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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.80 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572004000800004 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Hidrofluoralcano como propelente dos aerossóis pressurizados de dose medida: histórico, deposição pulmonar, farmacocinética, eficácia e segurança

 

 

Cássio C. IbiapinaI; Álvaro A. CruzII; Paulo A. M. CamargosIII

IDoutorando do Programa de Pós-graduação em Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG
IICoordenador do Centro de Enfermidades Respiratórias, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA
IIIProfessor titular, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina e Chefe da Unidade de Pneumologia Pediátrica, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Rever a literatura sobre o hidrofluoralcano como propelente dos inaladores de dose medida contendo medicamentos empregados na asma.
FONTES DOS DADOS: O levantamento bibliográfico foi realizado em bancos de dados eletrônicos – MEDLINE, MDConsult, HighWire, Medscape e LILACS – e por pesquisa direta – referentes aos últimos 15 anos –, utilizando-se as seguintes palavras-chaves: hidrofluoralcano, asma e infância.
SÍNTESE DOS DADOS: Foram selecionados 43 artigos originais abordando a questão da substituição do clorofluorcarbono pelo hidrofluoralcano. Este gás mostrou-se como uma alternativa de propelente segura, com deposição pulmonar de 50 a 60% e eficácia significativa quando comparado com placebo (p < 0,003) através de estudos clínicos controlados. A maioria das pesquisas realizadas com o hidrofluoralcano emprega o dipropionato de beclometasona. O custo anual aproximado do tratamento com dipropionato de beclometasona/hidrofluoralcano foi menor do que com dipropionato de beclometasona/clorofluorcarbono. Alguns estudos avaliaram o salbutamol, a fluticasona, a flunisolida e a associação fluticasona-salmeterol tendo o hidrofluoralcano como propelente em inaladores pressurizados de dose medida.
CONCLUSÕES: Ficou evidenciada em adultos a eficácia e segurança do hidrofluoralcano como propelente de broncodilatadores e glicocorticosteróides em aerossol, bem como a melhor deposição pulmonar das partículas, de um modo geral. Todavia, são escassos os dados na literatura acerca do uso do hidrofluoralcano na faixa etária pediátrica. Seria importante conduzir estudos adicionais em crianças e adolescentes.

Palavras-chave: Asma, hidrofluoralcano, tratamento, aerossol.


 

Introdução

A via inalatória, utilizada desde os primórdios da história da medicina, tornou-se popular no final do século 19. Naquela época, adicionavam-se medicamentos em água fervente para que os pacientes pudessem inalar seu vapor1.

Na literatura especializada do século 20, os primeiros relatos da moderna era da aerossolterapia em asma datam da década de 50, quando foram apresentados os inaladores pressurizados de dose medida (IPDM), que representaram inegável avanço no tratamento das doenças respiratórias. Na atualidade, sabe-se que as prescrições de IPDM em todo o mundo excedem 500 milhões de unidades por ano, e seu uso vem aumentando a cada década2.

É reconhecido que os corticóides inalatórios constituem a terapia de primeira linha, recomendada em todos os consensos, para o controle da asma persistente, e são comumente administrados por intermédio dos IPDM. O clorofluorcarbono (CFC) é o propelente mais utilizado nos IPDM; é de baixo custo, seguro e eficaz, mas teve seu uso restringido universalmente devido a seus efeitos deletérios na camada de ozônio3.

Nos anos 70, foram registradas as primeiras evidências de que o CFC e outras substâncias contendo cloro contribuem para a depleção da camada de ozônio na estratosfera4. Com isso, a radiação ultravioleta que alcança a superfície da Terra aumenta, produzindo efeitos adversos graves no homem, como câncer de pele, catarata e diminuição da resistência imunológica. Exerce também influência sobre as aves, a vida marinha, sobre os plásticos e outros materiais5.

A zona de depleção na camada de ozônio sobre a Antártida, observada no início dos anos 80, vem aumentando anualmente. Estudos recentes estimam seu tamanho em 23 milhões de km2, o que equivale a quase três territórios brasileiros.

O acordo internacional de entidades ambientais – o chamado Protocolo de Montreal5 –, que visa combater a produção de substâncias que interferem na camada de ozônio, foi assinado em setembro de 1987. O acordo estabeleceu uma diminuição da produção de CFC em 50% ao ano, até 1998. Em 1990, com o aumento das evidências da relação entre o CFC e a camada de ozônio, uma emenda proibiu a fabricação de extintores de incêndio contendo CFC a partir 2000. Em 1992, com a constatação da aceleração da depleção na camada de ozônio, a produção do CFC foi banida até o final de 1995, sendo permitida apenas em medicamentos até 2005. Assim, os IPDM constituem a única exceção à produção e comercialização do CFC, por terem sido considerados essenciais no tratamento da asma6.

Em 1995, dois propelentes seguros e eficazes – hidrofluoralcano 134a (HFA 134 a) e hidrofluoralcano 227ea (HFA 227ea) – foram reconhecidos pela União Européia6. Em 1996, a agência americana Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de HFA 134a em inaladores7.

O HFA não afeta a camada de ozônio, porém tem efeito sobre o aquecimento global, sendo um dos seis gases do efeito estufa8.

Em 1997, foi realizada a Convenção das Nações Unidas sobre Mudanças Climáticas – o Protocolo de Kyoto –, que aprovou as resoluções da Convenção do Meio Ambiente de 1992, realizada no Rio de Janeiro – a ECO 92. O Protocolo de Kyoto ampliou aquelas resoluções, dando ênfase à emissão de gases do efeito estufa nos Estados Unidos. É importante salientar que, apesar de o Protocolo de Kyoto ter sido ratificado por 55 nações, incluindo países desenvolvidos, não o foi pelos Estados Unidos e, por isso, não tem efeito de lei em seu território4,6.

O Protocolo de Kyoto criou mecanismos para o combate às alterações climáticas, visando, principalmente, à redução dos gases que contribuem para o aquecimento global. Os seis gases do efeito estufa (dióxido de carbono, metano, óxido nítrico, hidrofluoralcano, perfluorcarbono e hexafluorido sulforoso) foram reunidos em um único grupo. Com essa abordagem, os países têm a flexibilidade de escolher a percentagem de redução de cada gás para atingir o objetivo de diminuição total fixado no protocolo6.

O HFA, juntamente com o hexafluorido sulforoso e os perfluorcarbonos, são grandes geradores de calor. No entanto, como constituem apenas 1,8% dos gases do efeito estufa emitidos nos Estados Unidos, contribuem pouco para o aquecimento global6,7.

A aplicação do HFA em IPDM é uma opção de tratamento médico de inegável valor para a saúde; por isso, todas as nações devem assegurar sua disponibilização para a população. Nessa fase de transição do uso do CFC para o do HFA, este artigo de revisão tem como objetivo apresentar aspectos relacionados a características farmacocinéticas, de eficácia, segurança, bem como as implicações dessa mudança na abordagem do paciente asmático.

 

Deposição do dipropionato de beclometasona e IPDM contendo CFC e HFA

O processo de transição do uso do propelente CFC para o HFA propiciou o desenvolvimento de tecnologia de produção de aerossol. Dipropionato de beclometasona (DPB), o corticóide inalatório mais antigo, vem sendo usado na terapêutica da asma há mais de duas décadas. A associação do DPB com HFA 134a resulta em aerossol dotado de partículas muito menores do que as geradas pelos inaladores que usam o CFC. Modelos matemáticos que relacionam o tamanho da partícula com o local de deposição no trato respiratório e estudos com modelos experimentais de vias aéreas superiores demonstram que as partículas geradas com o HFA se depositam em maior quantidade nas pequenas vias aéreas, enquanto aquelas geradas pelo CFC tendem a depositar-se mais proximalmente, inclusive na orofaringe9-13.

Os IPDM com CFC e os inaladores de pó liberam a droga, que se deposita, primariamente, na orofaringe, e secundariamente, nas grandes vias aéreas. Do DPB aplicado através de IPDM com CFC, mais de 90% da droga são depositados na orofaringe e menos de 10% nos pulmões. Se aplicado com HFA, a taxa de deposição pulmonar pode chegar a 60%, enquanto cerca de 30% se depositam na orofaringe10. O tamanho médio da partícula do HFA-DPB é 1,1 micra, e a do CFC-DPB, 3,5 micra. A força manual necessária para acionar o spray de HFA-DPB é três vezes menor do que a requerida para a formulação com CFC. A duração do spray HFA-DPB é mais longa (250 milissegundos) do que o CFC-DPB (150 milissegundos). A temperatura do spray é maior no HFA-DPB (5 °C) do que no CFC-DPB (-20 ºC), o que reduz o indesejável efeito freon. As características físicas apresentadas pelo jato e pelas partículas do composto HFA-DPB são responsáveis pela maior deposição pulmonar e menor deposição na orofaringe12.

É interessante salientar que menos de 50% dos pacientes aplicam a técnica inalatória de maneira adequada, devido ao acionamento do inalador antes do início da inspiração ou ao início tardio do ciclo inspiratório. O tamanho da partícula menor e a duração do spray maior do HFA-DPB promovem melhor deposição nas vias aéreas mesmo naqueles pacientes com problemas graves de coordenação10.

Em estudo clínico de dose-resposta, Bogston et al. demonstraram que o HFA-DPB tem eficácia equivalente a uma dose 2,6 vezes maior de CFC-DPB quando avaliada pelo volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), e a uma dose 3,2 vezes menor do HFA-DPB quando o parâmetro estudado foi o valor máximo do fluxo expiratório médio (FEF25-75)14.

 

HFA como propelente de outras drogas: salbutamol, fluticasona, flunisolida, fluticasona associada com salmeterol e a apresentação não-extrafina

Na literatura especializada, vários estudos demonstraram que, em formulações com salbutamol, o tamanho da partícula emitida pelo IPDM-CFC, pelo IPDM-HFA e pela formulação em pó foram equivalentes. Pode-se inferir que a percentagem de deposição pulmonar e, portanto, os efeitos clínicos são semelhantes para as três formulações. Esses estudos demonstraram, ainda, não haver diferença significativa na melhora do VEF114-23.

Dois estudos avaliaram a eficácia da fluticasona-HFA. Fowler et al., em um estudo randomizado, duplo-cego, estudando 18 pacientes adultos durante 6 semanas, compararam a eficácia da fluticasona-HFA em relação à fluticasona-CFC. Um grupo composto de nove pacientes fez uso de 500 µg de fluticasona-HFA, e o outro utilizou uma dose de 1.000 µg de fluticasona-CFC, não sendo verificada diferença estaticamente significativa (p = 0,21) entre os grupos24. Langley et al. publicaram um estudo onde apresentam dados demonstrando redução da hiper-responsividade da via aérea de forma equivalente quando se utiliza fluticasona-HFA e fluticasona pelo sistema Diskhaler® em doses iguais25.

No Brasil, até o presente momento, o salbutamol e a fluticasona, ambos formulados isoladamente, e a associação fluticasona-salmeterol são as opções disponíveis no mercado. Entretanto, espera-se que apresentações de outras drogas em formulações com HFA sejam lançadas futuramente em nosso país, em virtude da iminente expiração do prazo de comercialização dos IPDM contendo CFC.

Hauber et al. publicaram um ensaio clínico realizado em 12 asmáticos adultos onde demonstram a eficácia da flunisolida-HFA26. Os autores constataram supressão da inflamação eosinofílica em vias aéreas periféricas e centrais através da análise de biópsias trans- e endobrônquicas, antes e após o uso de flunisolida-HFA. Encontraram melhora significativa da função pulmonar (p = 0,012), diminuição do número de eosinófilos, com uma diminuição de 51,5±5 para 14,6±3,2 células/mm2, interleucina-5 e eotaxina em vias centrais e periféricas com uma redução de 37,3±6,2 para 16,7±3,2/mm2 e 38,8±5,5 para 22,3±3,1/mm2, respectivamente. Nesse estudo, os pesquisadores destacam o possível papel do menor diâmetro das partículas de medicação obtidas com o HFA, permitindo a chegada do corticóide às vias aéreas periféricas, o que também foi demonstrado em outros estudos26-28.

Currie et al., analisando 20 asmáticos adultos em um estudo randomizado duplo-cego, observaram que a fluticasona-HFA e sua apresentação associada com salmeterol foram eficazes em reduzir a PD20 (dose que causou queda de 20% no VEF1), mas somente a combinação fluticasona-salmeterol determinou melhora no VEF1, FEF25-75 e peak flow matinal, concluindo que a combinação confere melhora na hiper-responsividade brônquica e no calibre das vias aéreas, enquanto o corticóide isolado atua somente naquele primeiro parâmetro. A combinação fluticasona-salmeterol pode resultar em maior deposição periférica do corticóide no pulmão, o que melhora a atividade antiinflamatória do mesmo nas pequenas vias aéreas29.

Outra alternativa existente é a formulação HFA não-extrafina, que foi registrada com a denominação Modulite®. O Modulite® também apresenta como propelente o HFA 134a, mas neste caso foi adicionado um solvente não-volátil, o glicerol, que gera partículas maiores, ou seja, com tamanho mais próximo ao das partículas de CFC. Além disso, alterou-se o diâmetro do orifício de saída do jato, o que tornou a nuvem de medicação mais semelhante à do CFC30,31. Atualmente, encontra-se no mercado internacional a DPB-Modulite® e a budesonida-Modulite®. A vantagem da tecnologia Modulite®é a maior semelhança com os IPDM que utilizam o propelente CFC. Isso permite que a transição CFC/HFA seja mais fácil de planejar, já que não há necessidade de alterar as doses da medicação usada, pois a deposição pulmonar e a absorção são semelhantes às dos IPDM com CFC porque o tamanho das partículas é semelhante32.

 

IPDM contendo CFC e HFA: diferenças farmacocinéticas

Gross et al.33 mostram que pacientes adultos com asma moderada que permaneciam sintomáticos com baixas doses de CFC-DPB (800µg/dia do corticóide) podiam ser controlados com uma dose menor de HFA-DPB (400 µg/dia do corticóide). Essa dose de HFA também mostrou benefícios significantes quando comparada com o placebo (p < 0,003). Os autores apontam algumas vantagens do HFA-DPB em relação ao CFC-DPB, tais como: uma provável redução no custo do tratamento, pois se usa a metade da dose preconizada de CFC-DPB; menores efeitos colaterais locais (disfonia, candidíase) em decorrência da dose efetiva menor e da redução da deposição da droga na orofaringe; menores efeitos colaterais sistêmicos (supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, púrpura, osteopenia); e maior deposição nas vias aéreas periféricas33.

De forma complementar, Magnussen et al. avaliaram a hiper-responsividade brônquica à histamina como parâmetro adicional de monitorização do tratamento com corticosteróides inalatórios em pacientes asmáticos. Um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego acompanhou 164 pacientes adultos que receberam 1.000 µg de CFC-DPB no período run-in de 4 semanas. Dos 150 indivíduos admitidos para a segunda etapa, 72 foram mantidos com o mesmo tratamento e os 78 restantes passaram a receber 400 µg de DPB-HFA. Não se detectaram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação aos sintomas, à função pulmonar, a hiper-responsividade da via aérea e aos marcadores séricos de inflamação ao final do período run-in e ao final da segunda fase34.

Estudos recentes mostram que o processo inflamatório na asma ocorre tanto nas grandes quanto nas pequenas vias aéreas, além do remodelamento que acomete estas últimas9,35. Este remodelamento pode ser o responsável pelo aumento da resistência das pequenas vias aéreas, mesmo em pacientes assintomáticos. O significado clínico do envolvimento das pequenas vias aéreas na asma, sua contribuição para um desfecho fatal ou para o rápido declínio da função pulmonar é ainda incerto, mas, se comprovado, implicaria mais uma vantagem do HFA-DPB, pois essa preparação atinge mais facilmente as vias aéreas periféricas9,35.

 

Eficácia, segurança e tolerabilidade dos fármacos associados ao HFA

As características físicas do spray aerossol extrafino HFA-DPB permitem que a medicação alcance igualmente as grandes, médias e pequenas vias aéreas. Essa distribuição da medicação possibilita a redução de sua dose nominal quando comparada com o CFC-DPB por meio de aerossol pressurizado, mantendo uma potência comparável à da fluticasona-CFC. Essa nuvem extrafina de aerossol apresenta, ainda, outra vantagem: não produz acúmulos tissulares ou séricos quando administrada com intervalos de 12 horas entre as doses. Além disso, mesmo acima da dose máxima diária recomendada (800 µg), parece não provocar efeitos colaterais sistêmicos relevantes36.

Um revisão publicada recentemente na literatura nacional acerca da inflamação nas pequenas vias aéreas em asmáticos, por Cruz & Ponte, salienta que a inflamação das pequenas vias aéreas pode trazer conseqüências clínicas importantes, como remodelamento e obstrução irreversível, sendo necessário buscar estratégias para o tratamento da inflamação nessa região do pulmão. O emprego de corticóide inalatório por meio de IPDM tendo o HFA como propelente seria uma alternativa para tal fim37.

A Tabela 1 reúne os principais estudos identificados na revisão bibliográfica acerca da eficácia dos IPDM tendo como propelente o HFA, e nela são apresentados aspectos relevantes como autor e país, ano de publicação, droga estudada, delineamento do estudo, tamanho da amostra e faixa etária.

Os trabalhos relacionados na tabela apresentam elementos acerca da eficácia dos fármacos associados ao HFA, e verifica-se que a maioria das pesquisas realizadas com o HFA emprega o DPB. Alguns estudos avaliam o salbutamol, a fluticasona, a flunisolida e a associação fluticasona-salmeterol. Verifica-se, ainda, a existência de apenas dois estudos que avaliaram exclusivamente a faixa etária pediátrica.

O HFA-DPB foi exaustivamente testado para avaliar sua segurança e sua tolerabilidade. Não eram esperados eventos adversos surpreendentes, pois o DPB já vem sendo utilizado há mais de 30 anos. Algumas diferenças, no entanto, foram observadas devido à menor deposição na orofaringe e maior nos pulmões obtida com o HFA39.

Sabe-se que os corticosteróides inalatórios, principalmente em altas doses, podem suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A porcentagem média de alterações na excreção do cortisol em urina de 24 horas de 43 pacientes asmáticos adultos mostra que a dose máxima recomendada de HFA-DPB 640 µg/dia produziu a mesma supressão da adrenal que a dose de 672 µg /dia de CFC-DPB, considerada intermediária40.

A meta-análise conduzida por Lipworth envolvendo quatro estudos que comparam HFA-DPB com CFC-DPB indica que não há supressão da adrenal clinicamente significante quando se usa HFA-DPB em doses menores do que a dose máxima recomendada por dia (640 µg /dia)36.

O mesmo resultado foi obtido no estudo conduzido por Pedersen et al., onde 300 crianças de 6 a 11 anos usaram HFA-DPB e CFC-DPB durante 12 meses, e não foram registradas diferenças significantes no que diz respeito a taxa de crescimento (p = 0,796), freqüência de crises de asma (p = 0,517), infecções do trato respiratório superior (p = 0,335) ou aumento nos sintomas de asma (p = 0,759)38.

 

Custo do HFA

Um ensaio clínico randomizado multicêntrico realizado com grupos de pacientes dos Estados Unidos, Reino Unido, Holanda e Bélgica evidenciaram, após 1 ano de estudo, que o custo em dólares do tratamento de manutenção inalatório por paciente de asma crônica independe do tipo de propelente utilizado (CFC ou HFA), com um custo anual estimado de US$ 225,62 para o grupo HFA-DPB, que foi ligeiramente menor que o grupo CFC-DPB (US$ 321,07). O HFA-DPB apresentou um uma porcentagem de dias sem sintomas maior (42,4%) em relação ao grupo CFC-DPB (20%), com um valor de p estatisticamente significativo (p = 0,006). Ao avaliar o custo médio de cada dia sem sintomas, o propelente HFA mostrou ser mais econômico, com um gasto de US$ 1,36 comparado a um custo de US$ 1,81 para o grupo CFC-DPB. Por isso, os autores concluíram que o controle da asma crônica com HFA teria um custo menor41.

Também o grupo liderado por Gross, em trabalho multicêntrico, randomizado e cego com 347 asmáticos adultos, verificou que aqueles em tratamento com HFA-DPB, com a dose de 400 µg, foram controlados da mesma maneira que os que usaram CFC-DPB a 800 µg, e concluiu, por conseguinte, que há redução de custos33.

É importante salientar que estudos de custo-efetividade do tratamento em asma são escassos e apresentam metodologias variadas, sendo que novos estudos devem ser realizados, especialmente no Brasil.

 

Período de substituição do CFC pelo HFA e divulgação das informações

Um fato relevante relacionado à necessidade de substituição do CFC por HFA foi detectado por Donohoe et al. no Reino Unido: a falta de informação sobre essa exigência tanto entre pacientes usuários de IPDM quanto entre profissionais de saúde. O estudo evidenciou que 60% dos pacientes entrevistados não tinham conhecimento do fato, indicando a necessidade de divulgação e esclarecimento em larga escala, uma vez que autoridades britânicas acreditam que a troca do propelente dos IPDM será a maior alteração na composição de medicamentos ocorrida no Reino Unido e poderá resultar em instabilidade no controle da asma, que exigirá atenção especial dos profissionais de saúde42.

Hartung et al. relatam os resultados de um inquérito no qual 100 pacientes foram indagados sobre a mudança dos IPDM contendo CFC para inaladores contendo HFA ou para inaladores de pó. Encontraram boa aceitabilidade dos pacientes (96 pacientes), mas alguns preferiram os inaladores de pó (quatro pacientes), ainda que estes apresentem um custo três vezes mais elevado. Finalmente, os autores salientam a importância dos médicos aproveitarem o período de substituição para revisar o tratamento e a técnica inalatória dos pacientes43.

 

Considerações finais

Novas opções terapêuticas disponibilizadas nos últimos anos revolucionaram o tratamento da asma em todas as idades. Essas novas opções têm em comum a administração pela via inalatória, que permite a otimização da relação eficácia/tolerabilidade no tratamento da asma. As alternativas mais empregadas na administração inalatória de fármacos são os inaladores de pó e os IPDM.

A exigência da troca de propelentes dos IPDM impulsionou a busca de novas terapias para a asma. Os IPDM contendo CFC-DPB resultam em deposição da droga principalmente na orofaringe e levam, por conseguinte, a uma indesejável absorção oral, mas não alcançam adequadamente a inflamação das vias aéreas distais. O HFA-DPB promove maior deposição pulmonar, ainda que a técnica inalatória não seja a ideal, o que permite o uso de uma dose diária menor de corticosteróide. O HFA-DPB é eficaz, bem tolerado e não ocasiona supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal clinicamente significativa nas doses recomendadas.

É importante aproveitar a transição do CFC para o HFA como uma oportunidade para a reavaliação do paciente, levando em conta não só o controle da asma, mas também a qualidade de vida do paciente e a correta utilização da técnica inalatória, para aproveitamento ótimo da medicação.

A maioria das pesquisas realizadas com o HFA emprega o DPB e foi realizada em adultos. Alguns estudos avaliam também o salbutamol, a fluticasona, a flunisolida e a associação fluticasona-salmeterol. Torna-se importante a realização de estudos adicionais avaliando a eficácia e a tolerabilidade dos IPDM-HFA em todas as idades e com os demais fármacos que vinham sendo administrados em associação com o CFC, tais como budesonida, formoterol, brometo de ipratrópio e fenoterol. Os estudos com HFA-DPB podem ser considerados suficientes para a avaliação da tolerabilidade do HFA como propelente, mas não se pode extrapolar com segurança as informações obtidas nesses estudos com relação às vantagens farmacocinéticas identificadas, posto que elas estão relacionadas especificamente com as características físicas das partículas obtidas nos aerossóis de HFA-DPB. No Brasil, as apresentações fluticasona-HFA e fluticasona-salmeterol-HFA já estão disponibilizadas no comércio. Todavia, é importante considerar a escassez de dados na literatura acerca do uso do HFA na faixa etária pediátrica, sendo, pois, desejável que fossem conduzidos estudos controlados adicionais em crianças e adolescentes.

 

Agradecimentos

Os autores agradecem a Frederico G. Rocha, Gabriela A. Costa e Paula C. A. Silva, estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, pela sua contribuição na pesquisa bibliográfica que fundamentou a redação deste artigo.

 

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Endereço para correspondência
Paulo Augusto Moreira Camargos
Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG
Av. Professor Alfredo Balena, 190/4061
CEP 30130-100 – Belo Horizonte, MG
Fone: (31) 3248.9772
E-mail:pcamargs@medicina.ufmg.br

Artigo submetido em 22.03.04, aceito em 31.03.04