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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.81 no.5 Porto Alegre Sept./Oct. 2005

http://dx.doi.org/10.2223/JPED.1395 

RELATO DE CASO

 

Hiperbilirrubinemia neonatal prolongada devido à associação entre síndrome de Gilbert e doença hemolítica por incompatibilidade RhD

 

 

Fernando P. FacchiniI; Angela Maria de AssisII

IDoutor. Professor assistente aposentado, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP
IIMestre, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, (UNICAMP), Campinas, SP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Relatar associação infreqüente de patologia que cause aumento considerável de produção de bilirrubina e outra diminuição importante na sua excreção.
DESCRIÇÃO: Mãe tercigesta, Rh negativo. Na primeira gestação, gerou recém-nascido normal, de termo, não tendo recebido imunoglobulina humana anti-RhD. A segunda gestação complicou-se por isoimunização Rh, dando à luz neonato de termo, o qual necessitou três exsanguinotransfusões e faleceu com 8 dias de vida. Na gestação atual, conseguiu dar à luz a termo recém-nascido tipo ORh positivo, Coombs direto positivo, bilirrubina de cordão 6,5 mg/dl e hematócrito 44%. Com 5 horas de vida, estava ictérico, tendo sido iniciados fenobarbital (por 3 dias) e fototerapia intensiva. A hiperbilirrubinemia foi logo controlada, porém ascendia rapidamente sempre que a fototerapia era suspensa. No 10° dia de vida, a criança foi transfundida por anemia importante. Em vista da persistência da icterícia, no 13° dia de vida pensou-se em associação com síndrome de Gilbert, e o seqüenciamento de DNA foi solicitado. O resultado mostrou genótipo mutante homozigoto UDPT1A1[TA]7TAA. Permaneceu em fototerapia até o 17° dia de vida. Recebeu alta no dia seguinte, após controle de bilirrubinemia. Voltou para acompanhamento ambulatorial e apresentou desenvolvimentos pondo-estatural e neurológico normais.
COMENTÁRIOS: O caso ressalta a importância da associação do aumento de produção/diminuição de excreção de bilirrubina na gênese de hiperbilirrubinemias prolongadas, intensas e passíveis de causar kernicterus, se não tratadas vigorosamente. Demonstra, ainda, a eficácia da fototerapia intensiva, reduzindo os riscos de tratamentos mais agressivos. Ressalta, também, a importância do acompanhamento das icterícias neonatais até a completa remissão dos sintomas.

Palavras-chave: Icterícia neonatal, hiperbilirrubinemia, síndrome de Gilbert, fototerapia intensiva.


 

 

Introdução

A síndrome de Gilbert foi descrita no início do século XX1. Sua principal característica era o aparecimento de discreta hiperbilirrubinemia indireta, cronicamente recorrente. Essa patologia atinge aproximadamente 5 a 10%2 da população, sendo mais freqüentemente descrita em adultos jovens, em geral associada a períodos de baixa ingesta, na vigência de doenças intercorrentes. A base genética dessa patologia foi descrita há 10 anos2. Uma variante do promotor para o gene codificador uridinodifosfoglucuronato glucuronosiltransferase 1 (UDPGT1) seria a responsável pela redução da formação de glucuronídeos de bilirrubina, deficiência esta causadora da síndrome. A transcrição (RNA mensageiro) contém uma base adicional TA no promotor TATAA, que origina 7(A[TA]7 TAA) em lugar do usual 6(A[TA]6TAA). Essa descoberta despertou curiosidade sobre sua repercussão na icterícia neonatal e foi confirmada sua participação3,4. Esse transcritor, recentemente renomeado como UGT1A1*285, reduz a glucuronização hepática em 80% nos homozigotos. Esses indivíduos apresentam, ainda, pequeno aumento na produção de bilirrubina, responsável por níveis discretamente aumentados de bilirrubinemia total6. Tais níveis não são responsáveis por hiperbilirrubinemias significativas (>15 mg/dl), a não ser que sejam associados com quadros causadores de aumento expressivo de produção de bilirrubina. A concomitância da deficiência de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD)7 pode levar a hiperbilirrubinemias graves e kernicterus. Na deficiência dessa enzima, sem associação com a síndrome de Gilbert, as hiperbilirrubinemias importantes (>15 mg/dl) são raras (9,7%). Nos heterozigotos para Gilbert, esses valores ocorrem em 31,6%; nos homozigotos, a ocorrência aumenta para 50%. Sua associação com ß-talassemia também foi comprovada8,9. A descrição deste caso chama a atenção para associação pouco freqüente de doença hemolítica pelo fator Rh e icterícia prolongada, porém é de suma importância, por produzir hiperbilirrubinemias muito intensas, recorrentes e, se não tratadas convenientemente, conduzir a kernicterus.

 

Relato do caso

Antecedentes maternos: 34 anos, casada, G3P2A0. A primeira gestação foi encerrada por cesárea, devido à placenta prévia. Deu à luz recém-nascido de sexo masculino, pesando 3.650 g, que evoluiu sem intercorrências. Não recebeu Rhogam no pós-operatório. A segunda gestação complicou-se com isoimunização pelo fator Rh. Nasceu neonato masculino, pesando 3.750 g, anêmico e ictérico. Após três exsanguinações, veio a falecer com 8 dias de vida. A mãe não sabe referir se o óbito foi conseqüente da própria doença ou resultante de complicações do tratamento realizado.

Gestação atual

Realizou oito consultas a partir do quarto mês de gestação no Pré-natal Especializado do CAISM. A data provável do parto seria no dia 21 de março de 2004. Seu grupo sangüíneo foi confirmado como O Rh negativo, e o Coombs indireto realizado detectou anticorpos anti-RhD com titulação 1:256. Ultra-som realizado com aproximadamente 28 semanas de gestação mostrou sinais suspeitos de anemia fetal na avaliação pelo Doppler. Três dias depois, foi realizada cordocentese e determinado grupo sangüíneo fetal (ORh + Coombs direto +). Iniciou-se a transfusão intrauterina, que foi suspensa após administração de apenas 5 ml de concentrado de hemácias, pois a dosagem de hemoglobina do feto acusou 12 g/dl. Ultra-sonografias realizadas com 27, 29 e 30 semanas de gestação não acusaram anemia ou centralização da circulação pelo Doppler. As sorologias realizadas mostraram anticorpos para rubéola e toxoplasmose. O VDRL, teste para HIV e hepatite B foram negativos. Foram utilizados fenobarbital10 e corticóide ao final da gestação.

História do parto

O trabalho de parto iniciou-se espontaneamente. Foi realizada cesárea iterativa, com anestesia peridural. O nascimento ocorreu às 14:14 horas do dia 2 de março de 2004. O recém-nascido era do sexo feminino, com peso de 3.155 g, 50,5 cm de comprimento, perímetro cefálico de 34,5 cm, O Rh + Coombs direto +, Capurro de 39 semanas e Apgar de 8 e 10. Ao exame clínico sumário, não apresentava icterícia ou anormalidades grosseiras. Foi classificado como RN de termo, adequado para a idade gestacional. A bilirrubina total do sangue de cordão foi de 6,5 mg/dl, e o hematócrito foi de 44%.

Evolução

Com 5 horas de vida, já se notava icterícia, e foram iniciadas a administração de fenobarbital 10 mg/dia por 3 dias10 e fototerapia intensiva dupla com 14 lâmpadas azuis especiais (Philips 20W/T52), sete colocadas superiormente a 35 cm e sete distando 10 cm abaixo do berço de acrílico, com irradiância total média de 45 µW/cm2/nm, somatória das irradiâncias médias superior e inferior, medidas com radiômetro MD 620-Fanem. A bilirrubinemia total, determinada por espectrofotometria direta no plasma, respondia satisfatoriamente à fototerapia, porém se exacerbava após sua suspensão. A evolução das bilirrubinas e o tratamento fototerápico podem ser melhor acompanhados na Figura 1. Aos 13 dias de vida, como ainda apresentasse bilirrubinemia significativa e dependência da fototerapia, foi realizado seqüenciamento de DNA para pesquisa de síndrome de Gilbert. No 10° dia de vida, o hematócrito havia caído para 25%, sendo, então, transfundida com 75 ml de concentrado de hemácias. O hematócrito pós-transfusão foi de 44%. No 15° dia de vida, como ainda permanecesse dependente de fototerapia, foi iniciada administração de fenobarbital 5 mg/kg/dia, e a paciente foi transferida da fototerapia dupla para um aparelho de fototerapia simples, com sete lâmpadas azuis especiais, no intuito de retorná-la à sua cidade de origem. A resposta foi muito satisfatória, e a fototerapia foi suspensa 2 dias depois, sem que houvesse rebote nas 24 horas seguintes. Recebeu alta hospitalar e foi encaminhada para posterior acompanhamento ambulatorial. Quatro dias após a alta, foi vista em ambulatório na sua cidade natal, e o hematócrito foi realizado, com resultado de 20%. Na mesma ocasião, foi dosada bilirrubina total, com valor de 3,4 mg/dl. A paciente foi transfundida, e o hematócrito aumentou para 32%. Retornou ao nosso ambulatório com 41 dias de idade, com ganho de 44 g por dia, em ótimo estado geral, exame neurológico e teste de desenvolvimento de Denver normais para a idade. Foram dosados bilirrubina total (1,2 mg/dl), hematócrito (23%) e reticulócitos (1,72%). Foi submetida à audiometria, que não mostrou alterações. Recebemos o resultado do seqüenciamento do DNA, que confirmou nossa hipótese diagnóstica de síndrome de Gilbert (genótipo encontrado 7/7 homozigoto mutante UDPT1A1 [TA]7 TAA). Com 3 meses e meio de idade, seu hematócrito era de 34%, bilirrubina total de 0,8 mg/dl e ferritina sérica de 109,7 mg/ml. Na última visita realizada em ambulatório, com 8 meses e meio, pesava 10.190 g, em ótimo estado geral, corada e com neurodesenvolvimento normal.

 

 

Discussão

Mesmo patologias com discreto aumento de produção de bilirrubina, quando associadas à síndrome de Gilbert, podem levar a grandes hiperbilirrubinemias, com kernicterus e até óbito. A associação da síndrome de Gilbert e patologia com grande produção de bilirrubina, como a sensibilização pelo fator RhD, acrescenta maior dificuldade ainda ao manejo do problema. Os antecedentes do caso apresentado confirmam essa evolução, uma vez que a gestação anterior resultou em recém-nascido com grave icterícia, o qual, após três exsanguinações, faleceu, provavelmente em conseqüência de complicações do tratamento executado ou de kernicterus. Gostaríamos de salientar a importância da utilização de fototerapia intensiva (> 45 µW/cm2/nm), que foi eficiente no controle dos níveis de bilirrubinemia e evitou o uso de exsanguinações, as quais são de risco incomparavelmente maior11,12. É interessante notar que, embora a fototerapia conseguisse fazer baixar rapidamente os níveis de bilirrubinemia, sua suspensão fazia com que ela recorresse rapidamente. Essa evolução ocorreu até que a atividade da UDP glucuronosiltransferase pudesse conjugar melhor a bilirrubina formada, mantendo-a em níveis de baixo risco. Tal comportamento explica-se, pois, como esses indivíduos só conseguem atingir 30% da capacidade normal de glucuronização13-15, a atividade capaz de baixar a bilirrubinemia a níveis sub-ictéricos tarda a aparecer. A gravidade do processo hemolítico pode ser aquilatada pelos valores de hematócrito de 25% no 10° dia de vida e, posteriormente, 20% aos 20 dias de vida. Essa anemia foi contornada por duas transfusões de concentrado de glóbulos, cujo risco é incomparavelmente menor que o de exsanguinotransfusões. A significativa resposta da glucuronização com o uso de fenobarbital confirma resultados anteriores de seu uso na síndrome de Gilbert13 no período neonatal.

A identificação dos portadores da síndrome de Gilbert como doença geneticamente transmitida deve alertar os familiares para a possibilidade de aparecimento de icterícias importantes em irmãos e descendentes futuros, permitindo, em outras gravidezes, o aconselhamento e acompanhamento em maternidades dotadas de recursos adequados. Vale ainda lembrar que, aproximadamente, 50% da população possui pelo menos um alelo do promotor da síndrome de Gilbert15. Além disso, pode-se evitar perda de tempo e de recursos financeiros na investigação de patologias hepáticas em eventuais pequenos surtos de icterícia, que surgem nesses indivíduos quando submetidos à privação de alimentos. Devem os portadores, ainda, ser alertados sobre a ocorrência aumentada de colelitíases9.

O principal ensinamento que tiramos deste caso é que a redução expressiva de níveis de bilirrubinemia após fototerapia intensiva ou exsanguinotransfusões seguidas ou não de fototerapia não deve encorajar altas hospitalares sem acompanhamento dos níveis de bilirrubinemia por vários dias, após cessarem essas medidas terapêuticas. Como pudemos observar neste caso, na associação da síndrome de Gilbert com patologias que apresentam aumento de produção de bilirrubina, níveis perigosos de bilirrubinemia podem perdurar por várias semanas, necessitando acompanhamento e terapêutica adequados14,15.

 

Referências

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Endereço para correspondência
Fernando Perazzini Facchini
Rua Coronel Quirino, 910/101
CEP 13025-900 - Campinas, SP
Tel.: (19) 3251.4735/3788.9344
Fax: (19) 3788.9307
E-mail: fepefaca@fcm.unicamp.br

Artigo submetido em 11.05.05, aceito em 10.08.05

 

 

Trabalho realizado na Divisão de Neonatologia do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) e Laboratório de Hemoglobina e Genoma da FCM/UNICAMP.