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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.81 no.1 Porto Alegre Jan./Feb. 2005

http://dx.doi.org/10.2223/JPED.1286 

ARTIGO ORIGINAL

 

Leishmaniose visceral americana (calazar) em crianças hospitalizadas de área endêmica

 

 

Luís C. ReyI; Ceci V. MartinsII; Hildenia B. RibeiroIII; Aldo A. M. LimaIV

IDoutor. Médico, Hospital São José de Doenças Infecciosas e Unidade Clínica de Pesquisa, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE
IIDoutor. Médica, Unidade Clínica de Pesquisa, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE
IIIMestre. Médica, Hospital Infantil Albert Sabin, Secretaria da Saúde do Ceará, Fortaleza, CE
IVDoutor. Médico, Unidade de Pesquisa Clínica, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVOS: Estudar os aspectos epidemiológicos e clínicos da leishmaniose visceral americana em crianças hospitalizadas do Ceará.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo e observacional de crianças com leishmaniose visceral americana admitidas no Hospital Infantil Albert Sabin, em Fortaleza. Os prontuários foram revistos sistematicamente. Os critérios de inclusão foram crianças com esfregaços positivos para Leishmania em aspirado de medula óssea ou de baço, ou teste de imunoensaio positivo para Leishmania sp.
RESULTADOS: Entre janeiro de 1995 e dezembro de 2002, foram identificados 450 pacientes, perfazendo 9 a 27% dos casos de leishmaniose visceral americana notificados no Ceará no período, com picos de admissão em 1995 e 2000. A idade média foi de 4,4 anos (12% < 1 ano e 65% < 5 anos de idade). A relação masculino:feminino foi de 1,1 em geral e de 1,48 em < 5 anos (p = 0,04). Os pacientes urbanos aumentaram regularmente no período de 8 anos (X2, p = 0,01). As principais queixas foram febre (90%), palidez (90%) e aumento abdominal (75%). A cura clínica foi constatada por ausência de febre, regressão da hepato-esplenomegalia e da pancitopenia. A letalidade geral foi de 9,2%, e 21,2% em lactentes < 1 ano. Desnutrição, edema, sangramento, icterícia e infecção intercorrentes foram fatores relacionados com maior letalidade.
CONCLUSÕES: Casos hospitalizados de leishmaniose visceral americana apresentaram picos a cada 5 anos e afetaram crianças urbanas < 5 anos. A mortalidade esteve associada à baixa idade, sinais de gravidade e infecção concomitante.

Palavras-chave: Leishmaniose visceral americana, calazar, epidemiologia, tratamento, criança


 

 

Introdução

A leishmaniose visceral americana (LVA) é uma antroponose em expansão no Brasil. Mais de 3000 novos casos são notificados todo ano em 19 de 23 estados brasileiros1. O nordeste (nove estados) representa 70 a 90% da população parasitada, especialmente na Bahia, Ceará, Piauí e Maranhão, apresentando uma prevalência de 25 casos para cada 100 mil habitantes1. Nas últimas quatro décadas, a transmissão urbana para os seres humanos, avaliada através de relatos clínicos ou inquéritos sorológicos, vem aumentando2,3; na maioria das regiões onde a transmissão da LVA é encontrada, ocorrem surtos epidêmicos a cada 5 a 10 anos1,2.

A mudança da transmissão da Leishmania (L.) chagasi de áreas rurais para áreas urbanas e periurbanas pode ser explicada pela migração de famílias empobrecidas de camponeses, que trazem consigo cães infectados2-5. Períodos cíclicos de estiagem associados ao fenômeno climático El Niño também estão envolvidos no impacto ecológico do desmatamento e da ocupação das margens fluviais para fins de habitação5-7. Lutzomyia (L) longipalpis (Diptera: Psychodidae) adaptou-se às moradias urbanas e às condições de superpovoamento nas favelas, aumentando, assim, sua eficiência como vetor de L. chagasi8. Surtos urbanos cíclicos de LVA ocorreram na cidade de Teresina entre 1980 e 1986 e entre 1992 e 19964,9 e em outras capitais como São Luís10, Natal11 e Belo Horizonte12. Outras cidades brasileiras também foram atingidas por surtos periurbanos de LVA13,14.

Os relatos clínicos de LVA no Ceará são escassos e a maioria deles foi publicada há mais de 30 anos2-3. A LVA foi então descrita como uma doença grave caracterizada por desnutrição, palidez excessiva, aumento abdominal com edema, sangramento, icterícia, diarréia crônica ou persistente e infecções respiratórias. Casos mais leves de LVA geralmente não eram reconhecidos ao nível local e ainda não o são, o que impede o diagnóstico e tratamento precoce. Este estudo clínico atualizado, realizado em um hospital de área endêmica é, portanto, necessário para aqueles médicos que atuam ao nível primário e local de assistência médica. O presente estudo teve o objetivo de analisar os aspectos clínicos e epidemiológicos da LVA em crianças tratadas em um hospital público de Fortaleza.

 

Pacientes e Métodos

O estudo foi realizado em Fortaleza, Ceará, na região nordeste brasileira. O Hospital Infantil Albert Sabin (HIAS) é uma instituição pediátrica terciária com aproximadamente 200 leitos, além de especialistas qualificados.

Foram incluídos no estudo todos os lactentes ou crianças internados no HIAS que apresentavam aspirados de medula óssea ou de baço positivos para amastigotas ou com imunofluorescência positiva para Leishmania sp. Foram excluídos todos os pacientes infectados com LVA admitidos ao HIAS, que não residiam no Ceará.

Os registros de alta manuscritos serviram de base para a seleção de pacientes com LVA no período 1995-1998, e um banco de dados informatizado foi utilizado para a seleção daqueles pacientes tratados entre 1999 e 2002. Todos os prontuários selecionados foram revistos sistematicamente, e um protocolo estruturado foi usado para a coleta dos dados epidemiológicos (idade, sexo, local de residência, condições de moradia) e dos dados clínicos (duração dos sinais e sintomas, exame físico, testes diagnósticos, dados laboratoriais, tratamento e desfecho). O aumento de tamanho dos órgãos (em cm) foi medido a partir da costela inferior até a extremidade distal do órgão afetado. A atividade de protrombina (em %) foi registrada conforme instruções do fabricante (Option, bioMérieux Brasil, Rio de Janeiro, Brasil). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do hospital em questão.

Os dados foram validados através da revisão de 20% dos prontuários hospitalares selecionados e pela entrada dupla de dados em um computador IBM-PC compatível. Para a análise estatística, foram utilizados os programas Epi-Info 6.0415 e SPSS. As variáveis contínuas tais como idade, peso, medidas do fígado e do baço, e dados laboratoriais foram descritas como médias e intervalos de confiança de 95% (IC95%), quando apropriado, e comparadas através do teste t de Student no caso de variáveis independentes e dependentes. Os dados pareados foram medidos antes e depois do tratamento. As tabelas de contingência com as variáveis categóricas, tais como sexo e desfecho, e as variáveis dicotômicas contínuas foram avaliadas através do teste do qui-quadrado e do teste exato de Fisher, quando necessário, e o odds ratio (OR) foi apresentado com intervalos de confiança de 95% de Cornfield. Foram usadas análises estratificadas (bivariadas) das tabelas de contingência a fim de identificar possíveis interações entre os achados clínicos (baixa idade, icterícia, sangramento, edema, infecção) e sua associação ao desfecho hospitalar (morte do paciente ou alta). Nessas situações, o odds ratio ajustado foi calculado pela técnica de Mantel-Haenszel. Em todos os casos, considerou-se um valor p < 0.05 como significante.

 

Resultados

Quatrocentos e cinqüenta pacientes com confirmação de LVA foram internados no HIAS em Fortaleza entre janeiro de 1995 e dezembro de 2002. O índice de casos confirmados variou de 9 a 27% de todos os casos notificados no estado1 durante o período de estudo (Tabela 1). Picos de admissão ocorreram em 1995 e entre 1999 e 2000, apresentando uma queda nos anos seguintes.

 

 

Noventa e sete crianças (22%) residiam em Fortaleza e 120 (27%) em seis municípios da região metropolitana de Fortaleza (RMF): Caucaia, Eusébio, Maranguape, Pacajus, Maracanaú e Pacatuba. O número de municípios com hospitalizações decorrentes da LVA foi maior em 1995 e 2000 (98 e 97 de 184 municípios, respectivamente), e mais baixo em 1997 (apenas 18 municípios).

Não se observou nenhum aumento relativo durante o período de estudo em pacientes com LVA residentes em Fortaleza e na RMF (c2 = 9,49, grau de liberdade = 7, p = 0,22) (Figura 1). No entanto, houve um aumento significativo na hospitalização de crianças com LVA que residiam nas áreas urbanas (c2 = 18,08, grau de liberdade = 7, p = 0,01) (Figura 2).

 

 

 

 

Dentre as 438 famílias com as quais foram obtidas informações, 255 (58%) viviam em casas de alvenaria e 183 (42%) em casas de adobe ou de taipa (teste t p < 0,001). Ao comparar a relação entre casas de adobe e casas de alvenaria em 1995 e 2000 (anos em que houve surtos), observou-se que a proporção mudou de 1,07 (48/45) para 0,53 (33/62), mostrando um aumento significativo no número de casas de alvenaria (c2 = 5,46, p = 0,01), o que indica um aumento na origem urbana de nossos pacientes.

A média de idade dos 450 casos de LVA foi de 54 meses (IC95%: 50-57 meses), (57 meses para meninos e 50 para meninas) (p < 0,05). Doze por cento dos pacientes tinham menos de 1 ano de idade (52/450) e 65% menos de 5 anos (294/450).

Cinqüenta e três por cento dos pacientes (240/450) eram do sexo masculino e 47%, do sexo feminino (relação M:F = 1.1). A relação M:F foi de 1,48 (teste t p = 0,04) em crianças maiores de cinco anos.

As tabelas 2 e 3 mostram o estado nutricional e os achados clínicos dos pacientes com LVA internados no HIAS. A duração média da doença antes da hospitalização foi de 7,9 semanas (IC95%: 7,1 a 8,7 semanas). As manifestações clínicas de doença grave (sangramento, edema, icterícia) não foram associadas a uma maior duração da doença. Lactentes com menos de um ano de idade apresentaram mais problemas hemorrágicos que pacientes mais velhos (c2 = 10,0, p = 0,0007).

 

 

 

 

As queixas não-específicas foram tosse (51 crianças), diarréia (41), falta de ar (13), dores nos membros ou nas articulações (seis), convulsões febris (três) e alopécia (três casos). Infecções adquiridas na comunidade e em ambiente hospitalar foram observadas em 49% dos pacientes. Pacientes com menos de um ano de idade tiveram mais episódios de infecção que pacientes mais velhos (c2 = 5,0, p = 0,03).

Antes do tratamento, detectou-se esplenomegalia em 99% (436) dos 450 pacientes e hepatomegalia em 95% (406) das crianças; 25% dos pacientes apresentaram nível de hemoglobina sérica <5,0 g/dl, 25% apresentaram contagem total de leucócitos < 2000/mm3 e 18% tiveram uma contagem de neutrófilos <500/mm3.

Dentre os 445 aspirados de medula óssea realizados, 73% apresentaram resultados positivos para formas amastigotas (329 esfregaços). Foi realizado um segundo aspirado de medula óssea em 53 dos 116 esfregaços negativos para amastigotas, e 53% (28) também foram positivos para Leishmania. Realizou-se um aspirado de baço em 31 pacientes com mielograma negativo para amastigotas e 81% (24 amostras) foram positivas. A confirmação do diagnóstico de LVA nos 71 pacientes restantes foi feita através de imunofluorescência (IF) específica para Leishmania sp. A IF foi realizada em 179 pacientes durante sua hospitalização, e 95 dos 111 esfregaços de medula óssea ou de baço positivos para formas amastigotas foram soropositivos (sensibilidade de 86%). Três casos de aspirado de medula óssea e de baço negativos para amastigotas foram diagnosticados apenas através da IF específica de Leishmania. O tempo médio de hospitalização antes do início do tratamento foi de seis dias (mediana: 5 dias), mas houve atraso de até 45 dias.

Logo que a LVA foi confirmada, 98% (439/450) das crianças foram tratadas com antimoniato de meglumina; 29% também receberam alopurinol concomitantemente ao antimoniato. Após um tratamento médio de 25 dias com antimonial pentavalente, apenas 4% (18 pacientes) precisaram de anfotericina B como tratamento de segunda linha. Dentre esses pacientes, dois morreram logo após o início da anfotericina B. O tratamento foi bem-sucedido em 388 (91%) pacientes (que foram curados ou apresentaram boa evolução clínica). Crianças hospitalizadas mas não tratadas constituíram 6,2% (28 casos) da amostra. Cinco desses pacientes morreram antes que qualquer tratamento específico pudesse ser implementado, e 23 foram transferidos para outro hospital. O tempo médio de internação no HIAS foi de 28 dias.

Antes ou durante a hospitalização, 220 crianças (49%, IC95%: 44-54%) apresentaram pelo menos um episódio de infecção. As infecções mais freqüentes foram pneumonia (108 casos), sepse (32), otite média (27), dermatite infecciosa (25) e diarréia (quatro casos).

Todos os pacientes melhoraram sua condição clínica e laboratorial com o tratamento (Tabela 3). A redução média da hepatomegalia e da esplenomegalia chegou a 48% e a 32%, respectivamente. O nível de hemoglobina subiu 44%, a contagem total de leucócitos 48%, de neutrófilos 61%, plaquetas 58% e a atividade da protrombina aumentou 22% à alta hospitalar; uma redução de 24 e 7% foi observada para a hemossedimentação e níveis séricos de globulina, respectivamente.

A letalidade da LVA foi de 8,7% (39/450) (IC95%: 6,3-11,8) durante o período de estudo. A mortalidade foi de 21,2% em crianças menores de um ano e de 7,6% em crianças maiores de um ano [OR ajustado de Mantel-Haenszel (MH) = 3.49; IC95%: 1,5 — 8,0, p < 0,001]. Desnutrição moderada a grave [medida pelo escore Z para o índice peso x idade (ZPI) < -2] esteve associada a uma taxa de mortalidade de 13,2%, comparativamente a 7,0% em crianças com ZPI > -2, (OR ajustado de MH = 2,04; IC95%: 0,93-4,36, p = 0,04). Outros achados clínicos à admissão relacionados à mortalidade hospitalar foram: icterícia (OR ajustado de MH = 3,76, IC95%: 1,41 — 9,76, p = 0,002), hemorragia (OR ajustado de MH = 7,22, IC95%: 3,14 — 16,57, p < 0,001), edema (OR ajustado de MH = 3,07, IC95%: 1,49 — 6,35, p < 0,001), e infecção hospitalar ou adquirida na comunidade (OR ajustado de MH = 3,34, IC95%: 1,5 — 7,6, p < 0,001). O tempo médio de permanência no hospital dos pacientes que foram a óbito foi de 14 dias, ou seja, menor que os 28 dias dos pacientes que receberam alta (teste t p < 0,001).

As causas de morte em 39 pacientes foram: infecção em 29 casos (74%), hemorragia em seis (15%), insuficiência hepática em três (8%) e arritmia cardíaca em um caso (3%). Infecções fatais incluíram septicemia e pneumonia.

 

Discussão

Estudos retrospectivos dos prontuários de crianças com LVA podem fornecer dados epidemiológicos e clínicos úteis, especialmente em áreas endêmicas, e deveriam, portanto, ser realizados periodicamente. O aumento cíclico dos casos de LVA no HIAS entre 1995 e 2002 sugere que a transmissão de L. chagasi e a ocorrência da doença estão fora de controle no estado do Ceará. Além disso, o alto número de pacientes admitidos em um único hospital é preocupante e pode indicar um alto índice de casos não notificados no estado, ou concentração do tratamento de LVA em algumas poucas instituições de saúde, principalmente em Fortaleza. Nos estados onde a LVA é incomum, como São Paulo16 e Distrito Federal17, a presença de pacientes com LVA provenientes de áreas endêmicas do Brasil é freqüente, devido às dificuldades locais de receber assistência adequada; o tempo médio da doença antes da hospitalização é de 5,6 meses em São Paulo, e de 3 meses em Brasília e em São Luís (no Maranhão)18.

Surtos de LVA vêm ocorrendo em capitais como Natal, onde foram notificados 60% dos 1.500 casos do estado em 199111; por outro lado, em nosso estudo, não conseguimos identificar um aumento proporcional da doença em Fortaleza, onde residem 20% de nossos pacientes. Todavia, detectamos um aumento consistente na LVA urbana no estado (59% de todos os pacientes hospitalizados eram moradores de áreas urbanas), conforme descrito em estudos anteriores19. Em comparação, 72% dos pacientes com LVA tratados em Brasília residem em áreas rurais, a maioria proveniente da Bahia17.

No HIAS, a LVA acometeu principalmente as crianças menores de cinco anos, um achado relatado desde a década de 802; os pacientes menores de cinco anos corresponderam a 49% dos casos em Natal, 64% no Maranhão11,18, mas apenas 28% em Belo Horizonte12, uma nova área de expansão da LVA no Brasil. A alta proporção de lactentes menores de um ano em nosso hospital (12%) poderia ser explicada pela transmissão domiciliar de L. chagasi em áreas urbanas e periurbanas, como em Belo Horizonte (5%)12 e São Luís18.

A gravidade dos achados clínicos estaria relacionada à demora na assistência médica e à baixa idade dos pacientes. Aparentemente, quanto menor for a duração da doença, melhor será a apresentação clínica da LVA. Crianças de uma área hiperendêmica de LVA em Jacobina20 tinham doença menos grave que pacientes internados no Hospital Universitário de Salvador. Em São Paulo, a maior proporção de edema e icterícia em pacientes hospitalizados deve-se provavelmente à longa duração da doença, já que muitos pacientes residem em outros estados, especialmente na Bahia e no Piauí16.

Assim como ocorre em estudos hospitalares de séries de crianças acometidas de LVA, a doença mostrou-se sempre clinicamente aparente. Em estudos comunitários de áreas endêmicas, os testes sorológicos para Leishmania sp apontaram oito a 16 pacientes soropositivos assintomáticos para cada caso clínico, o que reflete a necessidade de vigilância local e tratamento precoce21. De acordo com nossos dados, um desfecho pior está fortemente associado a sinais clínicos graves antes da hospitalização.

O estado nutricional prévio é essencial para o desfecho clínico da LVA20. Desnutrição moderada a grave (escore Z para o índice P x I menor que -2) no Ceará correspondeu a 9,2% nas crianças < 5 anos, enquanto a desnutrição leve (escore Z -1,9 a -1,0) correspondeu a 24%22. Nossos dados mostram um maior índice de desnutrição em comparação a estudos comunitários, conforme já referido em pacientes de LVA internados em hospitais de Brasília e São Paulo16,17. Em Jacobina, Bahia, estudos prospectivos demonstraram que a desnutrição foi importante para a ocorrência de LVA clínica bem como uma conseqüência da longa duração da doença, sendo menos grave em pacientes que foram diagnosticados precocemente20,23.

O diagnóstico de LVA poderia ser feito mais precocemente se testes mais rápidos e eficazes fossem disponibilizados. A cultura de Leishmania16 consome muito tempo (2 a 4 semanas), e tempo é crucial nos casos avançados e para lactentes com LVA. As culturas de Leishmania não são procedimentos de rotina em Fortaleza, Natal, São Luís ou Salvador11,18.

A duração do tratamento com antimoniato variou de 20 a 40 dias em Fortaleza. A avaliação de cura da LVA é controversa. Esfregaços negativos para amastigotas possuem valores preditivos negativos baixos e ensaios imunoenzimáticos tornam-se negativos meses após o tratamento. O exame físico e a melhora nos resultados laboratoriais são importantes critérios de cura. Os sinais indiretos consistem em ausência de febre, atividade física, recuperação do apetite e ganho de peso. Uma redução de 50% da esplenomegalia e (em menor grau) da hepatomegalia, e um aumento significativo na contagem de células do sangue são de extrema importância. Em nosso estudo, o tratamento com antimoniato de meglumina mostrou alta taxa de cura e baixa toxicidade, como relatado em Natal11. Em nosso meio, a redução da visceromegalia alcançou menos de 50%, apesar de não podermos obter informações sobre as medidas viscerais de muitos pacientes que receberam alta, provavelmente porque eles apresentavam pouco ou nenhum aumento visceral.

O tratamento com antimoniato foi ineficaz em 15% dos casos em um grupo de pacientes de São Paulo, de idades variadas, e com duração da doença e esquemas de tratamentos diferentes16. O uso concomitante de alopurinol e sal de antimônio foi freqüente no HIAS em pacientes com pouca ou sem melhora clínica. Contudo, não há nenhum estudo publicado no Brasil sobre a eficácia do alopurinol na LVA e portanto, existe a necessidade de protocolos para validar o uso dessa droga nessa doença.

O uso de antimonial pentavalente no Hospital Universitário de Salvador mostrou-se eficaz após 30 dias de tratamento. Na área endêmica de Jacobina, onde a LVA clínica é diagnosticada precocemente, os resultados são eficazes com 15 dias de tratamento24.

A mortalidade média específica em nosso estudo é semelhante aos relatos de outros centros de saúde tais como Belo Horizonte7 (mortalidade de 8-17%), São Paulo 7%16, São Luís10 (6.7%), Natal11 (9%) e Brasília17 (9.2%). Na Bahia, a mortalidade foi de 6% no tratamento local da LVA em Jacobina, mas foi de 14% nos pacientes atendidos no Hospital Universitário de Salvador24. Embora muitos considerem que a leishmaniose visceral no sul da Europa25 seja causada pela mesma espécie de Leishmania, ela raramente é acompanhada de hemorragia, não apresenta icterícia ou edema, e o tratamento com antimoniato de meglumina é 100% eficaz.

Para reduzir a morbimortalidade da LVA seria necessário diagnosticá-la e tratá-la precocemente ao nível local ou regional. Nesse sentido, testes diagnósticos rápidos e simples, como o teste de fita com antígeno recombinante K3926,27, deveriam ser disponibilizados. Ensaios clínicos com miltefosina oral (hexadecilfosfocolina), uma droga nova e altamente eficaz no tratamento do calazar indiano, deveriam ser realizados com a LVA em nosso meio28,29.

 

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Endereço para correspondência
Luís C. Rey
Unidade de Pesquisa Clínica, Instituto de Biomedicina
Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará
Av. José Bastos, 3390/90
CEP 60436-160 — Fortaleza, CE
Fone: (85) 9982.3925/261.1013
E-mail: reyfonte@secrel.com.br

Artigo submetido em 17.03.04, aceito em 20.09.04.