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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.81 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572005000800012 

ARTIGO ORIGINAL

 

Fatores de risco da hepatopatia da fibrose cística

 

 

Eleonora D. T. FagundesI; Mariza L. V. RoqueteII; Francisco J. PennaIII; Francisco J. C. ReisIV; Eugênio M. A. GoulartV; Cristiano G. DuqueVI

IMestre. Pediatra, especialista em Gastroenterologia Pediátrica, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG
IIMestre. Professora assistente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
IIIProfessor titular, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
IVProfessor assistente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
VProfessor adjunto, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG
VIMédico, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Identificar os fatores de risco associados à hepatopatia da fibrose cística.
MÉTODOS: Dos 106 pacientes acompanhados regularmente no ano de 1999, 10 preencheram os critérios clínicos, bioquímicos e/ou ultra-sonográficos para hepatopatia (9,4%). Foram obtidos dos pacientes, no protocolo do serviço à admissão, fatores relacionados aos dados demográficos, genótipo, idade e manifestações ao diagnóstico da fibrose cística, estado nutricional e dados laboratoriais. As variáveis associadas à hepatopatia foram inicialmente identificadas pelo método de Kaplan-Meier. Os fatores significativos na análise univariada foram incluídos na análise multivariada, utilizando o modelo de regressão de Cox.
RESULTADOS: Os fatores associados à hepatopatia na análise univariada foram: sexo masculino, idade ao diagnóstico da fibrose cística, insuficiência pancreática, escore z de peso à admissão, escore de Shwachman e bioquímica à admissão. Após o ajustamento pelo modelo de Cox, duas variáveis demonstraram estar independentemente associadas ao desenvolvimento de hepatopatia: escore de Shwachman (p = 0,0057) e idade ao diagnóstico da fibrose cística (p = 0,014).
CONCLUSÕES:O risco de hepatopatia é maior entre os pacientes que apresentam diagnóstico mais precoce e entre aqueles com pior estado clínico avaliado pelo escore de Shwachman, evidenciando que a hepatopatia parece fazer parte de uma forma mais grave da doença. Esses pacientes merecem mais atenção quanto ao screening para hepatopatia e instituição mais precoce do ácido ursodesoxicólico na ocorrência de alterações.

Palavras-chave: Fibrose cística, hepatopatia, análise multivariada.


 

 

Introdução

A fibrose cística (FC) é a causa mais freqüente de doença pulmonar crônica progressiva e insuficiência pancreática na infância. Com a melhora progressiva na sobrevida dos pacientes, houve aumento da prevalência da doença hepática entre os fibrocísticos.

A doença hepática, considerada uma complicação importante da FC, pode limitar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes afetados 1. As complicações da doença hepática, em geral, contribuem para o aumento da morbidade dos pacientes, embora a principal causa de morte continue sendo a insuficiência respiratória. Com o surgimento de drogas, como o ácido ursodesoxicólico (UDCA), que parece retardar a evolução da doença hepática, tornou-se relevante a necessidade de melhor conhecimento da doença, visando ao diagnóstico precoce e à melhora do prognóstico desses pacientes 2,3.

Uma vez que todos os fibrocísticos têm CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) alterada na sua árvore biliar, é intrigante que a doença hepática não ocorra em todos os pacientes 4.

A relação do genótipo e do fenótipo da CFTR com a insuficiência pancreática já está bem estabelecida. No entanto, ainda não se demonstrou nenhuma mutação do gene que seja específica para a doença hepática5,6. Há indícios de que outros fatores genéticos e ambientais possam influenciar a gravidade da doença de pacientes com o mesmo genótipo da FC, como sexo, cor, história de íleo meconial, estado nutricional, quadro pulmonar e pancreático 7,8. O espectro da doença é provavelmente o resultado de diferenças na contribuição de diversos fatores, da gravidade relativa de cada um deles, da época de exposição e do impacto de outros fatores ainda desconhecidos4.

O objetivo deste trabalho é determinar os possíveis fatores de risco associados ao desenvolvimento da hepatopatia associada à FC.

 

Materiais e métodos

O trabalho consiste em um estudo longitudinal, empregando o protocolo existente no ambulatório de fibrose cística do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Os 106 pacientes com diagnóstico confirmado de FC, através de dosagem de cloro no suor igual ou maior a 60 mEq/l, em pelo menos duas ocasiões diferentes, até dezembro de 1998, foram incluídos no estudo. A freqüência das consultas no serviço varia de, no mínimo, quatro por ano até consultas mensais, no caso de pacientes com quadros clínicos mais graves. A média de acompanhamento foi de 5,9±3,8 anos, com mediana de 5,4 anos.

As características clínicas desses pacientes podem ser vistas na Tabela 1.

 

 

O diagnóstico de hepatopatia associada à FC foi definido através de critérios clínicos, bioquímicos e/ou ultra-sonográficos. O exame clínico foi considerado alterado quando detectada a presença de baço palpável e/ou hepatomegalia, definida como a presença de fígado palpável a mais de 2,5 cm da reborda costal direita, de consistência firme. A bioquímica alterada foi definida pelo aumento persistente e significativo, de pelo menos 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência, de pelo menos duas das enzimas (AST - aspartato aminotransferase, ALT - alanina aminotransferase, FA - fosfatase alcalina, GGT - gama-glutamiltranspeptidase), por um período superior a 6 meses. Anormalidades ultra-sonográficas foram definidas pela presença de tamanho anormal do fígado, alteração de parênquima e borda hepática, presença de esplenomegalia e sinais de hipertensão porta 5. Nos pacientes com alterações clínicas, laboratoriais e/ou ultra-sonográficas sugestivas de acometimento hepático, outras causas de hepatopatia foram excluídas, como a doença de Wilson, as hepatites B e C, a deficiência de α1-antitripsina e a hepatite auto-imune.

Como possíveis fatores de risco associados ao desenvolvimento da hepatopatia na FC, foram pesquisadas as seguintes variáveis: sexo, cor, triagem para as mutações genéticas mais freqüentes (DF508, G542X, G551D, R553X e N1303K), história de íleo meconial, idade ao diagnóstico de FC, nível de cloreto no suor, estado nutricional (peso de nascimento, escore z de peso e estatura à admissão no serviço, baseado nas curvas do National Center for Health Statistics - NCHS), teor de gordura fecal, insuficiência pancreática, escore de Shwachman e exames bioquímicos à admissão no serviço. O escore de Shwachman-Kulczycki foi idealizado como um auxiliar na determinação da gravidade da doença e da resposta do paciente à terapêutica. O escore é obtido através da avaliação de quatro categorias: 1) atividade geral; 2) achados ao exame físico; 3) achados ao exame radiológico do tórax e 4) estado nutricional. A cada categoria é dada pontuação máxima de 25, perfazendo um total de 100 pontos. O estado do paciente é considerado: excelente, quando seu escore está acima de 85 pontos; bom, entre 71 e 85; médio, entre 56 e 70; moderado, entre 41 e 55; grave, quando igual ou menor a 40 pontos9.

Inicialmente, foi realizada a análise univariada, utilizando-se o estimador do produto-limite de Kaplan-Meier para a função de sobrevida10. O programa KMSURV11 foi empregado para realizar os cálculos das curvas de sobrevida relativas a cada variável preditiva (modelo univariado). A diferença entre os grupos com e sem hepatopatia foi avaliada pelo teste de log rank. A variável resposta estudada foi a ocorrência de hepatopatia. A data de nascimento foi considerada o tempo 0. A variável tempo até a ocorrência dos primeiros sinais de hepatopatia foi definida como contínua, e o tempo foi considerado em anos. Todas as variáveis contínuas foram categorizadas para a realização da análise univariada, através de pontos de corte tradicionalmente utilizados na prática clínica (peso de nascimento de 2.500 g, escore z para peso e estatura de -2, teor de gordura fecal de 3 g/24h). Para variáveis como idade ao diagnóstico da FC, nível de cloreto no suor e escore de Shwachman, que não apresentam um ponto de corte clássico, este foi definido com base no valor que obtivesse a maior estatística no teste de log rank, ou seja, que melhor diferencia os pacientes com e sem hepatopatia.

Na análise multivariada, o modelo de regressão de Cox12foi empregado para identificar as variáveis que estavam independentemente associadas ao evento adverso e estimar as razões de risco da ocorrência de hepatopatia. As variáveis que apresentaram p < 0,25 na análise univariada foram inseridas na análise multivariada. Após a obtenção das variáveis preditivas do modelo final, foi ainda testada a ocorrência de interação. Nenhuma das variáveis incluídas na análise multivariada violou o pressuposto da proporcionalidade de Cox.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica da UFMG. Foi obtido dos pais, responsáveis e/ou do próprio paciente o consentimento para participação no estudo.

 

Resultados

Entre os 106 pacientes estudados, 10 fibrocísticos (9,4%) apresentavam alterações clínicas, bioquímicas e/ou ultra-sonográficas compatíveis com hepatopatia associada à FC, cujas características clínicas podem ser vistas na Tabela 2.

 

 

Análise univariada

Na Tabela 3, pode-se observar os resultados da análise univariada com as probabilidades de sobrevida livre de hepatopatia das diversas variáveis pesquisadas e seus respectivos valores de significância.

 

 

A probabilidade de sobrevida livre de hepatopatia para os pacientes com idade ao diagnóstico menor ou igual a 9 meses (Figura 1) foi de 76%±12, em contraste com aqueles com diagnóstico acima dessa idade, para os quais a probabilidade estimada foi de 90%±4 (p = 0,021).

 

 

O escore de Shwachman abaixo de 70 foi um fator preditivo de hepatopatia na análise univariada (Figura 2). A probabilidade de sobrevida livre de hepatopatia para os pacientes com escore menor ou igual a 70 foi de 55%±14 e, para os pacientes com escore maior que 70, foi de 96%±3 (p = 0,0008).

 

 

Os outros fatores associados à hepatopatia na análise univariada foram: sexo masculino, insuficiência pancreática, escore z de peso menor que -2 e a bioquímica à admissão (AST, ALT, GGT e FA).

Análise multivariada

As variáveis que apresentaram p < 0,25 na análise univariada foram inseridas na análise multivariada. As variáveis da bioquímica à admissão (AST, ALT, GGT e FA) não foram incluídas no modelo devido ao grande número de perdas (em média 40%), de forma que os dados disponíveis podem não ser representativos da coorte como um todo.

Foi realizado um primeiro modelo, no qual as variáveis foram incluídas na forma dicotômica. Após ajustamento, somente a variável escore de Shwachman permaneceu significativa como preditor de hepatopatia. O risco relativo de desenvolver hepatopatia entre os pacientes com escore de Shwachman menor ou igual a 70 à admissão foi de 7,5 vezes em relação aos pacientes com escore maior que 70, independentemente de outras variáveis (p = 0,0046; IC = 1,86-29,92).

Um segundo modelo foi realizado com as variáveis na forma contínua (Tabela 4). Duas variáveis demonstraram estar independentemente associadas ao desenvolvimento de hepatopatia, após teste de interação: escore de Shwachman (p = 0,0057) e idade ao diagnóstico da FC (p = 0,014). Tendo coeficiente negativo, essas variáveis se correlacionam de forma inversamente proporcional ao risco de hepatopatia. Nesse contexto, o risco de hepatopatia aumenta quanto mais precoce e pior for o estado clínico ao diagnóstico, avaliado pelo escore de Shwachman.

 

 

Discussão

Qualquer pesquisa clínica ou epidemiológica está sujeita a vícios em diversas etapas, desde a coleta até a análise final dos dados. Nos estudos sobre a hepatopatia na FC, o principal vício talvez seja o de aferição, uma vez que não há marcadores sensíveis do envolvimento hepático nem uniformização dos critérios diagnósticos. Neste estudo, foram adotados critérios clínicos, bioquímicos e ultra-sonográficos na definição da hepatopatia. Wilschanski et al.7 não incluíram hepatomegalia nos critérios diagnósticos devido à possibilidade do viés do observador. No entanto, a incorporação de parâmetros clínicos no seguimento dos pacientes deve ser valorizada. Neste estudo, os pacientes foram acompanhados por um único pesquisador por um período de 2 anos. Apesar de suas limitações, esses critérios permanecem, ainda, como padrão-ouro no diagnóstico da hepatopatia associada à FC 4,13-17. A histopatologia também não foi incorporada, em função da possibilidade de erro de amostragem devido ao caráter focal das lesões, não sendo justificável submeter pacientes assintomáticos aos riscos inerentes à biópsia hepática 13,18.

Independente do critério diagnóstico utilizado, o seguimento longitudinal é importante para a definição dos casos de hepatopatia, que não devem ser rotulados como tal em uma única avaliação, em razão do caráter intermitente tanto da bioquímica quanto das alterações ultra-sonográficas e do exame físico 13,15,16. Neste estudo, os pacientes foram acompanhados prospectivamente. Apresentaram flutuações dos exames bioquímicos e alterações discretas no exame físico, sem, no entanto, deixar de preencher os critérios diagnósticos para hepatopatia associada à FC.

Além da limitação do viés de aferição, os estudos sobre os fatores de risco para o desenvolvimento da hepatopatia da FC não têm empregado técnicas, no planejamento ou na fase de análise, para controlar os possíveis fatores de confusão 5,7,19. Com esse objetivo, foi empregada, neste estudo, a técnica de ajustamento multivariável.

A doença hepática, além de contribuir para aumento da morbidade, tem um impacto desfavorável no prognóstico da FC20. Alguns estudos têm mostrado que o uso precoce do UDCA pode retardar a evolução da hepatopatia 2,3,21,22. Daí a necessidade do conhecimento sobre o curso clínico da hepatopatia e seus fatores de risco. Neste estudo, as variáveis idade ao diagnóstico de FC e escore de Shwachman foram preditivas para o desenvolvimento de hepatopatia.

Diversos sistemas de escore clínico para pacientes com FC foram desenvolvidos nos últimos anos. Contudo, é utilizado com maior freqüência o escore introduzido por Shwachman & Kulczycki 9. Esse sistema tem demonstrado ser de fácil execução e pode ser aplicado a pacientes de todas as idades, sendo considerado um bom índice de prognóstico 23,24. No entanto, sua utilização como fator preditivo para hepatopatia ainda não havia sido descrita.

Na análise multivariada, quando incluída na forma dicotômica, o risco relativo de desenvolver hepatopatia entre os pacientes com escore de Shwachman menor ou igual a 70 à admissão foi de 7,5 vezes em relação aos pacientes com escore maior que 70, independentemente de outras variáveis. Esse escore avalia, essencialmente, o quadro pulmonar e nutricional dos pacientes. A associação de hepatopatia e mutações consideradas graves foi descrita7, sugerindo que a doença hepática faz parte de um fenótipo mais grave da doença. Sendo assim, é de se esperar que os pacientes que apresentem escore mais baixo à admissão, conseqüente à manifestação mais grave da doença, tenham maior probabilidade de desenvolver hepatopatia.

Vários estudos têm tentado correlacionar a idade ao diagnóstico da FC com o prognóstico. Os pacientes com diagnóstico tardio têm melhor prognóstico do que aqueles identificados precocemente25-27. Por outro lado, o diagnóstico precoce, implicado em pior prognóstico, é determinado por vários fatores, entre os quais, a gravidade dos sintomas. Assim, é possível admitir que a idade ao diagnóstico não leva à maior gravidade, mas as formas mais graves é que se expressam mais precocemente e estão associadas à menor sobrevida 24.

Neste estudo, essa variável permaneceu significativa quando incluída na forma contínua (p = 0,014), de forma que, quanto menor a idade ao diagnóstico, maior o risco de hepatopatia. Uma vez que o diagnóstico precoce está intimamente relacionado às formas mais graves da FC, é possível que a hepatopatia faça parte de um quadro de pior prognóstico da doença, conforme verificaram Williams et al.20.

Alguns fatores habitualmente considerados associados à doença hepática, tais como sexo, insuficiência pancreática e íleo meconial, não foram, após a análise multivariada, estatisticamente significativos neste estudo.

Existem diferenças entre os diversos relatos na literatura quanto ao risco de hepatopatia relacionado ao sexo masculino. Na casuística de Scott-Jupp et al. 19 e de Colombo et al.1, foi encontrado risco de hepatopatia maior nos pacientes do sexo masculino, o que não se repetiu nas séries de Lindblad et al.3, Ling et al. 7 e Wilschanski et al. 15. No entanto, não foi realizado ajustamento multivariável nesses estudos.

Neste trabalho, o sexo masculino apresentou risco maior de hepatopatia do que o sexo feminino na análise univariada. No entanto, no modelo multivariado final, essa variável perdeu sua significância na presença de outros fatores. Assim, é provável que outras características dos pacientes do sexo masculino, como idade ao diagnóstico da FC e as condições clínicas avaliadas pelo escore de Shwachman, tenham maior influência no desenvolvimento da hepatopatia do que o próprio sexo. Desse modo, pode ser percebida a complexidade dos diversos fatores no desenvolvimento da hepatopatia na FC.

A importância do estado nutricional na sobrevida a longo prazo dos pacientes com FC é bem documentada 24,28. No entanto, diversos estudos não têm mostrado diferença no estado nutricional entre hepatopatas e não-hepatopatas 7,15.

Neste estudo, os indicadores nutricionais, peso de nascimento e estatura à admissão não foram estatisticamente significativos como fatores de predição de hepatopatia na análise univariada. Apenas o escore z de peso à admissão, dicotomizado no ponto de corte -1,88, foi significativo na análise univariada. No entanto, na análise multivariada, essa variável não permaneceu estatisticamente significativa, uma vez que o escore de Shwachman também avalia o estado nutricional. Assim, quando duas variáveis estão fortemente associadas, ou seja, contribuindo com as mesmas informações, uma ou ambas podem perder a significância no modelo em estudo 29.

A doença hepatobiliar tem sido relatada com maior freqüência em pacientes com insuficiência pancreática 5,6,19. Na série de Wilschanski et al. 7, o risco de hepatopatia entre os pacientes com insuficiência pancreática foi de 1,19 (IC 95% 1,04-3,14). Por outro lado, Ling et al. 15 não encontraram a mesma associação, o que pode ser explicado pela presença de outros fatores genéticos e ambientais modificando o efeito final.

Nesta casuística, a insuficiência pancreática foi um fator preditivo de hepatopatia na análise univariada. No entanto, como os pacientes com escore de Shwachman menor ou igual a 70, assim como aqueles diagnosticados antes dos 9 meses de vida, apresentavam insuficiência pancreática com maior freqüência, na análise multivariada, esse fator perdeu sua significância.

Apesar dos avanços nos conhecimentos da genética na FC, ainda não é possível prever o espectro da doença pela análise do genótipo. A correlação entre genótipo e as manifestações clínicas, que não a insuficiência pancreática, é imprevisível. A maioria dos estudos não têm mostrado correlação de mutações específicas com o desenvolvimento da hepatopatia associada à FC 3,5,7,15, embora sua associação com mutações consideradas mais graves tenha sido observada. Sendo assim, outros genes ou fatores ambientais podem influenciar e predispor ao desenvolvimento da hepatopatia. Neste trabalho, a presença da mutação ΔF508 não constituiu um fator de predição de hepatopatia.

O íleo meconial tem sido associado a maior risco de hepatopatia 3,5. No entanto, na maioria dos estudos, não houve análise multivariada com ajustamento de outros fatores prognósticos potenciais, como idade ao diagnóstico, insuficiência pancreática e estado nutricional. Neste estudo, a história de íleo meconial não foi preditiva de hepatopatia, corroborando dados de outros trabalhos 7,15.

A Cystic Fibrosis Foundation dos EUA (4) preconiza a realização da bioquímica hepática (ALT, AST, FA e GGT) à admissão e, anualmente, no seguimento dos pacientes. Na avaliação longitudinal de Ling et al. 15, as alterações clínicas e ultra-sonográficas foram precedidas pelas alterações bioquímicas em 74% dos casos, ou seja, a bioquímica foi um bom fator preditivo para o desenvolvimento de hepatopatia. Por outro lado, Lindblad et al.3 não encontraram associação significativa entre os exames bioquímicos alterados ao diagnóstico e o desenvolvimento de hepatopatia, especialmente para os menores de 3 anos de idade. No entanto, exames bioquímicos repetidamente normais foram bons preditores negativos de hepatopatia avançada.

A análise dos fatores bioquímicos como indicadores prognósticos foi prejudicada neste estudo, dado o grande número de falhas na coleta de muitos desses exames. Isso deve-se, em parte, à sua não realização em todos os pacientes na fase inicial desse ambulatório, quando o rastreamento da hepatopatia não era rotina em todos os pacientes. Sendo assim, a análise dos fatores bioquímicos ficou comprometida, não podendo ser incluída no modelo preditivo final. Estudos prospectivos são necessários para avaliar sua importância na predição da hepatopatia da FC e estabelecer o significado das alterações bioquímicas intermitentes.

Em resumo, na análise multivariada, os seguintes fatores estiveram associados, independentemente, a maior risco de hepatopatia: escore de Shwachman e idade ao diagnóstico de FC. Esses fatores são comumente associados a pior prognóstico, evidenciando que a hepatopatia parece fazer parte de uma forma mais grave da doença. Dessa forma, os fibrocísticos com diagnóstico mais precoce e pior estado clínico, avaliado pelo escore de Shwachman, merecem mais atenção quanto ao screening para hepatopatia e instituição mais precoce do UDCA na ocorrência de alterações. O uso profilático, nessas situações, carece de mais estudos

 

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Correspondência:
Eleonora Druve T. Fagundes
Rua Tenente Anastácio de Moura, 740/801, Santa Efigênia
CEP 30240-390 - Belo Horizonte, MG
Tel.: (31) 3287.5176
E-mail: eleonoradruve@uol.com.br

Artigo submetido em 17.01.05, aceito em 15.06.05