamente, semelhante aos valores encontrados em outros estudos^4,7,22,52.

A presença de Burkholderia cepacia em cinco pacientes (5,2%) é um fato preocupante, pois a colonização por esta bactéria leva a um prognóstico ruim e diminui a sobrevida⁵³, sendo que um estudo demonstrou que essa diminuição chega a uma década quando comparada à de pacientes infectados apenas por Pseudomonas aeruginosa⁵⁴. Valores de prevalência de Burkholderia cepacia em geral variam de 5 a 15%^4,21,55, sendo maior em algumas regiões, como em Ontário, no Canadá, onde chega a 22%⁵⁶.

Dados anteriores do Brasil²¹ relatam que 10,7% dos pacientes apresentam distúrbio ventilatório restritivo, 25% distúrbio ventilatório obstrutivo e 17,9% distúrbio ventilatório misto, valores também muito semelhantes aos encontrados em nossa casuística.

Realizamos a genotipagem em 92,31% de nossos pacientes, o que representa uma boa porcentagem quando comparada à Cystic Fibrosis Foundation, onde 81,4% dos pacientes foram genotipados⁴. Em nossa casuística, a mutação DF508 estava presente em 50% dos 192 cromossomos estudados. As outras mutações foram encontradas nas seguintes porcentagens: G542X (4,17%), N1303K (2,08%), G551D (1,04%), R553X (0,52%), W1282X (0,52%).

Também no Brasil, Raskin et al.⁵⁷ relataram que as mutações mais freqüentes na população brasileira são: DF508 (47%), G542X (5,5%), N1303K (2,6%), R553X (0,8%) e G551D (0,2%). Esses autores citam ainda que 26% dos pacientes com FC são homozigotos para a mutação DF508.

Nos Estados Unidos⁵⁸, as mutações mais freqüentes encontradas foram: DF508 (66,0%), G542X (2,4%), G551D (1,6%), N1303K (1,3%), W1282X (1,2%) e R533X (0,7%). Na França⁵⁹, a mutação DF508 estava presente em 67,9% dos cromossomos de uma população de 2.666 pacientes com FC; as outras mutações mais freqüentes foram G542X (2,5%), N1303K (2%), 1717-1G®A (1,2%), R553X (0,8%) e G551D (0,7%). Na Argentina, a mutação DF508 está presente em 66% dos cromossomos de pacientes fibrocísticos⁶⁰, e no México, 7,2% dos cromossomos de pacientes com FC apresentam a mutação G542X⁶¹.

A menor incidência da mutação DF508 em nosso meio quando comparada aos dados dos Estados Unidos, França e Argentina provavelmente ocorre devido à grande miscigenação de raças no Brasil.

Cerca de 60% dos pacientes apresentavam ES excelente ou bom, e apenas 15,7% apresentavam escore moderado ou grave. Henry et al.⁶², analisando 60 pacientes, referiram que a média do ES foi de 78,87.

Nesta análise, o ES apresentou correlação estatisticamente significativa com colonização por Pseudomonas aeruginosa, colonização por Pseudomonas aeruginosa mucosa, capacidade vital forçada, volume expiratório forçado no primeiro segundo, saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio, número de exacerbações infecciosas no último ano de acompanhamento, indicação de utilização de dornase alfa, indicação de programa regular de fisioterapia respiratória e indicação de oxigenoterapia domiciliar. Como esses parâmetros se relacionam individualmente com a gravidade do quadro clínico, considerou-se que o ES é um bom método de avaliação geral da gravidade. Outro trabalho brasileiro evidenciou que o ES apresenta uma correlação positiva com o volume expiratório forçado no primeiro segundo⁶³.

Nesta casuística, a presença da mutação DF508 estava associada com alteração no balanço de gordura e insuficiência pancreática. Esses dados estão de acordo com a literatura internacional, onde vários autores demonstraram que a mutação DF508 está associada à presença de insuficiência pancreática^9-13.

Nesta casuística, os pacientes DF508 homozigotos não apresentaram nenhuma característica diferente quando comparados aos heterozigotos para esta mutação. Na literatura há poucos trabalhos comparando esses dois grupos. Farrell & Koscik⁶⁴ relataram que os níveis de cloro no suor são iguais nos dois grupos.

Em conclusão, as características clínicas e laboratoriais dos 104 pacientes fibrocísticos estudados foram semelhantes às descritas na população fibrocística de outros países, com exceção de: insuficiência pancreática (menos freqüente), antecedente de íleo meconial (menos freqüente), mediana da idade no diagnóstico (maior), mediana da idade do óbito e sobrevida após o diagnóstico (menores quando comparados aos dados dos Estados Unidos e Canadá), desnutrição na época do diagnóstico (maior que a relatada em outros países), porcentagem de pacientes com dosagem de cloro no suor normal (maior do que a relatada na literatura internacional), incidência da mutação DF508 (menor quando comparada aos dados dos Estados Unidos e da Europa).

Nossos resultados também permitem concluir que, em pacientes que apresentam clínica sugestiva de FC, a dosagem de cloro no suor < 60 mEq/l não exclui esse diagnóstico, devendo ser realizado o estudo genético para tentar definir o diagnóstico.

Nossos dados permitem inferir que esforços para um diagnóstico precoce e maior oportunidade de tratamento necessitam ser dirigidos aos pacientes com FC.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Prof. Dr. Fernando Antonio de Abreu e Silva, da UFRGS, pelas oportunas sugestões para a realização deste trabalho.

Artigo submetido em 22.01.04, aceito em 07.07.04

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Dez 2004
• Data do Fascículo
  2004

Histórico

• Aceito
  07 Jul 2004
• Recebido
  22 Jan 2004