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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.81 no.3 Porto Alegre May/June 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572005000400005 

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Evaluación de la severidad, proporcionalidad y riesgo de muerte de recién nacidos de muy bajo peso con restricción del crecimiento fetal. Análisis multicéntrico sudamericano

 

 

Carlos GrandiI; José L. TapiaII; Guillermo MarshallIII; Grupo Colaborativo NEOCOSURIV

IDoctor en Medicina. Investigador, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Epidemiología Perinatal, Maternidad Sardá, Buenos Aires, Argentina
IIProfesor adjunto de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
IIIProfesor adjunto de Salud Pública, Facultad de Medicina. Profesor adjunto de Estadística, Facultad de Matemáticas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
IVCentros colaboradores y sus coordinadores:
Argentina - Clínica y Maternidad Suizo Argentina: Gabriel Musante, Hospital de Clínicas José de San Martín: Isabel Kurlat, Hospital Italiano: Gonzalo Mariani, Hospital Juan Fernández: Liliana Roldán, Hospital Lagomaggiore: Daniel Agost, Maternidad Ramón Sardá: Carlos Grandi, Sanatorio de la Trinidad: Marcelo Decaro
Chile - Hospital Clínico Universidad Católica: Alberto Estay, Hospital Clínico Universidad de Chile: Rodrigo Ramírez, Hospital Guillermo Grant: Aldo Bancalari, Hospital Gustavo Fricke: Jane Standen, Hospital San José: Agustina Gonzalez, Hospital Sótero del Río: Angélica Alegría
Paraguay - Hospital de Clínicas de Asunción: José M. Lacarruba
Perú - Hospital Cayetano Heredia: Jaime Zegarra
Uruguay - Hospital Pereyra Rossel: Rubén Panizza

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

OBJETIVOS: 1) evaluar la severidad y la proporcionalidad de los PEG para diferentes grados de prematurez; 2) estimar el riesgo de mortalidad de los PEG según la severidad y proporcionalidad.
MATERIAL Y MÉTODOS: Diseño observacional y analítico. Población: todos los recién nacidos de muy bajo peso (RNMPB) entre 25 y 36 semanas que mantiene el grupo NEOCOSUR (n = 1.518). Índices antropométricos: a) peso de nacimiento (PN) < percentil 3 y 10; b) severidad (FGR, razón del crecimiento fetal - razón entre el PN observado y la media del PN para cada edad gestacional): normal: FGR 0,90-1,10, leve: 0,80-0,89, moderado: 0,75-0,79 y severo < 0,75; c) proporcionalidad: estimada por el Coeficiente de Bimodalidad (disarmónico: > 0,55) y la transformación z del índice ponderal (Ponderal Index, PI = g/cm3 x 100). Restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) asimétrico: score z < -1. Mortalidad neonatal hasta el alta.
RESULTADOS: PN < perc. 3: 13,5%; < perc. 10: 30,7%; FGR: 0,90±0,21; FGR leve 20,8%, moderado 8,7% y severo 32,6%. Coef. Bimodalidad: 0,53; índice ponderal: 2,27±0,51. Score z: 0,007±1,0; score z <-1: 7,9. La hipertensión materna se asoció con los riesgos ajustados de pequeño para la edad gestacional (PEG) (ORa 1,86, IC 95% 1,38-2,5), FGR < 0,89 (2,89, 2,18-3,83) y score z < -1 (1,81; 1,18-2,76). El riesgo ajustado de mortalidad fue 2,64 (IC 95% 1,71-3,92) para PEG, 3,04 (2,12-4,36) para FGR < 0,89 y 1,37 (0,80-2,32) para score z < -1.
CONCLUSIONES: La condición de PEG en los recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) es elevada, siendo muy severa en 1/3. La mayoría de los casos tiene características de simétrico.

Palabras-clave: Pequeño para la edad gestacional, recién nacidos de muy bajo peso, redes multicéntricas.


 

 

Introducción

Se ha definido como restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) a la insuficiente expresión del potencial genético del crecimiento fetal. En general, se acepta que caen en esta categoría todos los recién nacidos (RN) cuyo peso al nacer sea inferior al percentil 10 de peso que le correspondería según su edad gestacional. A esos RN, se los clasifica como pequeños para la edad gestacional (PEG).

La importancia de la RCIU es que los afectados presentan una mayor morbimortalidad perinatal1-3, un menor crecimiento postnatal, y un mayor riesgo de compromiso del desarrollo intelectual4,5 y muerte fetal en la próxima gestación6. Además, recientemente se ha vinculado la RCIU a una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades crónicas en la vida adulta como hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y diabetes7.

En un estudio reciente en 11 unidades de cuidado intensivo neonatal de cuatro países de Sudamérica8, que incluyó a 385 RN con peso al nacimiento menor a 1.500 g, se encontró que un 33% de esos RN eran PEG.

Dentro de una misma causa, los RN vivos PEG son también heterogéneos en términos de severidad, es decir, el grado de restricción del crecimiento, y poco se sabe sobre su impacto sobre el pronóstico.

Últimamente, hay un considerable interés en clasificar los PEG en asimétricos (wasted, talla y perímetro cefálico normales para su edad gestacional pero con bajo peso para la talla) y simétricos (stunted, reducciones simétricas en peso, talla y circunferencia cefálicas). La principal justificación para esta subdivisión es que existe alguna evidencia de que estos dos subtipos de restricción del crecimiento representan diferentes etiologías, momento y significación pronóstica9,10.

Por consiguiente, es relevante considerar la condición de PEG al analizar el pronóstico de los RN con peso al nacimiento menor a 1.500 g en nuestra región. Todo lo anterior nos llevó a realizar estudios más amplios, considerando como variables dependientes la condición de PEG, su severidad y proporcionalidad según diferentes grados de prematurez, lo cual pudiera ayudar a establecer recomendaciones o intervenciones para el mejor cuidado de estos RN.

Los objetivos del presente estudio fueron: 1) evaluar prevalencia, severidad y proporcionalidad de los RN menores a 1.500 g PEG para diferentes grados de prematurez, y 2) estimar el riesgo de mortalidad según la condición de PEG, su grado de severidad y proporcionalidad.

 

Métodos

Población

Entre octubre de 1997 y mayo de 2003, se empleó el registro prospectivo continuo de todos los RN entre 500 y 1.500 g al nacer de 16 unidades neonatales de países sudamericanos (Argentina, Chile, Perú, Paraguay y Uruguay) en los que se ha establecido una red colaborativa (Grupo Colaborativo NEOCOSUR). Los datos para este estudio se han recopilado en un centro que actúa como unidad de base de datos (Unidad de Neonatología, Universidad Católica, Chile). El ingreso de datos se efectúa en línea a través de la red (Internet). Este registro incluye características demográficas, morbimortalidad e intervenciones, controlándose permanentemente el grado de consistencia de los datos. Se excluyeron los traslados, la presencia de malformaciones congénitas letales y enfermedades cromosómicas.

Se trata de un estudio observacional y analítico de una cohorte histórica. Se definió como pequeño para la edad gestacional si el peso al nacer era menor al percentil 10 empleando una curva de peso para la edad gestacional postnatal de Argentina11. La edad gestacional se estimó (en semanas completas) a partir del primer día del último periodo menstrual, y usualmente era confirmada por una ultrasonografía al comienzo del segundo trimestre. Se categorizó la prematurez, según la edad gestacional, en extrema (24-28 semanas), moderada (29-32 semanas) y leve (33-36 semanas).

Medidas preestablecidas de resultados

- Peso de nacimiento menor al percentil 3.

- Peso de nacimiento menor al percentil 10 (PEG).

- Severidad: empleando la razón del crecimiento fetal (fetal growth ratio, FGR), definida como la razón entre el peso al nacer observado y el promedio del peso de nacimiento para cada edad gestacional adaptado de estándares previamente publicados12. Un RN era clasificado sin restricción del crecimiento si la FGR estaba entre 0,90-1,10; leve: FGR 0,80-0,89; moderado: FGR 0,75-0,79 (percentil inferior a 4,3) y severo (FGR < 0,75 (percentil inferior a 1,7)13. El punto de corte para el grupo sin restricción del crecimiento (que incluye el 10% de la media – FGR 1,00) representa un peso relativo similar al comúnmente utilizado para identificar el rango de óptimo estado nutricional en niños mayores y adultos. El punto de corte para el grupo con restricción del crecimiento (< 0,89) es aproximadamente comparable con la definición convencional (< 10° percentil). Incluimos este abordaje porque suministra importante información clínica (porcentaje de peso inferior a la media)14.

- Proporcionalidad: estimada por la transformación z del índice ponderal (ponderal index, PI = peso nacimiento x 100/talla3) y el coeficiente de bimodalidad.
Los score z (transformación) del PI se computaron de la siguiente manera: el PI (xi) observado de cada RN restado de la media (X) y dividida por la desviación estándar (DS) correspondiente a cada edad gestacional de la curva adoptada11. Así, el score z indica el número de desviaciones estándar por la cual el PI se desvía de la media. Se definió un retardo del crecimiento asimétrico si el score z era menor a -1 (PI 1 DS inferior a la media)12.
Debido a la creciente variabilidad del score z, que teóricamente pude ser causada por sesgo (ausencia de simetría), platicurtosis (curva aplanada de la distribución) o bi o multimodalidad de la distribución de frecuencias, se calculó el coeficiente de bimodalidad del PI para cada edad gestacional mediante la razón: 1 + sesgo ^2/curtosis + 3. Un valor < 0,55 indica una distribución unimodal – equivalente a un retardo del crecimiento simétrico – y un valor > 0,55 indica una substancial bimodalidad – equivalente a un retardo del crecimiento asimétrico12-15.

- Mortalidad neonatal hasta el alta: ajustada para la edad gestacional. Variables potencialmente confusoras: edad gestacional, adolescencia (edad al parto < 18 años), control del embarazo, gemelaridad, hipertensión inducida por el embarazo (hipertensión gestacional y pre-eclampsia), diabetes y diagnóstico prenatal de retardo del crecimiento (por dos indicadores de la antropometría fetal ecográfíca: velocidad de crecimiento del perímetro abdominal fetal y la razón perímetro abdominal/longitud del fémur inferior al percentil 10).

Una significativa interacción entre hipertensión inducida por el embarazo y retardo del crecimiento intrauterino sugeriría que el efecto del retardo sobre los resultados sería modificado por la hipertensión materna.

Análisis estadístico

Medidas de tendencia central (media, mediana o proporciones según corresponda) y medidas de dispersión (desviación estándar, primer y tercer cuartil, intervalo de confianza del 95%). Para contrastación de medias, se utilizó el test de Student y el análisis de la varianza (1 vía) y para la comparación de medianas el test de Mann-Whitney.

El test de c2 se usó para la comparación de proporciones. El riesgo bivariado se calculó mediante el estadístico odds ratio crudo (OR) y su intervalo de confianza al 95%. Por último, se calculó el riesgo atribuible poblacional (RAP) y su intervalo de confianza al 95%.

El riesgo de los diferentes resultados adversos, ajustados para las variables potencialmente confusoras, se estimó mediante modelos de regresión logística múltiple (OR ajustado y su intervalo de confianza al 95%). Al incluir el peso de nacimiento a los modelos, se produjo colinealidad.

Se consideró como estadísticamente significativo un valor p < 0,05 (dos colas). Los tamaños muestrales para algunas variables pueden alterarse levemente debido a la falta de datos.

Para todos los análisis estadísticos se utilizaron los programas Statistica (Versión 5.1, Statsoft, Tulsa, OK) y Epidat 2.0 (OPS/OMS y Xunta de Galicia).

 

Resultados

De 1.859 RN vivos con peso al nacer menor a 1.500 g originalmente incluidos en la base de datos, 129 (6,9%) fueron excluidos por presentar anomalías congénitas letales o síndromes cromosómicos, 77 (4,1%) debido a que la edad gestacional era menor a 24 semanas, tres (0,16%) por falta del dato de la edad gestacional y 132 (7,1%) por carecer de la talla al nacer. Por consiguiente, 1.518 registros (81,6%) conformaron la muestra final y fueron incluidos en el análisis.

Las características de la población se presentan en la Tabla 1. Dos tercios de las madres habían realizado control prenatal (64% habían recibido corticoides antenatal), sobresaliendo la elevada prevalencia de hipertensión arterial y RCIU en aquellas portadoras de fetos PEG (p < 0,001). Éstos nacieron más maduros y más livianos en comparación con los de peso adecuado (p < 0,001).

 

 

Doscientos catorce neonatos (13,5%; IC 95% 11,8-15,3) presentaron un peso al nacer menor al percentil 3, mientras que, para pesos inferiores al percentil 10, esta cifra ascendió a 455 (30,7% (IC 95% 27,8-32,2), ambas positivamente correlacionadas con la edad gestacional creciente (c2 para tendencia lineal p < 0,001).

La media de la FGR fue de 0,90 (DS = 0,21) y hubo una significativa tendencia (p < 0,001) hacia la disminución de la FGR con el avance en la edad gestacional (Figura 1). El 32,6% (IC 95% 30-35,3, n = 387) era inferior a 0,76 mientras que el 63% (IC 95% 60-66,4, n = 734) presentó una FGR < 0,89, positivamente correlacionada con la edad gestacional creciente (p < 0,001; Figura 2).

 

 

 

 

La media del score z fue de 0,007 (±1,01) siendo menor en los PEG (-0,188±0,88 vs 0,099±1,05; p < 0,001). Ciento veinte (8%, IC 95% 6,6-9,3) de los RN con peso inferior a 1.500 g presentaron un score z del PI menor a -1 (retardo del crecimiento asimétrico), siendo mayor esta proporción en los PEG (63/467, 13,5%) en comparación con los niños de peso adecuado (57/1.051; 5,42%) (p < 0,001). No se observaron diferencias en el score z <-1 según grados de prematurez (p = 0,178). Además, los prematuros con retardo asimétrico presentaron mayor severidad (FGR < 0,75) en comparación con los retardos simétricos (OR 3,16, IC 95% 2,1-4,7).

El coeficiente de bimodalidad osciló entre -0,27 y 0,78 (media 0,53) sin relación con la edad gestacional, mientras que la media del PI fue de 2,26 (DS = 0,39). En comparación con los niños de peso adecuado, los PEG presentaron un menor PI (2,30±0,33 y 2,18±0,57 respectivamente, p < 0,001).

En la Tabla 2, se observa que el coeficiente de bimodalidad disminuía con la severidad del retardo mientras que la proporción del retardo asimétrico se incrementaba con la severidad del retardo del crecimiento (p < 0,001).

 

 

El diagnóstico prenatal de restricción del crecimiento y la hipertensión arterial materna fueron las únicas condiciones asociadas a un mayor riesgo de pequeño para la edad gestacional y FGR < 0,89, sobresaliendo los elevados RAP (Tablas 3 y 4), mientras que la condición de adolescente mostró un leve efecto protector aunque estadísticamente no significativo. El ligero incremento del riesgo ante la ausencia de control prenatal, aunque estadísticamente significativo, no se correlacionó con un impacto trascendente a nivel poblacional.

 

 

 

 

Nuevamente, la hipertensión materna (ORa 1,60, IC 95% 1,03-2,04) y el retardo del crecimiento intrauterino (ORa 1,80, IC 95% 1,16-2,82) fueron las únicas variables que permanecieron estadísticamente asociadas a la condición de retardo del crecimiento asimétrico con una discreta repercusión a nivel poblacional (RAP = 17% [IC 95% 4-30] y 24% [IC 95% 9-39], respectivamente).

Los prematuros menores a 1.500 g PEG o con severidad del retardo del crecimiento presentaron un riesgo mayor del doble de morir en comparación con aquellos sin estas condiciones (p < 0,05). Ninguna característica o patología prenatal se asoció a un riesgo biológico y/o estadísticamente alterado de mortalidad excepto, y es remarcable, la ausencia de control prenatal, que presentó un riesgo significativamente elevado y en una magnitud similar para las tres condiciones (p < 0,05), sugiriendo una detección y tratamiento tardío de complicaciones médicas y/u obstétricas durante la gestación (Tabla 5). Como era de esperar, para cada semana que se prolongaba la gestación, el riesgo de morir descendía entre un 30 y 40% (p < 0,05).

 

 

Al operacionalizar la FGR en forma continua, para cada -0,10 unidades en el cambio de la FGR el riesgo de mortalidad neonatal aumentaba 0,027 veces (IC 95% 0,009-0,07, p < 0,001).

 

Discusión

El presente estudio, basado en una muestra hospitalaria de 16 unidades neonatales de maternidades universitarias latinoamericanas, demuestra que la condición de pequeño para la edad gestacional es elevada en los prematuros con peso al nacer menor a 1.500 g, siendo muy severa en un tercio. Está inversamente relacionada con la edad gestacional, asociándose con un elevado riesgo de mortalidad. La característica de asimétrico agrega poco riesgo al ya generado por el grado de severidad del retardo.

Dentro de las ventajas de nuestro estudio, cabe mencionar que es el primero en explorar esta problemática en nuestra región, describiendo la FGR y el PI en prematuros, utilizando un registro estandarizado y alcanzando un elevado tamaño muestral. A diferencia de otros estudios16, la muestra no se limitó por edad gestacional.

Varias limitaciones pueden enumerarse. Diversos autores17 han planteado que las curvas de peso postnatales basadas en la estimación de la edad gestacional por la fecha del último período menstrual sobrestimarían la edad gestacional con la consiguiente subestimación de la prevalencia y severidad del compromiso del crecimiento en pretérminos. Ott18 ha sugerido que los estándares de peso al nacer basados en curvas de crecimiento fetales por ultrasonografía y ajustadas para variables maternas19 presentan un mejor valor predictivo para resultados anormales. Hasta no desarrollarse un estándar local por ultrasonografía, consideramos que los hallazgos encontrados son suficientemente representativos de la población estudiada.

Debido a la elevada prevalencia de falta de control prenatal y ante la posibilidad de sesgo de selección, todos los modelos logísticos fueron reanalizados excluyendo los casos sin control prenatal, no habiendo ninguna modificación de los OR, observándose que los intervalos de confianza se superponían (datos no presentados).

La ausencia de bimodalidad (coeficiente < 0,55 y baja prevalencia de score z < -1) es una fuerte evidencia en contra de la existencia de dos diferentes subtipos (simétrico vs asimétrico) de RCIU, aún en los subgrupos más severos.

Varios estudios han relacionado el retardo del crecimiento fetal con la morbimortalidad neonatal del prematuro menor a 1.500 g1-5,13,20-22 aunque sin indagar, como en el presente estudio, en su severidad y proporcionalidad. Tanto la condición como la severidad del retardo del crecimiento se asociaron (en la dirección esperada) con un elevado riesgo de muerte neonatal, siendo la ausencia del control prenatal el único antecedente potencialmente controlable que se asoció sistemáticamente con este desenlace para las tres condiciones exploradas (PEG, FGR < 0,89 y score z <-1).

La hipertensión arterial materna, así como el diagnóstico prenatal de restricción del crecimiento, fueron las únicas condiciones maternas asociadas sistemática y estadísticamente con un riesgo aumentado para los tres puntos finales. Es de destacar la ausencia de interacción entre estas dos variables, lo que sugiere un efecto independiente de cada una de ellas en relación a los puntos finales establecidos. La magnitud de los RAP asociados a la hipertensión arterial y al retardo del crecimiento, son probablemente el reflejo de la elevada prevalencia de estas dos entidades nosológicas en la población estudiada (30,7 y 36,8% respectivamente).

La etiología del parto prematuro es multifactorial, pero diversas enfermedades maternas o del embarazo que limitan el crecimiento fetal y contribuyen a la posibilidad de resultados adversos en fetos más maduros podrían asimismo afectar el crecimiento y peso de nacimiento en RN muy prematuros20.

La fisiopatología del retardo del crecimiento en fetos destinados a nacer prematuros es explicable por una disminución del flujo uterino y la perfusión placentaria. Esto promovería una disminución de las hormonas inductoras del crecimiento fetal, aumento del cortisol y estimulación del miometrio con el consiguiente desencadenamiento del trabajo de parto prematuro. La activación de mecanismos compensatorios podría llevar a dos desenlaces: 1) si fallan, se produciría la muerte fetal y 2) si son exitosos, se produciría el retardo del crecimiento y la adaptación. Si ésta es suficiente, el resultado sería un RN a término pequeño para la edad gestacional y si es insuficiente se activarían los mecanismos del parto y sobrevida del prematuro23.

Un solo estudio16 concuerda con el nuestro en que tanto la prevalencia del PEG así como su severidad se incrementan con el avance de la edad gestacional, en contraste con otros autores. En un estudio que incluyó a 4.700 pretérminos, Zeitlin et al. concluyeron que la relación entre restricción del crecimiento y parto prematuro era mayor antes de las 34 semanas de gestación24. En otro estudio poblacional25, la prevalencia de la restricción aumentaba hasta la 30ª semana (12,3%) para luego descender. Por último, en un estudio que incluyó a 8.663 RN unigetos, los PEG (< 2 DS de la media) descendieron del 21% entre la 26ª y 30ª semanas al 11,1% entre la 31ª y 37ª semanas26. Las discrepancias pueden atribuirse al tamaño muestral, políticas de interrupción de embarazos, estimación de la edad gestacional, definición de PEG, puntos de corte para el peso o edad gestacional dentro de los menores a 1.500 g y terminación del embarazo. Owen et al., en un estudio pareado comparando partos prematuros espontáneos con inducidos, no encontró ninguna diferencia significativa en los resultados neonatales27.

Nuestro valores del PI concuerdan con lo publicado por otros autores13,28. Usando este indicador, el retardo del crecimiento más común fue el simétrico atribuible, como en la mayoría de los países en desarrollo, a su asociación con mayor severidad y mayor prevalencia de ciertos factores de riesgo (p. ej. corta talla materna)29.

Concluimos que la condición de pequeño para la edad gestacional es elevada en los prematuros con peso al nacer menor a 1.500 g y, cuando es muy severo e independientemente de su causa, presenta un elevado riesgo de mortalidad. La característica de asimétrico agrega poco riesgo al ya generado por el grado de severidad del retardo. Se sugiere la pesquisa precoz de la restricción del crecimiento durante el control prenatal.

 

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Dirección para correspondencia
Carlos Grandi
Cabello 3150 (1425), 7º B
Buenos Aires, Argentina
Tel.: +54 (11) 4803.7622
Fax: +54 (11) 4943.7779
E-mail: cgrandi@intramed.net

Manuscrito recibido el 13.09.04, aceptado el 23.02.05