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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.82 no.1 Porto Alegre Jan./Feb. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572006000100012 

ARTIGO ORIGINAL

 

Curso clínico da anemia hemolítica auto-imune: um estudo descritivo

 

 

Maria Christina L. A. OliveiraI; Benigna M. OliveiraI; Mitiko MuraoII; Zilma Maria VieiraIII; Letícia T. GrestaIV; Marcos B. VianaV

IDoutora. Professora adjunta, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG
IIMestre. Médica, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG
IIIBioquímica, Fundação Hemominas - Serviço de Imunologia - Hematologia, Belo Horizonte, MG
IVAcadêmica, Serviço de Hematologia, UFMG, Belo Horizonte, MG
VDoutor. Professor titular, UFMG, Belo Horizonte, MG

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: A anemia hemolítica auto-imune é caracterizada pela produção de auto-anticorpos contra antígenos de superfície das hemácias. O objetivo do estudo foi identificar as características clínicas, imunológicas e evolutivas dos pacientes com anemia hemolítica auto-imune acompanhados no serviço de hematologia pediátrica do HC-UFMG e no Hemocentro de Belo Horizonte.
MÉTODOS: Foram avaliadas 17 crianças menores de 15 anos, diagnosticadas entre 1988 e 2003. O diagnóstico de anemia hemolítica auto-imune foi baseado no quadro de hemólise adquirida e confirmado por meio do teste de Coombs direto poliespecífico. Os dados clínicos, demográficos, laboratoriais e referentes à evolução dos pacientes foram obtidos retrospectivamente nos prontuários médicos.
RESULTADOS: A mediana de idade ao diagnóstico foi de 10,5 meses. O teste de Coombs direto poliespecífico foi positivo em 13 pacientes e negativo em quatro. Em 14 pacientes, foi realizado o teste de Coombs direto monoespecífico. Nestes, a classe de anticorpo mais freqüente foi IgG (cinco pacientes), seguida pela IgM em dois. Em 13 (76%) pacientes, a anemia foi considerada grave, o que tornou necessária a hemotransfusão. Em quatro pacientes, foi identificada uma doença de base: lúpus eritematoso sistêmico, linfoma de Hodgkin, hepatite auto-imune e histiocitose de células de Langerhans. Os demais casos foram considerados como primários. A mediana de seguimento foi de 11 meses (5 a 23 meses). Ocorreram três óbitos, sendo dois após esplenectomia e um pela doença de base.
CONCLUSÃO: A anemia hemolítica auto-imune é rara em crianças e adolescentes. Apesar de apresentar resposta ao corticóide e imunoglobulina, casos fatais têm sido relatados. O prognóstico é pior na presença de uma doença crônica de base.

Palavras-chave: Anemia hemolítica auto-imune, teste de Coombs direto.


 

 

Introdução

A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) consiste de um grupo de doenças cuja característica comum é a presença de auto-anticorpos, os quais se ligam aos eritrócitos e diminuem o tempo de sobrevida dessas células, por meio de sua remoção da circulação pelos macrófagos do sistema retículo-endotelial1. É um dos eventos auto-imunes mais comuns no homem2. Entretanto, a ocorrência de AHAI em crianças e adolescentes é rara. A incidência exata é desconhecida, mas estima-se que seja de 0,2 por 1.000.000 indivíduos menores de 20 anos. O pico de incidência ocorre entre os pré-escolares3. É mais comum no sexo masculino, porém é mais freqüente no sexo feminino entre os adolescentes.

As causas de AHAI permanecem desconhecidas. Algumas hipóteses são: a depressão do sistema imune através de ação viral; alteração do equilíbrio entre as células T facilitadoras e supressoras; alteração dos antígenos de superfície dos eritrócitos por vírus ou drogas e; possível reação cruzada dos anticorpos induzidos por agentes infecciosos contra antígenos de superfície dos eritrócitos. A AHAI expressa-se por meio de quadro clínico variável, no qual sobressai a anemia hemolítica4.

As AHAI são classificadas em dois grupos: primária e secundária. Na AHAI primária, a anemia hemolítica é o único achado clínico e não se identifica doença sistêmica de base para explicar a presença de auto-anticorpos. A AHAI secundária ocorre no contexto de uma doença sistêmica, sendo a anemia hemolítica somente uma manifestação dessa doença. Pode ocorrer em pacientes com doença auto-imune, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou outras doenças inflamatórias de caráter auto-imune, como a colite ulcerativa5,6. É observada também em pacientes com neoplasias, como o linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, síndromes mielodisplásicas, imunodeficiência, infecção por Mycoplasma, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus ou uso de drogas7.

O diagnóstico é baseado na detecção do teste de Coombs direto positivo na presença de hemólise. Entretanto, o teste de Coombs direto pode ser negativo em 2 a 4% dos casos, e falso positivo em 8%3. A evolução é extremamente variável; pode apresentar início agudo, com curta duração, e resolução em até 6 meses; ou apresentar início insidioso tendendo à cronificação, o que, em geral, ocorre em lactentes e adolescentes8. Ocasionalmente, casos crônicos regridem espontaneamente, após meses ou anos de evolução3.

O objetivo deste estudo retrospectivo foi avaliar as características clínicas, laboratoriais e a abordagem terapêutica de pacientes com diagnóstico de AHAI admitidos entre 1988 e 2003 no serviço de hematologia do HC-UFMG.

 

Métodos

Foram avaliadas 17 crianças com idade inferior a 15 anos, encaminhadas para o serviço de hematologia pediátrica do HC-UFMG e do Hemocentro de Belo Horizonte (Fundação Hemominas), entre 1988 e 2003, com quadro clínico sugestivo de anemia hemolítica adquirida. Foram excluídas crianças portadoras de anemia hemolítica congênita, como hemoglobinopatias, esferocitose congênita e deficiência de enzimas eritrocitárias. Os dados foram obtidos retrospectivamente nos prontuários médicos dos pacientes por três pesquisadores e revisados pelo coordenador do estudo. As possíveis controvérsias foram discutidas pela equipe. Na história clínica, foram avaliados: uso de drogas, imunização prévia e sinais e sintomas referentes à presença de quadro viral. Atenção especial foi dada ao quadro clínico e hematológico inicial, para rastreamento da presença de outras conhecidas doenças sabidamente associadas à AHAI. O curso da doença e o tratamento requerido foram também avaliados. Informações dos dados laboratoriais incluíram hemograma e reticulócitos, teste de Coombs direto poliespecífico, bilirrubinas, desidrogenase láctica e pesquisa de anticorpo anti-nuclear-FAN. Sorologia para doenças infectocontagiosas (hepatite A, B e C; citomegalovírus, mononucleose e imunodeficiência adquirida) não foi realizada uniformemente para todos os pacientes. O teste de Coombs direto monoespecífico para IgG, IgM, IgA, assim como para C3d, foi realizado em 14 pacientes. Os pacientes receberam inicialmente prednisona, 2 mg/kg/dia. Foi considerada falha terapêutica a falta de resposta após 21 dias de uso de corticosteróide9. Para os casos graves ou para aqueles considerados como falha terapêutica, foram utilizadas metilprednisolona, sob a forma de pulsoterapia por 3 a 5 dias, na dose de 30 mg/kg/dia e/ou imunoglobulina, 400 mg/kg/dia, por 5 dias. A esplenectomia foi reservada para aqueles casos que persistiam com quadro hemolítico com risco de óbito, apesar das medidas anteriores10.

Análise estatística

O banco de dados foi desenvolvido no programa de domínio público Epi-Info, versão 611. Trata-se de um estudo descritivo no qual foi utilizada apenas distribuição de freqüência.

Aspectos éticos

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da UFMG.

 

Resultados

Dos 17 pacientes estudados, 10 (58,8%) eram do sexo masculino e sete (41,2%) do sexo feminino. A mediana de idade ao diagnóstico foi de 10,5 meses (1-162 meses). Na história clínica, não foi relatado uso de drogas, imunização ou virose precedendo o quadro hemolítico. O valor mediano de hemoglobina foi de 5,9 g/dl (2-11 g/dl) e o de reticulócitos, 11,8%. Evidência laboratorial de hemólise foi encontrada em todos os casos. Um paciente apresentou plaquetopenia durante a evolução do quadro hemolítico. As características clínicas dos pacientes à admissão e durante o seguimento foram sumarizadas na Tabela 1.

 

 

O teste de Coombs direto poliespecífico foi positivo em 13 pacientes e negativo em quatro. Em 14 pacientes, foi realizado o teste de Coombs direto monoespecífico. Nestes, a classe de anticorpo mais freqüente foi IgG (31,3%), seguida pela IgM (12,5%). Três (18,9%) pacientes apresentaram padrão misto. Entre eles, em um paciente foram identificadas as classes IgG e IgM, em outro, IgG e IgA e, no terceiro paciente, as três classes de imunoglobulina. Nesses três pacientes, houve fixação de complemento. Em quatro pacientes, o teste foi inconclusivo.

Treze pacientes foram classificados como portadores de AHAI primária e, em quatro, o quadro hemolítico foi associado a uma doença de base, tendo a AHAI como manifestação clínica inicial. Foram diagnosticados hepatite auto-imune, linfoma de Hodgkin, LES e histiocitose de células de Langerhans. Neste último paciente, o diagnóstico da doença de base foi estabelecido por meio de necropsia. O tempo mediano entre o diagnóstico de AHAI e da doença de base foi de 7 meses (2-44 meses).

A mediana de seguimento dos 17 pacientes foi de 11 meses (5-23 meses). Em 13 (76%) pacientes, a anemia foi considerada de moderada a grave, indicando-se a hemotransfusão durante o curso da doença. A resposta ao tratamento e a evolução podem ser observadas na Figura 1. Dos 13 casos considerados como AIAH primária, todos receberam a prednisona inicialmente. Durante a evolução, em outros dois pacientes (12%), foi também necessária pulsoterapia com metilprednisolona. Em seis (35%) pacientes, a resposta foi considerada satisfatória, ocorrendo recuperação em 3 semanas. Dentre esses pacientes, três apresentavam auto-anticorpo da classe IgG, um de padrão misto e C3d, e em dois, o teste de Coombs direto foi positivo, mas não foi possível a identificação da classe do anticorpo. Como alternativa para aqueles pacientes que não responderam ao corticóide, foi administrada imunoglobulina. Das cinco crianças que receberam imunoglobulina endovenosa, quatro (80%) apresentaram boa resposta. Duas delas apresentavam IgG e uma padrão misto, com IgG e IgA, e a imunoglobulina não foi identificada nos outros dois pacientes. Três pacientes, nos quais a hemólise não foi controlada com terapia medicamentosa, foram submetidos a esplenectomia. Destes, dois apresentaram remissão do quadro hemolítico. A mediana de idade na ocasião da esplenectomia foi de 53 meses (36-117 meses).

Dos quatro pacientes com AHAI secundária, o controle do quadro hemolítico após o tratamento da doença de base (linfoma de Hodgkin e LES) foi obtido em dois deles. Os outros dois pacientes faleceram, um tendo a doença de base (histiocitose de células de Langerhans) como causa do óbito, e o segundo septicemia após esplenectomia (hepatite auto-imune).

 

Discussão

A AHAI deve ser considerada como parte de uma doença multissistêmica complexa secundária à disfunção do sistema imune. É caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à fixação de imunoglobulina e/ou complemento na superfície da membrana eritrocitária. Em geral, o quadro hemolítico é precedido por infecções agudas ou imunização12. Em nosso estudo, essa relação não foi detectada, ao contrário de outras séries, nas quais essas situações são relatadas com freqüência9. Entretanto, a associação causal entre infecções agudas, principalmente aquelas acometendo o trato respiratório superior, deve ser vista com cautela, uma vez que infecções recorrentes são freqüentes em crianças jovens.

O método habitualmente utilizado para o diagnóstico de AHAI é o teste de Coombs direto poliespecífico. O soro de Coombs contém anticorpos contra IgG humana e contra frações de complemento C3, mas apresenta pouca atividade contra IgM e IgA. Além disso, o teste apresenta baixa sensibilidade, pois é positivo apenas quando o número de moléculas de IgG por glóbulo vermelho é superior a 20013. Dessa maneira, se o teste poliespecífico for negativo, a propedêutica deve ser complementada com o soro de Coombs monoespecífico para IgG, IgM e IgA3. Mesmo tendo sido utilizadas ambas as metodologias, quatro pacientes (23%) da presente casuística apresentaram teste de Coombs negativo, dado semelhante ao relatado em estudo brasileiro13, mas um pouco superior aos 2 a 10% de outros estudos14,15. Os anticorpos da classe IgG são os mais freqüentemente responsáveis pela AHAI em crianças15. Entre os nossos pacientes, esse achado foi confirmado.

A identificação de uma doença sistêmica de base como causa do quadro hemolítico pode ser encontrada em 5 a 43% dos casos\2,9,16\. Podem decorrer anos entre o desenvolvimento do processo hemolítico e o aparecimento dos sinais e sintomas de uma doença de base4. Em nosso estudo, quatro (24%) pacientes foram classificados como portadores de AHAI secundária a uma doença sistêmica.

A bem reconhecida associação entre AHAI e linfoma de Hodgkin17,18 pôde ser vista em um paciente da presente casuística. Ele apresentou inicialmente infecção por Mycoplasma pneumoniae e, após 4 anos, foi diagnosticado o linfoma de Hodgkin. Nessa ocasião, o paciente apresentava hemólise acentuada, e a remissão desse quadro só ocorreu com o tratamento da doença de base. Acredita-se que cerca de 50% dos pacientes com infecção por Mycoplasma pneumoniae apresentem títulos elevados de anticorpos da classe IgM, os quais determinam hemólise15. A doença por aglutinina fria, que são anticorpos da classe IgM, ou muito raramente da classe IgA e IgG, pode ocorrer após doenças infecciosas19. Pode ser detectada, também, nas doenças linfoproliferativas e em outras doenças infecciosas, como rubéola, varicela, mononucleose e citomegalovirose19,20.

A associação de AHAI e LES, embora pouco freqüente, está bem estabelecida na literatura médica. A AHAI pode ser o quadro clínico principal, podendo anteceder por meses ou anos outras manifestações clínicas do LES21. Um de nossos pacientes apresentou quadro hemolítico de início agudo como única manifestação de doença auto-imune. O diagnóstico da colagenose foi estabelecido posteriormente, com estudo sorológico positivo para a presença de anticorpo antinuclear.

Por sua vez, existem poucos relatos na literatura sobre a presença de quadro hemolítico auto-imune em crianças com hepatopatia. Entretanto, alguns autores têm demonstrado a associação de AHAI com hepatite por células gigantes. Essa hepatopatia pode estar associada ao vírus da imunodeficiência adquirida, vírus da hepatite B, uso de drogas e à síndrome colestática; em torno de 40% dos casos é atribuída uma etiologia auto-imune22. No presente estudo, um paciente desenvolveu hepatomegalia e provas de função hepática alterada após apresentar quadro hemolítico agudo. Foi realizado estudo histológico de espécime hepático, sendo diagnosticada hepatite auto-imune.

Na literatura consultada, não foram encontrados relatos da associação de AHAI com histiocitose de células de Langerhans. A etiologia dessa patologia ainda não foi esclarecida, mas estudos recentes sugerem a origem clonal ou imunológica. Apesar de estudos imunológicos indicarem que a presença de alteração ou disfunção na resposta imune possa ter algum papel na fisiopatologia da doença, não existem evidências de que a histiocitose de células de Langerhans seja derivada de um defeito primário no sistema imune23.

Em geral, os pacientes com AHAI apresentam a série branca e plaquetária normais. Entretanto, a combinação de AHAI e plaquetopenia imune pode ocorrer, ocorrendo junto ou seqüencialmente. Ela foi primeiramente descrita por Fisher (1947) e mais tarde ficou conhecida como síndrome de Evans24. Pui et al.25 descreveram 11 pacientes com associação de AHAI e plaquetopenia, três dos quais tinham LES, um com anemia aplástica, e os demais foram considerados como portadores de síndrome de Evans primária. Um dos pacientes da presente casuística apresentou plaquetopenia durante exacerbação aguda da hemólise, 6 meses após o diagnóstico de AHAI.

Alguns pacientes apresentam remissão espontânea do quadro hemolítico. No presente estudo, essa evolução não foi observada. Corticosteróide e imunoglobulina são considerados o tratamento de primeira linha. A esplenectomia deve ser reservada para aqueles casos não-responsivos, com hemólise intensa e risco de óbito10. Uma boa resposta ao corticosteróide tem sido observada principalmente nos casos agudos26, sendo que em torno de 80% dos pacientes com AHAI induzida por IgG respondem ao corticosteróide. Por outro lado, os casos mediados por IgM em geral não respondem bem3. Na presente casuística, apenas 46% dos pacientes apresentaram boa resposta ao corticosteróide, enquanto 80% daqueles que receberam imunoglobulina apresentaram remissão do quadro hemolítico.

No presente estudo, a taxa de mortalidade de 16% (três pacientes) foi semelhante à relatada por outros autores - 10 a 31%27,28. Os óbitos são geralmente relacionados à doença crônica de base, embora a septicemia pós-esplenectomia seja uma causa freqüente16,29. Além disso, a presença de hemólise grave também pode ser fatal28.

É necessário reconhecer as limitações inerentes à casuística aparentemente pequena e ao desenho retrospectivo do presente estudo. Entre as possíveis falhas associadas a estudos retrospectivos, incluem-se a não uniformidade dos protocolos e a ausência de controle dos pesquisadores sobre as variáveis coletadas. Por outro lado, a AHAI é um evento bastante raro na faixa etária pediátrica, sendo escassos os relatos com casuística mais numerosa26.

Em conclusão, o diagnóstico de AHAI deve alertar os pediatras para a possibilidade de uma doença sistêmica associada. Apesar da resposta ao tratamento convencional (corticoterapia e imunoglobulina), casos fatais têm sido relatados. Aparentemente, o prognóstico é pior na presença de uma doença de base. Assim, diante de um paciente com AHAI, está indicado rastreamento clínico e laboratorial com o objetivo de identificar precocemente patologias subjacentes, como doenças infecciosas, doenças auto-imunes ou neoplasias.

 

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Artigo submetido em 25.04.05, aceito em 21.09.05.