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Lesões pulmonares e nutrição parenteral total em crianças internadas em unidade de terapia intensiva pediátrica

Resumos

OBJETIVO: Descrever as lesões pulmonares em uma série de necropsias de pacientes com idade de até 15 anos, falecidos em unidade de terapia intensiva, submetidos ou não à nutrição parenteral total. MÉTODOS: Seis fragmentos de cada pulmão de 114 crianças foram corados por métodos de rotina. Dos prontuários foram obtidas informações referentes aos dados demográficos, clínicos e de terapêutica. Para a análise estatística, foi utilizado o Programa Statistical Package for the Social Sciences. RESULTADOS: Os 114 pacientes foram separados em dois grupos: 50 foram tratados com NPT contendo emulsão de lipídios e os 64 restantes, sem nutrição parenteral total. Os grupos eram semelhantes em relação ao sexo (p = 0,654), à idade (p = 0,682) e ao peso (p = 0,175), e apresentavam diferenças significativas no que tange às seguintes variáveis: tempo de internação (p = 0,000), prematuridade (p = 0,008) e tratamento com hemoderivados (p = 0,009). Todos foram submetidos à ventilação mecânica durante o período de internação. Na análise univariada, as lesões relacionadas à nutrição parenteral total foram: dano alveolar difuso (p = 0,022), fibrose pulmonar (p = 0,019), hiperplasia de pneumócitos (p = 0,004), microtromboembolismo (p = 0,047) e tromboflebite (p = 0,033). A análise multivariada, levando em consideração a prematuridade, o tempo de internação e a idade, mostrou que apenas a fibrose estava relacionada, de modo independente, ao uso da nutrição parenteral total. CONCLUSÃO: Embora as lesões pulmonares tenham sido mais freqüentes em pacientes tratados com nutrição parenteral total, não foi possível concluir que essa tenha sido diretamente responsável pela origem das lesões, tendo em vista que co-fatores como prematuridade e tempo de internação influenciaram significativamente no seu aparecimento.

Nutrição parenteral; pulmão; patologia


OBJECTIVE: To describe lung injuries in autopsied pediatric patients (neonates through 15 years old) subjected or not to total parenteral nutrition, in an intensive care unit. METHODS: Sections from six paraffin-embedded lung fragments, from 114 children were studied by routine staining. Demographic, clinical and therapeutic data were retrieved from the records. Statistical analysis was performed using Statistical Package for the Social Sciences. RESULTS: The 114 patients were divided in two groups: 50 who were treated with total parenteral nutrition with lipid emulsion and 64 who did not receive total parenteral nutrition. The two groups did not differ in gender (p = 0.654), age (p = 0.682) or body weight (p = 0.175), but duration of hospital stay (p = 0.000), prematurity (p = 0.008) and treatment with blood products (p=0.009) were all higher in the group treated with total parenteral nutrition. All patients received mechanical ventilation during hospitalization. Chi-square comparisons showed that diffuse alveolar injury (p=0.022), pulmonary fibrosis (p = 0.019), pneumocyte hyperplasia (p = 0.004), microthromboembolism (p = 0.047) and thrombophlebitis (0.033) all exhibited a significant relationship with total parenteral nutrition. However, a multivariate analysis by logistic regression, taking into account prematurity and duration of hospital stay, demonstrated that total parenteral nutrition was an independent factor only with respect of pulmonary fibrosis. CONCLUSION: Although lung injuries were significantly more frequent in children who had received total parenteral nutrition, it was impossible to conclude that the lipid infusion had a direct relationship with these injuries, because prematurity and duration of hospital stay were significant co-factors.

Parenteral nutrition; parenteral; lung; pathology


ARTIGO ORIGINAL

Lesões pulmonares e nutrição parenteral total em crianças internadas em unidade de terapia intensiva pediátrica

Valmin Ramos-SilvaI; Jane S. CastelloII; Luciene L. da MottaII; Fausto E. L. PereiraIII; Norma S. OliveiraIV; Joel A. LamounierV

IDoutor, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Universidade Federal de Minas Geral (UFMG). Professor adjunto, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, Espírito Santo (EMESCAM). Coordenador Geral do Programa de Residência Médica em Pediatria do Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória (HINSG), Vitória, ES

IIPatologista, Laboratório de Anatomia Patológica do HINSG, Vitória, ES

IIIDoutor, Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, ES

IVDoutora, Professora Adjunta, Faculdade de Medicina EMESCAM. Coordenadora Científica do Programa de Residência Médica em Pediatria do HINSG, Vitória, ES

VDoutor, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente (UFMG). Professor Titular, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina (UFMG), Belo Horizonte, MG

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Valmin Ramos-Silva Rua Ulisses Sarmento, 362/201-BL6 Praia de Santa Helena CEP 29052-320 — Vitória, ES Tel.: (27) 3345.5491 Fax: (27) 3315.1666 E-mail: valminramos@terra.com.br

RESUMO

OBJETIVO: Descrever as lesões pulmonares em uma série de necropsias de pacientes com idade de até 15 anos, falecidos em unidade de terapia intensiva, submetidos ou não à nutrição parenteral total.

MÉTODOS: Seis fragmentos de cada pulmão de 114 crianças foram corados por métodos de rotina. Dos prontuários foram obtidas informações referentes aos dados demográficos, clínicos e de terapêutica. Para a análise estatística, foi utilizado o Programa Statistical Package for the Social Sciences.

RESULTADOS: Os 114 pacientes foram separados em dois grupos: 50 foram tratados com NPT contendo emulsão de lipídios e os 64 restantes, sem nutrição parenteral total. Os grupos eram semelhantes em relação ao sexo (p = 0,654), à idade (p = 0,682) e ao peso (p = 0,175), e apresentavam diferenças significativas no que tange às seguintes variáveis: tempo de internação (p = 0,000), prematuridade (p = 0,008) e tratamento com hemoderivados (p = 0,009). Todos foram submetidos à ventilação mecânica durante o período de internação. Na análise univariada, as lesões relacionadas à nutrição parenteral total foram: dano alveolar difuso (p = 0,022), fibrose pulmonar (p = 0,019), hiperplasia de pneumócitos (p = 0,004), microtromboembolismo (p = 0,047) e tromboflebite (p = 0,033). A análise multivariada, levando em consideração a prematuridade, o tempo de internação e a idade, mostrou que apenas a fibrose estava relacionada, de modo independente, ao uso da nutrição parenteral total.

CONCLUSÃO: Embora as lesões pulmonares tenham sido mais freqüentes em pacientes tratados com nutrição parenteral total, não foi possível concluir que essa tenha sido diretamente responsável pela origem das lesões, tendo em vista que co-fatores como prematuridade e tempo de internação influenciaram significativamente no seu aparecimento.

Palavras-chave: Nutrição parenteral, pulmão, patologia.

Introdução

Diversos estudos sugerem que as emulsões intravenosas de gorduras utilizadas na nutrição parenteral total (NPT) estão associadas à gênese de algumas das lesões pulmonares de pacientes graves, sendo relatados êmbolos de gordura na luz de artérias1,2,3, capilares1,2,4,5,6,7 e depósitos no citoplasma de macrófagos alveolares1,2,4,7,8,9, células epiteliais alveolares9, macrófagos septais, condrócitos da cartilagem brônquica e outras células intersticiais10.

Associadas aos êmbolos e depósitos gordurosos, ou destes conseqüentes, foram descritas lesões nodulares11, infarto pulmonar8, reação inflamatória granulomatosa no lume e na parede de ramos da artéria pulmonar12,13,14, doença vascular hipertensiva pulmonar com hipertrofia de pequenas artérias e proliferação de células espumosas, fazendo saliência para dentro do lume vascular2.

A revisão da literatura consiste, na maioria, em relatos de lesões pulmonares após infusão lipídica na NPT e em amostras constituídas predominantemente de neonatos. Também o número de casos em cada uma das observações foi pequeno, não incluindo grupos de comparação. Chamam a atenção a ausência de estudos sistematizados da ocorrência de lesões pulmonares e a possível associação com a infusão lipídica na NPT. Neste artigo, serão descritas as lesões pulmonares observadas em uma série de necropsias de pacientes falecidos em Unidade de Terapia Intensiva, com idades de até 15 anos, incluindo um grupo que recebeu e um que não recebeu a infusão lipídica na nutrição parenteral total.

Método

Amostra estudada

Entre as 1.172 crianças internadas na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, em Vitória (ES), no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2001, 301 (25,7%) evoluíram para óbito. Os pais de 114 (37,9%) crianças desse total concederam autorização para a realização da necropsia, realizada até 12 horas após o óbito. Dos pacientes necropsiados, 50 foram submetidos à nutrição parenteral com infusão lipídica e 64 não receberam nutrição parenteral como parte da terapêutica durante a internação hospitalar. O estudo incluiu todas as necropsias, sem critérios de exclusão.

Nutrição parenteral total

Utilizou-se uma solução contendo emulsão de lipídios a 20%, aminoácidos a 10% e micronutrientes, administrada por via intravenosa em Y, de modo contínuo por 24 horas, em bomba de infusão, junto com a hidratação venosa, composta de solução de glicose, cloreto de sódio a 20%, cloreto de potássio a 10% e fosfato de potássio a 10%. Foram administrados gluconato de cálcio a 10% e sulfato de magnésio via intravenosa, separadamente em bolus. Para reduzir o efeito da luz na peroxidação dos lipídios, foi utilizado equipo fotossensível. A infusão máxima de lipídios em todos os pacientes foi de 0,17 g por quilo por hora, e a heparina não foi adicionada à solução de nutrição parenteral total.

A emulsão de lipídios utilizada na NPT (Lipofundin®, B. Braun Melsungen AG, Alemanha) era composta de óleo de soja, triglicerídios de cadeira longa (TCL), com ácidos graxos predominantemente insaturados, triglicerídios de cadeia média (TCM), principalmente ácido caprílico (60%) e ácido cáprico (40%), lecitina de ovo, glicerol, oleato de sódio, a-tocoferol, ácido linoléico e ácido a-linolênico. A dose inicial de lipídio foi de 0,5 g por quilo por dia, com acréscimos diários de 1 g/kg até o máximo de 3,5 g/kg. A avaliação laboratorial dos níveis de colesterol e triglicerídios permaneceu dentro dos limites da normalidade em todos os casos, durante o procedimento. Em alguns casos, foi necessária a infusão da nutrição parenteral na mesma linha venosa de infusão de outros medicamentos. Em 94 crianças, foi inserido cateter venoso central.

Necropsia

As necropsias foram realizadas no Laboratório de Anatomia Patológica do Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, em Vitória (ES). Todas foram completas e, de cada paciente, além dos diagnósticos anatomopatológicos, foram obtidas informações sobre o peso, as características e o número de lesões pulmonares e presença ou não de cateter venoso profundo e suas complicações.

De cada paciente foram tomados seis fragmentos de pulmão, incluindo porção central, área para-hilar e área periférica. Os fragmentos foram incluídos em parafina e corados com hematoxilina e eosina e, quando necessário, por métodos especiais (tricrômico de Gomori e PAS). A análise histopatológica dos fragmentos foi feita no Laboratório de Patologia do Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória. O procedimento de análise histopatológica foi revisado por um dos investigadores do Núcleo de Pesquisas em Doenças Infecciosas da Universidade Federal do Espírito Santo.

Dados demográficos e clínicos dos pacientes

Dos prontuários médicos foram obtidas as informações sobre idade, sexo, peso, tempo de hospitalização, tratamento e diagnóstico clínico. Com relação ao tratamento, obtiveram-se informações referentes à infusão de drogas vasoativas, uso de hemoderivados e dose da emulsão de lipídios. Para o cálculo da dose de lipídio, foi considerado o tempo de início e de término da infusão da solução da NPT, obtido a partir de anotações da prescrição médica e da enfermagem. Como todos os pacientes tinham, à época da internação, mais de um diagnóstico clínico, foram considerados os principais ou os que englobavam outras doenças. Os mais freqüentes foram: sepse, insuficiência cardíaca, insuficiência renal aguda, asfixia e prematuridade. O diagnóstico de sepse baseou-se nos critérios propostos pelo American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (ACCP/SCCM, 1992)15, modificado por Hayden16 e mantido por Levy et al17. Em relação aos diagnósticos de insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal aguda, utilizaram-se os critérios descritos, respectivamente, por Bernstein18 e Bergstein19. A asfixia perinatal foi definida pelo escore proposto por Apgar20, e a idade gestacional dos neonatos, constante em todos os prontuários desses pacientes, foi avaliada através do New Score of Ballard21.

Análise estatística

Para a análise estatística, foi utilizado o Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS 11.0 Inc. Chicago, IL, USA). As diferenças de proporções (freqüências) entre os dois grupos foram calculadas através da estatística qui-quadrado, com correção de continuidade, se aplicável. Para as variáveis contínuas, foi aplicado o teste de Kolmogorov-Smirnov e utilizado o teste de comparação adequado, conforme o tipo de distribuição dos valores. Foram considerados significativos os valores de p < 0,05, considerando todos os testes bicaudais. Foi utilizada a análise multivariada por regressão logística para verificar a inter-relação de co-fatores com a NPT na origem das lesões pulmonares observadas.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais, Parecer ETIC 116/03.

Resultados

Os dados sobre idade, sexo, tempo de internação, peso corporal, diagnóstico clínico, uso de drogas vasoativas e hemoderivados nas 114 crianças que foram ou não submetidas à NPT estão resumidos na Tabela 1. Os grupos são semelhantes em relação às variáveis comparadas, exceto quanto ao tempo de internação e à presença de prematuridade.

Todos os pacientes necessitaram de ventilação pulmonar mecânica, com frações inspiradas de oxigênio superiores a 60%, para manter a saturação da oxihemoglobina superior a 90%.

As doses de lipídios variaram de 0,5 a 3,5 g/kg/dia (média: 1,95; DP: 0,89 g/kg/dia; mediana: 2 g/kg/dia), e o tempo de utilização variou de 1 a 34 dias (média: 7,37; DP: 7,46 dias; mediana: 5 dias).

As lesões macroscópicas observadas (pneumotórax, hidrotórax, petéquias pleurais, secreção serosa nos brônquios, úlceras na mucosa brônquica, infartos e áreas de colapso) não diferiram significativamente em relação ao uso da NPT.

As principais lesões microscópicas estão listadas na Tabela 2, separadamente para os grupos submetidos ou não à NPT. A Figura 1 mostra alguns dos aspectos microscópicos mais relevantes das lesões observadas.


Foi observada uma relação estatisticamente significativa da infusão de nutrição parenteral total com lesões pulmonares intersticiais compatíveis com dano alveolar difuso (p = 0,022), hiperplasia de pneumócitos (p = 0,004) e fibrose septal pulmonar (p = 0,019). A síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) foi mais freqüente no grupo que recebeu nutrição parenteral, e a diferença ficou no limite da significância estatística (p = 0,053). Para as lesões vasculares, observou-se relação estatisticamente significativa da NPT com microtromboembolismo (p = 0,047) e tromboflebite (p = 0,03). No entanto, uma análise multivariada, por regressão logística, levando em consideração a prematuridade e o tempo de internação, que diferiram significativamente nos dois grupos, mostrou que a NPT foi fator independente apenas para a fibrose (Tabela 3).

As lesões trombóticas tinham características de formação recente ou antiga, com recanalização intravascular. O dano alveolar difuso revelou características histológicas idênticas àquelas observadas em neonatos prematuros com doença de membrana hialina ou em pacientes que desenvolveram a síndrome do desconforto respiratório agudo. Em alguns casos, o dano alveolar difuso era focal e restrito a algumas áreas isoladas.

Em alguns pacientes, foram observados corpos estranhos não-identificados no espaço intravascular. Muitos vasos apresentavam calcificação intraluminal ou intramural ou estavam aderidos à parede do vaso sangüíneo. Granulomas com células gigantes e multinucleadas foram observados na parede dos vasos, próximas a corpo estranho, e tiveram uma relação estatisticamente significativa com o tempo de uso das emulsões lipídicas infundidas na nutrição parenteral total (p = 0,01). Em cinco pacientes, foram encontrados tromboflebite e tromboembolismo séptico por Candida ou por Staphylococcus aureus.

Discussão

Dos 114 pacientes da amostra estudada, o grupo tratado com NPT era constituído por 22 neonatos e 28 crianças (lactentes, pré-escolares, escolares e adolescentes). É uma amostra numericamente significativa, contendo, além de neonatos, grande número de crianças acima dessa faixa etária. O grupo de 64 crianças que não recebeu a NPT incluiu 25 neonatos e 39 crianças (lactentes, pré-escolares, escolares e adolescentes). Nesse aspecto, as duas amostras são semelhantes, o mesmo ocorrendo em relação à idade, ao sexo, ao peso e a diagnósticos clínicos. No entanto, apresentaram diferenças significativas em relação ao tempo de internação e à presença de prematuridade, mais freqüentes no grupo que recebeu a NPT. Essas diferenças podem constituir um viés na análise dos resultados. Isso não invalida a amostra, mas requer cautela na análise de algumas comparações dos resultados encontrados, mesmo após a utilização da análise multivariada por regressão logística, levando em consideração as variáveis com diferenças significativas entre os dois grupos.

A freqüência das lesões pulmonares macroscopicamente observadas no grupo tratado com NPT não mostrou diferença significativa comparada com o grupo que não recebeu a NPT. Essa observação é esperada, já que as lesões observadas foram aquelas que se encontram em pacientes graves com síndrome de reação inflamatória sistêmica. A infusão lipídica aparentemente não produz nenhuma lesão com características macroscópicas específicas. Harman & Ragaz22 demonstraram experimentalmente em coelhos submetidos à desidratação grave: hemorragias petequiais, sufusões hemorrágicas na pleura e no parênquima pulmonar, fibrose pulmonar septal e atelectasia, após a infusão intravenosa de gordura homóloga. Tais lesões são observadas no pulmão de pacientes com ARDS, especialmente se o paciente permanece por longo tempo na unidade de terapia intensiva.

As alterações microscópicas observadas foram aquelas descritas classicamente na ARDS que acompanha os estados de choque e de inflamação sistêmica. No entanto, algumas lesões foram significativamente mais freqüentes no grupo que recebeu a NPT, quando a comparação levou em consideração apenas o uso ou não da NPT. No entanto, ficou evidente pela análise multivariada que a prematuridade e o tempo de internação foram fatores importantes na sua origem. Apenas a fibrose esteve relacionada de modo independente com a NPT.

O uso de ventilação pulmonar mecânica e de oxigênio em concentrações acima de 60% na ventilação pulmonar são fatores agravantes daquelas lesões23,24. No entanto, todos os pacientes receberam esses tratamentos durante o período de internação, não tendo sido informado no prontuário o período de ventilação antes de a criança ser encaminhada ao serviço. Como o tempo de internação foi significativamente maior no grupo que recebeu NPT, e como todos foram submetidos à ventilação mecânica durante a internação, certamente esta teve duração maior nesse grupo, mesmo que não tenhamos tido a informação de sua duração antes do encaminhamento ao serviço.

A prevalência de microtromboembolismo foi de 36,8% (significativamente maior) no grupo que recebeu a nutrição parenteral total (48%; p = 0,047). Esse é, provavelmente, o primeiro relato de prevalência de microtromboembolismo pulmonar em crianças internadas em Unidade de Terapia Intensiva. A elevada prevalência de microtromboembolismo pulmonar nessa amostra pode estar relacionada: (a) à condição clínica que levou a criança ao tratamento intensivo, especialmente sepse; (b) a interações entre drogas com a nutrição parenteral, favorecendo a precipitação de lipídios; (c) a trauma devido à massagem cardíaca externa, levando à embolização de medula óssea; e (d) à presença de cateter venoso profundo.

Provavelmente, a sepse não foi fator significativo na freqüência do tromboembolismo nos pacientes que receberam a NPT. De fato, a freqüência de tromboembolismo nesses pacientes não diferiu significativamente no grupo com ou sem sepse (dados não-mostrados).

Êmbolos sépticos, com colonização de bactérias ou fungos (Candida), foram observados em cinco pacientes, todos do grupo com NPT. As lesões endoteliais induzidas pelos lipídios infundidos com a nutrição parenteral podem favorecer tanto a trombose quanto a colonização de microorganismos.

A formação de microêmbolos gordurosos pode favorecer a formação de trombos, o que justifica, em parte, a maior freqüência de microtromboembolismo observada nos pacientes que receberam NPT. Estudos experimentais, in vivo e em pulmões perfundidos em ratos, demonstraram essas lesões endoteliais induzidas por infusão intravenosas de lipídios25,26. Outro estudo demonstrou aumento da produção de tromboxanos nos pulmões de pacientes que receberam infusão lipídica na NPT, o que favorece a trombose27.

Também devem ser considerados outros aspectos no presente estudo. Todos os pacientes foram submetidos a tratamento com múltiplas drogas, com potencial para interação com os lipídios da infusão favorecendo a sua agregação e potencial trombótico28. A massagem cardíaca ocorreu em todos os pacientes, e esse também é um fator importante na gênese de êmbolos representados por fragmentos de tecido mielóide29. Nos casos de tromboembolismo, não foi possível caracterizar a presença de êmbolo de medula óssea nos fragmentos examinados.

O cateter intravenoso é considerado um fator de risco importante para o embolismo pulmonar30,31. Na amostra estudada, a freqüência de tromboembolismo não se relacionou, de modo significativo, ao uso de cateter venoso profundo, ocorrendo o mesmo no grupo que recebeu NPT (presença de tromboembolismo em 35/94 com cateter venoso e 7/20 sem cateter venoso; p = 0,533).

Megacariócitos intrapulmonares foram freqüentes (15,8% de 114 necropsias), mas sem diferença significativa entre o grupo que recebeu e o que não recebeu a NPT (p = 0,838). Essas células são encontradas em pulmões normais, podendo haver migração intrapulmonar após uma agressão32. Ainda podem ser encontrados, associados a microtromboembolismo, ARDS e coagulação intravascular disseminada33. A análise estatística mostrou que essas associações não foram significativas nesse estudo.

Em conclusão, as observações na amostra estudada demonstram que, embora algumas lesões pulmonares tenham sido mais freqüentes no grupo tratado com nutrição parenteral total, a análise multivariada mostrou que esta, isoladamente, parece não ter relação direta com aquelas lesões.

Artigo submetido em 25.08.04, aceito em 24.11.04

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  • Endereço para correspondência

    Valmin Ramos-Silva
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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      30 Jul 2005
    • Data do Fascículo
      Abr 2005

    Histórico

    • Aceito
      24 Nov 2004
    • Recebido
      25 Ago 2004
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