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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.82 no.5 suppl.0 Porto Alegre Nov. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572006000700005 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Manejo farmacológico da hipertensão arterial pulmonar

 

 

Cláudia Pires RicachinevskyI; Sérgio Luís AmantéaII

IChefe, UTI Pediátrica, Hospital da Criança Santo Antônio, Complexo Hospitalar Santa Casa, Porto Alegre, RS. Intensivista pediátrica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), RS
IIProfessor adjunto, Departamento de Pediatria, Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA), Porto Alegre, RS. Chefe, Serviço de Emergência Pediátrica, Hospital da Criança Santo Antônio, Complexo Hospitalar Santa Casa, Porto Alegre, RS

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Estabelecer uma revisão acerca do manejo diagnóstico e terapêutico da hipertensão pulmonar na população pediátrica, com ênfase nos aspectos farmacológicos.
FONTES DOS DADOS: Busca eletrônica de publicações nas bases de dados MEDLINE/PubMed, LILACS e Cochrane Collaboration. Estabeleceu-se uma estratégia de busca priorizando a identificação de ensaios clínicos (controlados ou não controlados), revisões sistemáticas e diretrizes publicados nos últimos 10 anos.
SÍNTESE DOS DADOS: Muitos avanços têm sido incorporados ao conhecimento da hipertensão pulmonar nos últimos anos. Aspectos relativos a diferenças nos mecanismos fisiopatológicos da doença entre as diferentes faixas etárias têm modificado o tratamento e o prognóstico dos pacientes. Uma ação combinada de propriedades vasodilatadoras mais seletivas e ação antiproliferativa e o emprego de novas drogas representam princípios fundamentais das novas propostas terapêuticas. Para considerar benefícios associados à utilização dessas novas terapêuticas, é fundamental que cada paciente tenha a sua doença adequadamente diagnosticada, classificado o grau de comprometimento da doença e a sua capacidade de reatividade vascular estabelecida, o que é mais difícil na população pediátrica.
CONCLUSÃO: Até o momento, não existe um tratamento que possa ser considerado ideal para o manejo da hipertensão pulmonar. Considerando a possibilidade do emprego de novas drogas, a maioria dos estudos existentes foi conduzida em populações adultas. Poucos dados são disponíveis para crianças, sendo a maioria ensaios clínicos não controlados e séries de casos. Considerando diferenças já estabelecidas entre os mecanismos da doença e aspectos prognósticos entre as diferentes faixas etárias, é difícil afirmar que tais drogas possam ser incorporadas, com as mesmas indicações e os mesmos resultados, ao tratamento da hipertensão pulmonar infantil.

Palavras-chave: Hipertensão arterial pulmonar, hipertensão pulmonar, óxido nítrico, bosentan, sildenafil.


 

 

Introdução

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) ou hipertensão pulmonar (HP) é uma doença rara que acomete preferencialmente mulheres jovens, embora possa ser diagnosticada em qualquer sexo e em qualquer faixa etária1. A incidência real é desconhecida, mas calcula-se que ocorra um a dois novos casos de HP primária por milhão de habitantes na população em geral2,3.

A HP secundária é relativamente mais comum, mas freqüentemente é subdiagnosticada. Muitos pacientes apresentam um longo intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de HP, o que retarda seu tratamento e abrevia ainda mais seu prognóstico2,4.

A mortalidade associada à HP é extremamente elevada. Uma vez firmado o diagnóstico, a sobrevida média entre os adultos é de 2,8 anos e inferior a 1 ano entre as crianças3,5.

Nos últimos anos, recentes avanços estiveram associados a um diagnóstico mais precoce da doença e a uma maior compreensão quanto aos mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Passamos a entender melhor a associação do grau de comprometimento vascular com as manifestações clínicas apresentadas. Tais achados modificaram a sobrevida e a qualidade de vida desses pacientes.

Entretanto, na população pediátrica, o comportamento da doença é diferente. Uma maior reatividade dos vasos pulmonares impede-nos de incorporar o prognóstico estabelecido para os pacientes adultos. Por outro lado, esse aumento de reatividade pode resultar em um melhor prognóstico futuro, caso esses pacientes venham a se beneficiar com o emprego clínico de novas drogas (portadoras de ação vasodilatadora e antiproliferativa).

 

Definição e classificação

A HP é definida como elevação da pressão média da artéria pulmonar (PmAP) > 25 mmHg (repouso) ou > 30 mmHg (exercício)3,6. Quando consideramos a pressão sistólica da artéria pulmonar, definimos hipertensão para valores acima de 35 mmHg2. Outra definição, mais adaptável à prática pediátrica, leva em consideração a relação da pressão da artéria pulmonar (PAP) com a pressão arterial sistólica sistêmica (PAS). Assim, o critério diagnóstico de HP é: PAP > 50% da PAS7.

A alteração no exercício é particularmente importante em pediatria, pois a resposta do leito vascular pulmonar ao exercício e à hipoventilação é exagerada em crianças3,5. Além disso, sabe-se que mais de 50% do leito vascular deve estar afetado (não responsivo ou disfuncional) para que a sintomatologia surja. No entanto, durante o exercício, principalmente nas crianças, essa ausência de resposta pode estar presente mesmo em fases bem iniciais da doença8.

Em 2003, ocorreu a mais recente atualização na classificação de HP, estabelecida durante o Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar da Organização Mundial da Saúde (OMS). Essa classificação foi fundamentada em avanços acerca de achados histopatológicos, de mecanismos implicados à biologia molecular e vascular, bem como às alterações genéticas (Tabela 1)9.

A hipertensão pulmonar primária (HPP), ou idiopática, não tem etiologia definida, é esporádica e está associada à predisposição familiar (10% dos casos). No Simpósio da OMS, o termo "hipertensão pulmonar primária" foi oficialmente modificado para "hipertensão arterial pulmonar idiopática", refletindo o caráter de exclusão em seu diagnóstico. A HP secundária está geralmente associada a hipoxemia crônica, doença pulmonar parenquimatosa, doença tromboembólica crônica, doença cardíaca valvular de câmeras esquerdas, doença miocárdica, cardiopatia congênita ou de tecido conectivo8.

 

Fisiopatologia

Independente da etiologia associada à presença de HP, algumas alterações encontradas são comuns. Da mesma maneira, dentro de uma mesma doença associada à presença de HP, podemos observar heterogeneidade das lesões encontradas.

Nos recém-nascidos, as alterações biológicas desencadeantes da HP parecem ser: dificuldade de abertura do leito vascular e diminuição do número de artérias. Em lactentes, ocorre hiperplasia da íntima, com alterações oclusivas nas arteríolas pulmonares e alterações plexiformes. Adultos com HPP apresentam lesões plexiformes graves, com alterações aparentemente fixas no leito vascular pulmonar. Contrariamente, crianças com HPP têm mais hipertrofia da camada média dos vasos pulmonares e menos fibrose da camada íntima; conseqüentemente, possuem menos alterações plexiformes3,5.

Lactentes pequenos parecem apresentar leito vascular pulmonar mais reativo, tanto em vasoconstrição quanto em vasodilatação, com crises de HP desencadeadas com maior facilidade que nos adultos e crianças maiores. Estudos histopatológicos sugerem, como mecanismo básico implicado à HP, a presença da vasoconstrição nesses pacientes. Algumas anormalidades estruturais e funcionais comprovam essa teoria, mas não esclarecem até que ponto algumas alterações podem ser causa ou conseqüência3,8.

As alterações patológicas mais precoces estão situadas na função do endotélio vascular, fonte importante de mediadores locais que contribuem para o controle do tônus vasomotor e remodelamento estrutural3.

As alterações funcionais em nível vascular incluem diminuição da produção de substâncias vasodilatadoras e antiproliferativas - prostaciclinas, óxido nítrico (ON) - e aumento da produção de substâncias vasoconstritoras e mitógenos (endotelina-1)10,11. Parece ocorrer um "desbalanço" entre os mediadores vasoconstritores e os vasodilatadores (aumento do tromboxane e diminuição das prostaciclinas, aumento de endotelina e diminuição de ON). Outros fatores que também podem estar envolvidos são: serotonina, plaquetas derivadas do fator de crescimento, angiotensina e perda da síntese vascular de ON e prostaciclinas por expressão genética3. A lesão endotelial inicial resulta em recrutamento de mediadores vasoativos locais, promovendo um estado pró-coagulante, levando à conseqüente obstrução vascular. Além disso, defeitos nos canais de potássio da musculatura lisa da circulação pulmonar também parecem envolvidos no início e/ou progressão da HP.

A severidade da doença vascular pulmonar pode ser classificada de I a VI:

- Grau I: hipertrofia da camada média;

- Grau II: espessamento celular da camada íntima;

- Grau III: espessamento oclusivo da camada íntima;

- Grau IV: lesões com dilatação vascular;

- Grau V: lesões plexiformes;

- Grau VI: arterite necrotizante aguda.

As alterações de grau I a III são consideradas plexogênicas (reversíveis). As alterações de IV a VI são plexiformes (irreversíveis). Entende-se por alterações plexiformes: hipertrofia da camada arterial média pré-acinar, muscularização das artérias intra-acinares, espessamento concêntrico das artérias pré-acinares, alterações complexas e dilatações, com arterites e ferruginização8.

 

Evolução clínica

Os pacientes com HP, independente da etiologia, não apresentam um quadro clínico específico. As crianças menores apresentam sintomas predominantes de baixo débito cardíaco (falha no crescimento, letargia, irritabilidade, taquipnéia e taquicardia). Crianças maiores referem algum grau de desconforto respiratório, fadiga, cefaléia (especialmente à luz), dor torácica (por isquemia ventricular direita), episódios de síncopes desencadeadas por esforços e, eventualmente, até morte súbita. Procedimentos invasivos, anestésicos e sedativos não são bem tolerados, e os pacientes com síndrome de Eisenmenger podem apresentar episódios de hemoptise3,5,8.

A síndrome de Eisenmenger é definida como a doença vascular pulmonar relacionada à cardiopatia congênita. Nesses pacientes, a doença vascular desenvolve-se após um período hipercinético, de resistência vascular normal, com fluxo sangüíneo pulmonar aumentado3.

Clinicamente, os pacientes evoluem com palidez de extremidades (resultado do baixo débito cardíaco) e cianose (resultado da baixa oxigenação) por shunts intrapulmonares ou intracardíacos (D-E) via foramen ovale.

Alguns lactentes podem apresentar convulsões resultantes da vasoconstrição pulmonar exagerada, mas é uma complicação rara. Nesses pacientes, a oxigenação arterial sistêmica pode estar diminuída durante o sono (especialmente nas primeiras horas da manhã)3.

O intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico é significativamente menor entre crianças. Raramente os sinais de insuficiência cardíaca direita surgem em crianças abaixo de 10 anos de idade. Nesses casos, ocorrem edema periférico, hepatomegalia e acrocianose como sinais de doença terminal3.

A ausculta cardiovascular nos pacientes pediátricos não é tão rica, mas o componente pulmonar é sempre mais audível. Os sinais de regurgitação tricúspide podem estar presentes, e até deformidade torácica pode ser observada, secundária à severa hipertrofia ventricular direita3,8.

Os pacientes com HP podem ser classificados conforme a sua capacidade funcional (grau de limitação funcional) (Tabela 2).

 

Métodos de avaliação diagnóstica

O diagnóstico de HP é de exclusão, mas pode haver um alto grau de suspeição clínica. A história familiar deve ser extensamente pesquisada: doenças do tecido conectivo, presença de outros casos de HP, cardiopatia congênita, outras malformações congênitas e história de morte súbita na família. Investigar também uso de medicamentos (especialmente psicotrópicos e depressores de apetite), exposição à altitude, infecções respiratórias de repetição, apnéia obstrutiva do sono (não tão rara em crianças), eventos tromboembólicos (raros em pediatria) e antecedentes neonatais3,12,13.

Conforme podemos observar na Tabela 3, a rotina de avaliação diagnóstica pode incluir uma série de exames complementares adaptados às necessidades clínicas individuais de cada paciente.

O estudo ecocardiográfico é um método diagnóstico extremamente sensível e não-invasivo, o que o torna o primeiro exame de imagem a ser realizado em pacientes com suspeita clínica de HP2,4. O ecocardiograma avalia a função ventricular direita, o que traduz comprometimento evolutivo da doença, sendo fundamental no acompanhamento seqüencial dos pacientes com HP14,15. Através desse exame, excluímos causas cardiológicas de HP, como disfunção ventricular direita, doença na válvula mitral e a presença de shunts intracardíacos4.

O ecocardiograma Doppler transtorácico é utilizado para estimar a pressão sistólica do ventrículo direito (VD) por meio da medida da velocidade da regurgitação tricúspide. A soma da pressão no átrio direito com o pico máximo de velocidade do fluxo de regurgitação da tricúspide oferece um valor acurado do pico de pressão pulmonar2. Esse valor apresenta boa correlação com a pressão sistólica da artéria pulmonar16. Entretanto, sabe-se que a pressão sistólica do VD pode ser subestimada nos pacientes cuja velocidade do jato de regurgitação tricúspide é diminuída4.

O cateterismo cardíaco é considerado o padrão-ouro para o diagnóstico e determinação de severidade da HP2,4,6. Praticamente todos os pacientes com HP deveriam realizar um cateterismo cardíaco direito, para medida da PAP (média, sistólica e diastólica), medida da pressão capilar pulmonar, medida do débito cardíaco, da saturação de oxigênio, para cálculos da resistência vascular pulmonar (RVP) e shunts. A RVP, o débito cardíaco e a saturação venosa central são os mais importantes parâmetros prognósticos em HP.

Esse exame é usado na avaliação da responsividade vascular pulmonar a vasodilatadores: queda da PAP abaixo de 40 mmHg, queda maior que 20 mmHg, ou maior que 20% dos valores basais. Todos são considerados como resposta hemodinâmica positiva (teste responsivo)3,6,8.

A severidade da HP é classificada como leve (PmAP entre 25 a 40 mmHg), moderada (PmAP entre 41 a 55 mmHg) e grave (PmAP> 55 mmHg)17. Os casos de HP secundários a doença cardíaca ou doença pulmonar crônica geralmente estão relacionados a elevações leves a moderadas da pressão pulmonar. Os pacientes com HP grave geralmente são portadores de HPP, doença do colágeno, ou tromboembolismo crônico14.

Alguns pacientes com HP leve (25-40 mmHg) a moderada (41-55 mmHg), secundária a hipoxemia crônica, patologia pulmonar e doenças do colágeno, podem realizar acompanhamento seqüencial com ecocardiograma (a cada 3 a 6 meses) e reservar o cateterismo cardíaco apenas para casos de progressão da classe funcional da New York Heart Association (NYHA) acima de classe III4.

O cateterismo está particularmente indicado nos pacientes em que se quer excluir cardiopatia congênita, shunts ocultos e estenose arterial pulmonar distal.

A relação risco-benefício sempre deve ser lembrada na indicação de cateterismo cardíaco em pacientes pediátricos com HP. Na Figura 1, podemos observar um fluxograma de avaliação diagnóstica para pacientes com HP.

 

 

Tratamento

Até o momento não existe cura, nem mesmo uma abordagem terapêutica que possa ser recomendada de maneira universal para pacientes com HP. Entretanto, recentes avanços na fisiopatogenia da HP e o surgimento de novos fármacos, com ação vasodilatadora seletiva sobre o leito vascular pulmonar, contribuíram para melhora da sobrevida desses pacientes.

Procedimentos de investigação não-invasivos estão sempre indicados (antes e após qualquer terapia instituída) nos pacientes com HP, com o intuito de aperfeiçoar o tratamento3.

Manejo geral

A circulação pulmonar nos pacientes com HP é diminuída. Aumento na demanda de oxigênio pode agravar a HP e a insuficiência cardíaca diastólica (ICD), portanto atividades físicas são restritas (risco de síncopes aos esforços)18.

Crianças com HP têm maior reatividade vascular pulmonar que os adultos. Infecções respiratórias devem ser tratadas e prevenidas (imunização para influenza e pneumococo).

Deve-se enfatizar a contracepção nas pacientes com idade fértil (gravidez e parto são contra-indicados)18.

A indicação de anticoagulação crônica dos pacientes com HP é baseada em estudos histopatológicos e achados post-mortem obtidos de adultos3,19,20. O uso racional de anticoagulação, com o intuito de prevenir trombose secundária in situ, só é justificado naqueles pacientes com documentada falência ventricular direita e baixo fluxo pulmonar (ICD). A indicação de anticoagulação crônica em pacientes pediátricos com HP (considerando riscos/benefícios, segurança/eficácia) ainda não está estabelecida. Nos casos de severa ICD, analogamente aos adultos, recomenda-se anticoagulação com warfarina ou heparina. Não se recomenda uso de aspirina ou dipiridamol, pela não comprovação de eficácia em zonas de baixo fluxo, onde o risco de trombose in situ é elevado3.

A eficácia de uma terapia vasodilatora pulmonar tem sido limitada pela ausência de seletividade e potência. A maioria das drogas consideradas como vasodilatores pulmonares possui ação vasodilatadora sistêmica associada, além de um efeito na circulação pulmonar não tão marcado. Assim, os benefícios aparentes podem ser secundários à diminuição da pré-carga, com diminuição do trabalho do VD11.

Os bloqueadores do canal do cálcio, digitálicos e diuréticos têm indicação limitada em pacientes pediátricos com HP, já que a eficácia desses medicamentos não é comprovada. Os pacientes com HP acompanhada de sinais de ICD, com congestão hepática e sistêmica, teriam algum benefício pela diminuição da pós-carga e algum efeito inotrópico, mas deve-se ter muita cautela pelo risco da diminuição concomitante da pré-carga, o que pioraria o débito cardíaco5. Em adultos, menos de 20% dos pacientes apresentam resposta ao uso crônico de bloqueadores do canal do cálcio (nifedipina, anlodipina), quando avaliados em testes de exercício, hemodinâmico e de sintomatologia clínica21. Nos pacientes que respondem a essa terapia, menos de 7% mantêm o benefício a longo prazo22. Potenciais paraefeitos associados são: hipotensão, edema pulmonar, falência de VD e risco de morte6.

A utilização de bloqueadores do canal do cálcio, diuréticos e digitálicos não tem sido recomendada como rotina em crianças com HP2,3. No entanto, em exacerbações e crises, pode ser necessário o uso de suporte inotrópico endovenoso.

Recomenda-se oxigenoterapia nos pacientes com HP secundária a doença parenquimatosa pulmonar crônica. Pacientes com síndrome de Eisenmenger ou HPP não parecem se beneficiar com essa terapia, embora a oxigenoterapia noturna possa retardar a progressão da policitemia naqueles com Eisenmenger5. Crianças que apresentam quedas na saturação de oxigênio no período noturno (na ausência de doença obstrutiva ou apnéia) podem se beneficiar da administração de oxigênio noturno. Nesses episódios, os pacientes podem apresentar crises graves de dispnéia e síncopes, com ou sem crises convulsivas hipoxêmicas5. Em crianças com ICD severa, com hipoxemia no repouso, nas quais a extração de oxigênio está marcadamente elevada, pode-se indicar o uso de oxigênio contínuo5.

Recomenda-se oxigenoterapia aos pacientes submetidos a viagens aéreas e em infecções respiratórias sintomáticas, pelo risco do desencadeamento de crises de HP6.

Quando indicada, o objetivo da terapia é manter a saturação de oxigênio maior que 90% (exceto naqueles pacientes portadores de cardiopatia congênita cianótica)18.

Prostaciclinas

O uso de prostaciclinas (epoprostenol) ou análogos das prostaciclinas no tratamento da HPP está fundamentado em um "desbalanço" entre tromboxane e metabólitos das prostaciclinas3,6,23-25.

As prostaciclinas induzem relaxamento da musculatura vascular respiratória, estimulando a produção de acetato de medroxiprogesterona (AMP) cíclico, e inibem o crescimento de células da musculatura respiratória e a agregação plaquetária18.

Em 1996, Barst conduziu estudo aberto, prospectivo e randomizado com 81 pacientes com HP em classe funcional NYHA III ou IV. Os pacientes foram randomizados a receber tratamento conservador isolado (anticoagulantes, diuréticos, vasodilatadores orais e oxigênio), ou terapia convencional associada a epoprostenol contínuo endovenoso. Após 12 semanas de tratamento, o grupo que recebeu epoprostenol apresentou melhora no teste da caminhada, diminuição da PmAP e diminuição da RVP, sem nenhum óbito. O grupo tratado com terapia convencional apresentou piora nesses critérios e oito pacientes evoluíram para óbito26. A partir desse estudo, as prostaciclinas foram aprovadas para tratamento de pacientes com HP (Europa e América do Norte). Apesar de as prostaciclinas serem substâncias vasodilatadoras, os benefícios crônicos da sua utilização parecem estar associados a uma propriedade antiproliferativa. Seu uso em pacientes com doença avançada (ausência de reatividade vascular pulmonar) comprovou efeito de "recuperação" do endotélio vascular pulmonar para uma função normal6.

O epoprostenol administrado por via endovenosa parece ser efetivo nos pacientes com classe funcional II a IV, com teste da caminhada em 6 minutos < 330 m20,27. Vários estudos de acompanhamento em pacientes com HPP demonstraram prognóstico significativamente melhor (sobrevida de 55-28% em 5 anos) quando apresentavam melhora da classe funcional NYHA e no teste da caminhada após 3 meses de tratamento. Naqueles pacientes em que não se observa melhora em 3 meses de tratamento (1/3 dos pacientes), o prognóstico foi igual aos controles28,29.

Esse fármaco tem demonstrado bons resultados em crianças com HP grave associada a cardiopatia congênita8 e em pacientes com HP associada a infecção pelo HIV e a hipertensão porta. Entretanto, para pacientes com HP secundária a colagenoses, não parece influenciar a mortalidade27,30,31.

A administração parenteral de prostaciclinas é complexa, pois requer a presença de cateter intravenoso "totalmente implantável" para infusão contínua. A dose é variável, entre 21±7 ng/kg/min no primeiro ano e 32±10 ng/kg/min após 41 meses18. Vários efeitos adversos são relatados: dor maxilar, cefaléia, diarréia, náuseas, dor nas pernas, rubor e complicações associadas ao sistema de infusão (risco de infecções graves e sepse: 0,1 a 0,6 caso/paciente/ano)18.

O epoprostenol, apesar da comprovada melhora funcional dos pacientes, está longe de ser considerado um tratamento ideal. Além de pouco acessível pelo custo, tem administração complicada e com vários efeitos adversos associados.

O teprostinil é o análago da prostaciclina que pode ser utilizado em infusão contínua subcutânea (ou endovenosa). Foi desenvolvido para evitar as complicações decorrentes do emprego dos cateteres endovenosos. Em estudo randomizado e controlado envolvendo 470 pacientes com HP de diferentes etiologias, houve melhora no teste da caminhada e na sintomatologia clínica (embora não tão evidente quanto com a prostaciclina endovenosa)32. O teprostinil é aprovado nos EUA para uso em adultos com HP desde 2002, mas, para efeitos associados à dor decorrente da infusão, tem contra-indicado o seu uso pediátrico3,8.

O análogo inalatório das prostaciclinas é o iloprost. O tamanho das suas partículas (0,5 a 3,0 µm) lhe garantem seletividade pulmonar e uma melhor tolerância ao fármaco6,8. No entanto, a sua meia-vida curta (45 minutos) exige administrações freqüentes (6 a 12 vezes por dia)8. Um estudo multicêntrico europeu, randomizado, envolvendo 207 pacientes com HP de várias etiologias, avaliou a resposta após 12 semanas de tratamento com iloprost quanto à melhora no teste da caminhada e na classe funcional de NYHA. Nesses critérios, os pacientes tratados apresentaram melhora em relação a placebo. Os sintomas adversos apresentados são: tosse e aqueles decorrentes do efeito vasodilatador do fármaco.

Não existem estudos avaliando seu efeito a longo prazo, e a experiência clínica em crianças ainda é extremamente limitada3. O iloprost inalatório está aprovado para uso na Europa e EUA. A dose varia dependendo da resposta de cada paciente. É administrado por nebulizador especial, sendo a dose máxima diária de 45 mcg. Uma pequena parcela de pacientes parece responder a essa terapia de maneira isolada33.

O análogo oral das prostaciclinas (beraprost) possui cerca de 50% do efeito do epoprostenol, com meia-vida maior. Os efeitos hemodinâmicos a longo prazo (acima de 6 meses) ainda não foram bem comprovados34,35. Esse fármaco ainda não tem aprovação para uso pediátrico25.

Inibidores dos receptores das endotelinas

Os níveis plasmáticos de endotelina-1 nos pacientes com HP são elevados e inversamente correlacionados a prognóstico18. Sabe-se que a endotelina-1 é potente vasoconstritor, tendo sido envolvida na patogênese da HP36. O antagonista oral dos receptores das endotelinas é o bosentan. Esse fármaco possui uma afinidade discretamente maior ao ETa, e sua ação farmacológica ocorre pela inibição da vasoconstrição, da ação de mitogenicidade e do remodelamento (ativados pela endotelina-1 nas artérias pulmonares)37.

Channick et al.38 realizaram estudo clínico, placebo-controlado com bosentan em 33 pacientes adultos, demonstrando melhora na classe funcional de HP (NYHA/WHO) e melhora do teste da caminhada38. Posteriormente, Rubin et al., em experimento similar, com número maior de pacientes (n = 213), demonstraram melhora na classe funcional, no teste de caminhada e aumento no tempo de sobrevida sem uma progressão da doença (tempo sem necessidade de transplante, atriosseptostomia, hospitalização contínua ou óbito)10. Galiè et al., ao avaliarem por ecocardiograma pacientes adultos tratados com bosentan, encontraram aumento do índice cardíaco, da função sistólica do VD e do enchimento diastólico inicial de ventrículo esquerdo (VE), levando à diminuição da dilatação do VD e do tamanho do VE39.

O bosentan não deve ser utilizado durante a gestação, pela potencial teratogenicidade (estudos em animais). Testes laboratoriais seriados de função hepática devem ser realizados, pelo risco de hepatotoxicidade em 6% dos pacientes (efeito dose-dependente)8.

A liberação para uso em adultos com HP foi aprovada em 2001 nos EUA e em 2002 na Europa18. Mais recentemente, a droga foi liberada para utilização no Brasil (2005).

Dados do bosentan na população pediátrica são limitados. Barst et al. realizaram estudo aberto não controlado, envolvendo 19 pacientes originalmente tratados em dois centros (Nova Iorque e Colorado). Esses pacientes apresentavam classe funcional II ou III e peso maior que 10 kg. Observou-se uma diminuição nos valores de PmAP na ordem de 13%. Entretanto, não foram observadas modificações no teste da caminhada e na classe funcional. Aparentemente, a farmacocinética e os efeitos hemodinâmicos do bosentan foram semelhantes àqueles encontrados entre os pacientes adultos. Baseada nesse estudo, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou seu uso para crianças acima de 12 anos ou com peso > 40 kg36.

Rosenzweig et al. realizaram estudo retrospectivo envolvendo 86 crianças com HP com diferentes etiologias. Recebiam bosentan a longo prazo (14 meses), isoladamente ou em associação a prostaciclinas. As crianças foram avaliadas em suas variáveis hemodinâmicas e na classe funcional (classificação de OMS). Ocorreu diminuição da PmAP (64±3 mmHg para 57±3 mmHg) e da RVP (20±2U xm² para 15±2U xm²), bem como melhora da classe funcional em 46% dos pacientes40.

A dose sugerida é de 62,5 mg (duas vezes ao dia no primeiro mês), seguida de aumentos progressivos até atingir a dose ideal de 125 mg (duas vezes ao dia), totalizando uma dose total de 250 mg por dia36.

Outros inibidores seletivos da ETa ,como sitaxsentan e ambrisentan, estão sendo investigados para uso em HP. A ação desses fármacos está embasada em um bloqueio do efeito vasoconstritor dos receptores ETa, enquanto mantém o efeito de vasodilatação e clearance dos receptores ETb. O risco de hepatotoxicidade é semelhante ao bosentan, e ainda não existe aprovação para uso nos EUA41,42.

Óxido nítrico

O ON é um vasodilatador inalatório, seletivo na circulação pulmonar. O ON ativa a enzima guanil-ciclase na musculatura lisa da vascularização pulmonar, que aumenta o monofosfato cíclico de guanina (GMPc) e diminui concentrações de cálcio intracelular, resultando em vasodilatação3. Agindo por via inalatória, o ON liga-se rapidamente à hemoglobina nos capilares pulmonares, transformando-se em uma forma inativada. Isso o torna vasodilatador pulmonar seletivo, capaz de atenuar a vasoconstrição pulmonar induzida por hipóxia ou outros agonistas vasoconstritores, sem produzir vasodilatação sistêmica significativa. Ainda é desconhecido se o ON possui propriedades antiproliferativas no leito vascular pulmonar6,43.

O uso do ON nítrico na HP persistente do recém-nascido44 e no manejo de cardiopatias congênitas (especialmente em período pós-operatório imediato)45é bem estabelecido. Seu emprego profilático para pacientes com risco de HP em pós-operatório de correção de cardiopatia congênita é controverso46. Da mesma maneira, a utilização crônica de ON no tratamento da HP ainda carece de investigações. Há relatos da ocorrência de taquifilaxia, além de dificuldades associadas à logística de administração e a um custo elevado47.

Os mesmos benefícios do uso prolongado do epoprostenol (efeitos antiproliferativos e/ou antiagregantes plaquetários) têm sido referidos ao ON6; entretanto, ainda sem fundamentação adequada3.

O ON tem sido utilizado na avaliação da reatividade vascular pulmonar e sua reversibilidade em estudo hemodinâmico por cateterismo cardíaco6.

Infelizmente, o elevado custo do ON (aproximadamente US$ 100,00/h) tem restringido sua utilização em alguns centros. Atualmente, vários países da América Latina não mais o disponibilizam para utilização de rotina e, mesmo para países europeus, tem sido buscada uma utilização mais criteriosa para emprego do gás46.

A recomendação do consenso europeu é iniciar com 20 ppm e observar reposta por 10 min. Seqüencialmente aumentar até 40 ppm e observar a resposta em curto espaço de tempo, ao redor de 30 min (não mais do que 2 horas). O critério de resposta é a diminuição da PAP e/ou melhora da oxigenação em no mínimo 20% dos valores basais. Os pacientes que não respondem a 40 ppm provavelmente não responderão a doses de 80 ppm. Tão logo seja observada a resposta e estabilizado o paciente, recomenda-se a diminuição do ON para níveis de 10 a 5 ppm46.

Inibidores da fosfodiesterase

O ON é potente vasodilatador pulmonar de curta ação. Na musculatura lisa vascular, ele ativa a enzima guanil-ciclase, que gera GMPc, a qual, por sua vez, relaxa a musculatura lisa. A GMPc é degradada pela fosfodiesterase (PDE).

O sildenafil é um potente e seletivo inibidor da PDE tipo 5, mais conhecido por sua indicação clínica no tratamento da disfunção erétil masculina. Além da sua ampla distribuição nos corpos cavernosos, ele também tem alta concentração na musculatura lisa vascular pulmonar, na traquéia e nas plaquetas11. Os inibidores da PDE5 parecem agregar benefícios clínicos quando utilizados concomitantemente ao ON. Nessa situação, uma suspensão abrupta do gás poderia precipitar elevação da PAP de maneira súbita48,49.

Os primeiros casos de emprego clínico do sildenafil no tratamento de HP foram conduzidos por Atz et al., que descreveram três pacientes com diagnóstico de drenagem venosa anômala pulmonar total (DVAPT) com HP em seu pós-operatório imediato. Esses pacientes foram efetivamente controlados com uso de ON, mas apresentaram dificuldade para suspensão da administração do gás. Nos três pacientes (dois lactentes e um recém-nascido), foi realizada dosagem de GMPc, a qual se elevou significativamente após o início da terapia com sildenafil oral, permitindo a retirada definitiva do gás48.

Posteriormente, relatos de tratamento de dois pacientes adultos e de uma criança portadora de HP49,50 evidenciaram melhora na capacidade de realizar exercícios e na qualidade de vida dos pacientes, sem evidência de efeitos adversos associados à utilização do fármaco51.

A partir desses relatos, surgem alguns estudos utilizando modelos animais de HP (induzida pelo emprego da monocrotalina, tromboxane, ou por hipóxia). Tais estudos foram capazes de demonstrar melhora das variáveis hemodinâmicas, com concomitante elevação plasmática dos níveis de GMPc. Esses estudos também tentaram adequar a dose equivalente ao peso dos adultos (usando três doses comparativas), o que acabou sendo útil para estimar a dose pediátrica49,52-55.

Estudo realizado por Kleinsasser et al., em porcos normais (não portadores de HP), avaliou parâmetros hemodinâmicos e as trocas gasosas com três doses progressivas de sildenafil. Os autores demonstraram que a diminuição da RVP é dose-dependente e causa aumento da heterogeneidade ventilação/perfusão (com aumento do shunt intrapulmonar D-E), podendo levar à diminuição da saturação arterial de oxigênio. Tal efeito não fora observado com a dose baixa, mas com a utilização das doses intermediária e alta56.

Um consenso de especialistas referendou a utilização do sildenafil em pacientes portadores de doença cardiovascular em 1999. Referiram segurança quanto à sua utilização, em função de sua seletividade à PDE5 (preferencialmente à PDE3), sem causar efeitos inotrópicos significativos57.

Estudos originais da famacocinética do sildenafil, realizados em voluntários saudáveis, mostraram boa absorção por via enteral (pico plasmático em 30-120 min após sua ingestão), com meia-vida de 4 h57. Pacientes em uso concomitante de nitratos podem apresentar hipotensão47,57. Quanto às suas apresentações para uso clínico, existem formulações inalatórias, orais e endovenosas3.

Não existem informações sobre sua interação com outros inibididores da PDE3 (milrinone, amrinona, enoximone e vesnarinone). Da mesma maneira, não existem informações sobre o seu uso associado à antiagregantes plaquetários (dipiridamol, clopidogrel e ticlopidine). Quanto à associação com o ácido acetilsalicílico, não foram encontradas interações farmacocinéticas57.

Na literatura médica, existem poucos ensaios clínicos controlados avaliando a eficácia e segurança do sildenafil (oral, inalatório ou endovenoso) em HP, comparativamente a outros vasodilatadores pulmonares (ON, prostaciclinas e bosentan). Alguns estudos desenvolvidos em modelos experimentais de HP têm sido relatados53,54.

Considerando a população pediátrica, apenas relatos de casos têm demonstrado possíveis benefícios clínicos associados ao uso do sildenafil na HP48,58. Recente revisão sistemática da literatura realizada pela Cochrane, pesquisando em várias bases de dados (MEDLINE, EMBASE e CINAHL), selecionou apenas quatro ensaios clínicos controlados, envolvendo 77 pacientes (adultos e crianças). Dois desses estudos avaliaram o efeito agudo do sildenafil, enquanto os outros dois avaliavam o efeito a longo prazo11. Portanto, existem muitos questionamentos quanto à real eficácia do sildenafil no tratamento (agudo e crônico) de pacientes portadores de HP, bem como a necessidade do estabelecimento de dose, intervalo e segurança para sua utilização no paciente pediátrico.

Wilkens et al. estudaram cinco pacientes portadores de HPP, comparando a prescrição isolada de prostaciclina inalatória (iloprost) ao sildenafil oral e à utilização combinada dos fármacos. Observaram diminuição da PmAP agudamente em todos os grupos, sendo a menor resposta com o sildenafil isolado e a melhor com o uso combinado59.

Leuchte et al. avaliaram um grupo de 10 pacientes com HPP, no qual compararam ON, iloprost e sildenafil oral. Ambos fármacos causaram aguda diminuição da PAP, diminuição da RVP e aumento no débito cardíaco; o iloprost foi o que apresentou melhor resposta (20% de redução de PAP)1.

López-Guarch et al. avaliaram efeitos a longo prazo com uso de sildenafil em 11 pacientes com HPP, com deterioração clínica a despeito do uso crônico de prostaciclina. Os pacientes apresentaram melhora no teste da caminhada, na classe funcional de HP e nas medidas ecocardiográficas (diminuição do diâmetro de VD e índice diastólico do VE)60.

Chockalingam et al., em ensaio clínico não controlado, avaliaram os efeitos do sildenafil prescrito isoladamente, por 4 semanas, em 15 adultos com HPP. A maioria desses pacientes (80%) apresentou melhora na classe funcional, no índice Borg de dispnéia, no teste da caminhada e na PAP (avaliada por ecocardiografia). Falha terapêutica foi observada em 20% dos pacientes, mesmo com aumento da dose do fármaco15.

Mais recentemente, dois novos ensaios clínicos foram realizados em populações de adultos. Avaliaram o sildenafil de maneira comparativa à prostaciclina oral (beraprost) e à prostaciclina endovenosa (epoprostenol). Kataoka et al. avaliaram efeitos a longo prazo em 20 pacientes adultos com HPP que eram refratários à terapêutica com epoprostenol. Observaram melhora nas variáveis hemodinâmicas (RVP, PAP e diâmetro do AD), na tolerância aos exercícios e na classe funcional dos pacientes61. Ikeda et al. avaliaram, de maneira aguda, seis pacientes adultos com HP de diferentes etiologias através de estudo hemodinâmico. Observaram diminuição dos valores de PAP e da RVP, sendo a diferença maior no uso combinado do sildenafil ao beraprost62.

Trache et al., em estudo retrospectivo, relataram oito pacientes adultos com HP (pós-operatório de cirurgia cardíaca) que receberam sildenafil oral como terapia adjuvante ao desmame de outros vasodilatadores pulmonares (nitroprussiato de sódio, nitroglicerina e ON). Observaram diminuição da PAP (queda de 20% do valor basal), permitindo desmame seqüencial dos demais fármacos já após a primeira dose do sildenafil63.

Avaliando os efeitos do sildenafil em pacientes pediátricos, a maior casuística foi publicada por Schulze-Neick et al. Foi constituída por 24 crianças com HP secundária a cardiopatia congênita. Esse estudo, controlado por ON inalatório, avaliou 12 crianças por cateterismo cardíaco e outras 12 por monitorização hemodinâmica em pós-operatório imediato. O sildenafil endovenoso mostrou-se mais efetivo na diminuição da RVP do que o ON. Potencializou um aumento do GMPc 2 a 2,4 vezes mais que com o ON isoladamente. O efeito vasodilatador pulmonar seletivo do sildenafil associou-se com aumento do shunt intrapulmonar, o que não foi clinicamente significativo nesse estudo, mas pode constituir um efeito indesejado ao considerarmos pacientes em pós-operatório de cardiopatia congênita64.

No Brasil, Bentlin et al. relataram o uso de sildenafil em neonato em pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca. O paciente apresentou boa tolerância e resposta, apesar de não haver respondido previamente ao ON inalatório65.

Os efeitos adversos descritos em pediatria são poucos: dor peniana e ereção foram observadas em pacientes normais, com ingestão acidental de dose elevada de sildenafil (5 mg/kg)66,67. Em estudo neonatal, Marsh sugeriu exacerbação da retinopatia da prematuridade após uso do sildenafil. Esse relato, no entanto, envolveu paciente prematuro extremo, com uso de oxigênio em elevadas concentrações e por tempo prolongado, o que, por si só, já justificaria a ocorrência da alteração68,69.

Recente estudo por nós desenvolvido, envolvendo 26 pacientes pediátricos com HP (diferentes etiologias), demonstrou diminuição aguda da PmAP em 20% dos valores basais. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um com avaliação ecocardiográgica e outro com avaliação hemodinâmica através de monitorização invasiva, em pós-operatório de cirurgia cardíaca. Essa diminuição foi acompanhada de diminuição da pressão venosa central (PVC), elevação da saturação de oxigênio e diminuição da freqüência cardíaca, com tendência para elevação da PAM naqueles pacientes com HP em pós-operatório. O grupo avaliado por ecocardiograma foi controlado por placebo e igualmente apresentou diminuição da PAP, sem repercussão nas outras variáveis70.

O real papel dessa droga nos pacientes portadores de HP ainda não está estabelecido, mas parece se constituir em alternativa útil para o desmame do ON e em crises agudas de HP.

Tratamento combinado

O uso combinado de drogas com diferentes sítios de ação parece promissor no tratamento de HP. Uso adjuvante de bosentan e sildenafil em pacientes já em uso de prostaciclina (oral, inalatória e endovenosa) produziu melhora nas variáveis analisadas71,72. São necessários estudos adicionais para determinar o real efeito combinado das drogas, principalmente na população pediátrica.

Opções cirúrgicas (atriosseptostomia e transplante)

Crianças com síncopes freqüentes e ICD apresentam prognóstico reservado. A síncope induzida pelo exercício ocorre pela incapacidade de aumentar o débito cardíaco para manter o fluxo sangüíneo cerebral. A patência do foramen ovale é capaz de aumentar a sobrevida desses pacientes. A saturação arterial sistêmica de oxigênio declina, mas o débito cardíaco e o aporte de oxigênio aos tecidos melhoram através do shunt. Apesar da experiência em mais de 100 pacientes com atriosseptostomia por HP, esse procedimento ainda é considerado investigativo73,74.

O transplante cardiopulmonar ou somente pulmonar (uni ou bilateral) tem sido indicado em pacientes com HP desde 1981. Atualmente, só está indicado o transplante combinado naqueles casos de defeito cardíaco anatômico, sem possibilidade de correção cirúrgica do defeito, já que a morbimortalidade é mais elevada. A mortalidade cirúrgica global dos transplantes pulmonares é de 16 a 29%. Dados pediátricos da International Society for Heart and Lung Transplantation demonstram sobrevida de 65% em 2 anos e 40% em 5 anos75,76.

O transplante não é uma terapia perfeita para o tratamento da HP, associando-se inclusive a maior morbimortalidade pós-transplante do que naqueles pacientes cuja indicação foi por outra doença. Atualmente, é recomendado para um grupo selecionado de pacientes, que não respondem à terapia vasodilatadora, ou que apresentam piora clínica/hemodinâmica durante a terapia com vasodilatadores (uso isolado ou de drogas combinadas)3,77.

 

Conclusões

O manejo da HP constitui-se em um desafio mesmo para clínicos mais experientes. Recentes avanços acerca da compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos apontam para diferenças de apresentação da doença na população pediátrica. Novos fármacos têm surgido e aberto novas perspectivas para o prognóstico da doença a médio e longo prazo.

Na Figura 2, apresentamos uma sugestão na forma de fluxograma direcionada para o manejo terapêutico dos pacientes com HP.

 

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