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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.82 no.5 suppl.0 Porto Alegre Nov. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572006000700011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Antiinflamatórios não-hormonais: inibidores da ciclooxigenase 2

 

 

Maria Odete Esteves HilárioI; Maria Teresa TerreriII; Cláudio Arnaldo LenIII

IProfessora associada e livre-docente. Responsável, Setor de Reumatologia Pediátrica, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), São Paulo, SP
IIProfessora afiliada, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, São Paulo, SP
IIIProfessor adjunto, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, São Paulo, SP

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Analisar os antiinflamatórios não-hormonais (AINH) inibidores seletivos da Cox 2 quanto ao mecanismo de ação, principais indicações, posologia e efeitos adversos mais comuns.
FONTES DOS DADOS: MEDLINE e LILACS, sites da Food and Drug Administration (FDA) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Foram selecionados os artigos mais importantes, com destaque para as publicações dos últimos 5 anos.
SÍNTESE DOS DADOS: As principais indicações dos AINH são o controle da dor e da inflamação aguda e crônica. Não existem evidências que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro. Até a presente data, nenhum inibidor da Cox2 foi liberado para uso na faixa etária pediátrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (13 e 16 anos, respectivamente). Os inibidores seletivos da Cox 2 são indicados em pacientes com efeitos adversos comprovadamente relacionados aos AINH não seletivos. Em alguns casos de alergia à aspirina, os Cox 2 seletivos podem ser prescritos, mas seu uso deve ser cuidadoso. Os principais efeitos adversos incluem os cardiovasculares e os fenômenos trombóticos.
CONCLUSÕES: Os inibidores seletivos da Cox 2 são medicamentos que vêm sendo utilizados em algumas situações clínicas bem determinadas e podem oferecer algumas vantagens com relação aos AINH não seletivos. No entanto, devido ao custo mais elevado e aos potenciais efeitos adversos cardiovasculares, seu emprego deve ser criterioso.

Palavras-chave: Antiinflamatórios não-hormonais, inibidores da Cox 2, indicações, efeitos adversos.


 

 

Introdução

Os antiinflamatórios não-hormonais (AINH) constituem um grupo heterogêneo de medicações, sendo na maioria ácidos orgânicos com ação analgésica, antitérmica e antiinflamatória. Esses medicamentos são largamente usados para combater a febre e a dor aguda ou crônica1. São as medicações mais vendidas em todo o mundo e, em conjunto com os analgésicos e antitérmicos, correspondem a aproximadamente 30% dos medicamentos utilizados (prescritos ou não por médicos)1.

Síntese de prostaglandinas e leucotrienos

Quando ocorre uma lesão na membrana celular, que é constituída fundamentalmente por fosfolípideos, a enzima fosfolipase A2, presente nos leucócitos e plaquetas, é ativada por citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina (IL)-1. Esta enzima leva à degradação dos fosfolípideos, resultando na produção de ácido araquidônico. Este, ao ser metabolizado, forma os leucotrienos, pela ação da enzima lipooxigenase, e as prostaglandinas, as prostaciclinas e os tromboxanos, pela ação da enzima ciclooxigenase (Cox).

Na produção das prostaglandinas a partir do ácido araquidônico, a primeira enzima envolvida é a Cox2-4. Esta converte, por oxigenação, o ácido araquidônico em dois componentes instáveis: a prostaglandina G2 e a prostaglandina H2. Essas prostaglandinas são posteriormente transformadas por isomerases em prostaciclina, em tromboxane A2, e em prostaglandinas D2, E2 e F2a. A prostaglandina E2 é importante por sua ação pirogênica e no aumento da sensibilidade à dor. O ácido araquidônico também leva à produção de leucotrienos, via enzima lipooxigenase (Figura 1).

 

 

Um avanço importante na terapêutica antiinflamatória foi a descoberta de duas isoformas da Cox (também denominadas prostaglandinas sintetases): Cox 1 e Cox 2. A Cox 1 apresenta 17 aminoácidos na porção aminoterminal, enquanto que a Cox 2 apresenta 18 aminoácidos na porção carboxi-terminal. Embora sejam muito semelhantes na sua estrutura protéica, essas enzimas são codificadas por genes diferentes. A Cox 1 e a Cox 2 têm aproximadamente 60% de homologia genética e seus genes estão localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente2.

As Cox 1 e Cox 2 têm pequenas diferenças, o que lhes confere funções distintas. A Cox 1 está presente em quase todos os tecidos (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins) e é, por isso, denominada de enzima constitutiva. A Cox 1 está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular e manutenção do fluxo sanguíneo renal.

Em contraste, a Cox 2 está presente nos locais de inflamação, sendo, por isso, denominada de enzima indutiva. Ela é expressa primariamente por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos. Entretanto, se sabe que ela também se encontra em outros tecidos e órgãos, como rins, cérebro, ovário, útero, cartilagem, ossos e endotélio vascular. A Cox 2 é induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) e outros mediadores nos sítios de inflamação (como fatores de crescimento e endotoxinas). Ela é, também, provavelmente, expressa no sistema nervoso central, e tem papel na mediação central da dor e da febre. Por outro lado, a expressão da Cox 2 pode ser inibida por glicocorticóides, IL-4, IL-10 e IL-14. Mais recentemente, foi descrita uma terceira Cox, chamada Cox 35.

Funções das prostaglandinas

As prostaglandinas estão envolvidas em diferentes processos fisiológicos e patológicos, incluindo vasodilatação ou vasoconstrição, contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina, hipotensão, ovulação, metabolismo ósseo, aumento do fluxo sanguíneo renal (resultando em diurese, natriurese, caliurese e estímulo de secreção de renina), inibição da secreção gástrica de ácido, resposta imunológica, hiperalgesia, regulação da atividade quimiotática celular, resposta endócrina e angiogênese, entre outros.

No trato gastrintestinal, as prostaglandinas I2 e E2 são citoprotetoras da mucosa gástrica - por inibirem a secreção ácida, aumentarem o fluxo sanguíneo local, promoverem a produção de muco, aumentarem a síntese de glutation (e conseqüentemente a capacidade de eliminar radicais livres) e por aumentarem a síntese de bicarbonato e o fluxo sanguíneo para as camadas superficiais de mucosa gástrica. Nos rins, aumentam a filtração glomerular, por seu efeito vasodilatador. Por fim, no sistema cardiovascular, podem apresentar vários efeitos hemodinâmicos, como a ação vasodilatadora. Promovem também o relaxamento do músculo liso. O tromboxano A2 (substância que favorece a coagulação) é produzido a partir da Cox plaquetária, e age como potente agente agregante.

As prostaglandinas também têm efeitos fisiopatológicos, como eritema e aumento do fluxo sanguíneo local, hiperalgesia por provável sensibilização de receptores da dor e elevação da temperatura corpórea no hipotálamo por estímulo de citocinas. Quando sua produção é aumentada, ocorre maior sensibilidade à dor e à febre e incremento da resposta inflamatória. Entretanto, as prostaglandinas também podem ter ação antiinflamatória pela supressão da síntese de IL-1 e do TNF.

Mecanismo de ação

A ação dos AINH consiste na inibição das enzimas Cox, com conseqüente diminuição da produção de prostaglandinas, combatendo, assim, a inflamação, a dor e a febre.

Existem antiinflamatórios que inibem de forma mais seletiva ou específica a Cox 1 ou a Cox 26. Apenas a Cox 1 inibe a formação de tromboxane. A inibição da Cox 1 está associada a aumento do risco de sangramentos e a danos no trato gastrintestinal. Os inibidores seletivos e específicos de Cox 2 foram desenvolvidos na tentativa de diminuir a incidência dos efeitos adversos da inibição da Cox 12. Tais inibidores incluem: piroxicam, meloxicam, diclofenaco, naproxeno e nimesulide (inibidores seletivos da Cox 2, primeira geração); e celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, parecoxibe e lumiracoxibe7 (inibidores seletivos, mais específicos da Cox 2, segunda geração).

A dose dos AINH necessária para reduzir a inflamação é mais elevada do que aquela necessária para inibir a formação de prostaglandinas, sugerindo outros mecanismos de ação pelos quais são mediados os efeitos antiinflamatórios. Além da inibição da produção de prostaglandinas, os antiinflamatórios atuais inibem proteinases específicas envolvidas na degradação de proteoglicanos e colágenos de cartilagem, e inibem a geração de radicais de oxigênio, principalmente superóxido8. Essas medicações também interferem na liberação de bradicinina, na resposta linfocitária ao estímulo antigênico, na fagocitose e na quimiotaxia de granulócitos e monócitos8.

Farmacocinética

São características dos AINH:

- rápida absorção;

- a maior parte da absorção ocorre no estômago e porção superior do intestino delgado;

- a absorção é menor quando administrados à noite;

- a maioria se liga a proteínas plasmáticas;

- a ação farmacológica é da droga livre (não ligada);

- a metabolização é predominantemente hepática e mais rápida na criança;

- a excreção é renal;

- a eliminação é mais rápida em crianças do que em adultos, exigindo doses mais freqüentes.

Em um estudo com 11 crianças com neoplasia, foi avaliada a farmacocinética do celecoxib9. Os autores observaram diferenças importantes em relação à disponibilidade do celecoxib em crianças comparadas aos adultos, tais como eliminação duas vezes mais rápida e metade da meia-vida. Observaram também que a absorção da medicação é otimizada quando esta é tomada com refeição rica em gordura.

Em trabalho realizado com 18 pacientes com artrite reumatóide juvenil, estudou-se a farmacocinética da suspensão do meloxicam, tendo sido observada maior eliminação da medicação nas crianças mais novas, porém com meia-vida semelhante nas diversas faixas etárias10.

 

Indicações

As indicações mais comuns dos AINH na infância e adolescência são o controle da febre, das dores aguda e crônica e da inflamação. O ácido acetilsalicílico, o naproxeno, o ibuprofeno e o tolmentin são os únicos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso na faixa etária pediátrica. Apesar de não liberada para a faixa etária pediátrica, a indometacina é utilizada no controle da febre e da dor de crianças e adolescentes com artrite idiopática juvenil (AIJ).

Os inibidores seletivos da Cox 2 são indicados nos pacientes que apresentam efeitos adversos comprovadamente relacionados ao uso de AINH não seletivos, como a intolerância gástrica não controlada pela associação de medicamentos gastro-protetores. Na faixa etária pediátrica, o uso dos Cox 2 é limitado, uma vez que a maioria desses medicamentos é contra-indicada antes dos 18 anos de idade. A Tabela 1 mostra a dose, a posologia e a idade mínima recomendada dos AINH pela FDA e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Os AINH são utilizados rotineiramente por vários especialistas. Pediatras, otorrinolaringologistas, reumatologistas, ginecologistas e ortopedistas são os maiores prescritores desses medicamentos. As indicações habituais dos AINH são apresentadas na Tabela 211-17.

 

Inibidores específicos da Cox 2 e atopia

Devemos ser cautelosos ao prescrever os AINH para pacientes atópicos com sensibilidade ao ácido acetilsalicílico, uma vez que existe a possibilidade de exacerbação do quadro alérgico. Nesses casos, os AINH inibidores seletivos da Cox 2 podem ser uma opção terapêutica, uma vez que o mecanismo da resposta de sensibilidade ao AAS envolve particularmente a enzima Cox 1. É importante ressaltar que essa recomendação é baseada em poucos estudos envolvendo pequeno número de pacientes, e que existem relatos de casos esporádicos com piora significativa da asma também com o uso dos inibidores seletivos da Cox 2.

Martin-Garcia et al. não observaram exacerbação da asma após o uso de celecoxib (200 mg/dia por 7 dias), um inibidor altamente seletivo da Cox 2, em 33 pacientes com asma induzida por AINH18. Em um estudo placebo-controlado, Bavbek et al. avaliaram a segurança de três AINH (nimesulida, meloxicam e rofecoxib) em um grupo de 137 pacientes com história de alergia a essa classe de medicamentos19. Foram observadas reações cutâneas e respiratórias em 24 pacientes: nimesulida 14,3%, meloxicam 8,1% e rofecoxib 2%. Apenas no grupo que recebeu rofecoxib não foi detectada exacerbação de asma preexistente. O etoricoxib, outro inibidor seletivo da Cox 2, também mostrou-se seguro quando utilizado em pacientes com urticária e angioedema20.

A exacerbação da urticária pelos AINH não Cox-seletivos é conhecida de longa data. Os AINH são inibidores da Cox e a explicação teórica desse mecanismo pode ser baseada no fato de que essas enzimas são responsáveis pela síntese de prostaglandinas pró-inflamatórias (PGD2) e antiinflamatórias (PGE2). A PGE3 inibe a síntese de leucotrienos (LTB4); portanto, o bloqueio da produção de PGE2 poderia aumentar a produção dos leucotrienos, com piora dos sintomas clínicos. Os inibidores seletivos da Cox 2 bloqueiam preferencialmente a síntese da PGD2 e, em menor escala, da PGE2. Esse mecanismo poderia explicar a melhora da urticária em alguns pacientes tratados com a associação de anti-leucotrienos e AINH Cox 2 específicos21.

 

Efeitos adversos

Não existem evidências contundentes que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro e, muitas vezes, a escolha se baseia na menor freqüência e intensidade dos efeitos colaterais e no custo da medicação.

Embora a idade superior a 60 anos, a história prévia de complicações gastrintestinais e o uso concomitante de corticosteróides sejam os principais fatores de risco para complicações gastrintestinais graves com o uso dos AINH, não podemos esquecer que o uso crônico dessas medicações pode acarretar esofagite, gastrite ou duodenite, úlcera gástrica ou duodenal, mesmo que subclínicas, em crianças e adolescentes. Em estudo realizado em nosso serviço com 14 crianças com artrite reumatóide juvenil em uso crônico de AINH, das quais apenas 27% apresentavam queixas gastrintestinais, foram observadas lesões endoscópicas macroscópicas em 43% e microscópicas em 57% dos pacientes. Embora as crianças sejam, de modo geral, menos queixosas do que os adultos, especialmente no que se refere à gastropatia decorrente do uso de AINH, isso não significa que estejam isentas de apresentar lesões endoscópicas, como já foi demonstrado22.

A grande discussão e as maiores incertezas talvez residam no uso esporádico ou por curto período (poucos dias) dos AINH. Quais os verdadeiros riscos? Não há estudos na literatura que comprovem a segurança dessas medicações neste esquema de tratamento. Isto, no entanto, não descarta a possibilidade de lesões erosivas e mesmo sangramentos pela mucosa gastro- duodenal com três ou quatro tomadas da medicação.

Eventos gastrintestinais

Idade avançada, doença ulcerosa péptica prévia, sangramento prévio e uso concomitante de outro AINH ou corticosteróide são fatores de risco para as complicações gástricas como as ulcerações de mucosa, a esofagite de refluxo, o estreitamento esofagiano e a úlcera péptica23. Como esses efeitos são mediados principalmente pela inibição da Cox 1, acreditava-se que os inibidores seletivos da Cox 2 seriam uma alternativa mais segura. Entretanto, apesar de alguns estudos terem referido menor freqüência de complicações gastrintestinais com os inibidores da Cox 2 do que com os AINH tradicionais, a recente preocupação com a segurança cardiovascular tem limitado a utilização dessas medicações.

Eventos renais

Situações como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, diabetes, nefropatia hipertensiva, idade avançada e depleção de volume constituem fatores de risco que podem predispor ao aparecimento de complicações renais. Retenção de sal, insuficiência renal aguda reversível e nefrite túbulo-intersticial são alguns dos efeitos indesejáveis. Embora os inibidores seletivos específicos da Cox 2 possam acarretar menos alterações renais, ainda assim não estão isentos de induzir algumas dessas alterações24.

Eventos cutâneos

Fotossensibilidade, eritema multiforme, urticária e síndrome de Steven-Johnson têm sido observados com os AINH de modo geral. Um estudo com 381 adultos que apresentavam reação "pseudoalérgica" aos AINH observou boa tolerância à nimesulida e ao meloxicam23.

Eventos hepáticos: toxicidade hepática com elevação das transaminases, colestase e necrose podem ocorrer especialmente com os inibidores de Cox 1.

Eventos hematológicos

Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia e aplasia de medula são hoje raramente observadas com o uso dos AINH, especialmente dos inibidores da Cox 2.

Eventos em sistema nervoso central: cefaléia, zumbido e tontura, embora possam ocorrer, são pouco referidos por crianças e adolescentes.

Eventos cardiovasculares

Inúmeros trabalhos têm sido publicados recentemente sobre a toxicidade cardiovascular dos diversos AINH, especialmente dos inibidores seletivos da Cox 225. Ainda não está estabelecido se o risco é específico de um inibidor Cox 2 em particular, aplicável a todas a classe dos inibidores de Cox 2, ou característica de todos os AINH26. Infarto agudo do miocárdio, isquemia cerebrovascular, hipertensão e exacerbação da insuficiência cardíaca congestiva parecem estar associados com o uso de pelo menos alguns dos AINH27. O mecanismo responsável pela toxicidade cardiovascular dos inibidores da Cox 2 ainda não está totalmente esclarecido. A hipótese mais provável envolve a ruptura no balanço da prostaciclina e do tromboxane A2. A prostaciclina é vasodilatadora e inibe a agregação plaquetária e a proliferação vascular, enquanto que o tromboxane A2 causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação da musculatura lisa. As plaquetas, que expressam somente Cox 1, são as produtoras primários do tromboxane A2, e as células endoteliais produzem a prostaciclina em resposta ao Cox 225,28. Os AINH, que inibem tanto Cox 1 como Cox 2, mantêm certa homeostase entre a prostaciclina e o tromboxane A2. Já os inibidores seletivos de Cox 2 inibem predominantemente a prostaciclina, desviando o balanço em favor do tromboxane. Em recente estudo com 33.309 pacientes que apresentaram infarto do miocárdio, foi observado que qualquer AINH utilizado em doses habituais pode determinar maior risco para essa complicação, especialmente em pacientes idosos27. Embora as crianças e adolescentes não façam, em geral, parte do grande grupo de risco para desenvolver complicações cardiovasculares, devemos ficar atentos especialmente quando tratamos de pacientes com doenças crônicas cuja doença de base já representa um risco para o desenvolvimento de aterosclerose e fenômenos tromboembólicos. Outra grande preocupação é o crescente número observado nos últimos anos de crianças e adolescentes com hipertensão e/ou obesidade em conseqüência de uma dieta inadequada e do sedentarismo.

Os AINH são contra-indicados para crianças e adolescentes nas seguintes situações: síndrome dispéptica, doenças virais, comprometimento da função renal, doença cardíaca (especialmente insuficiência cardíaca congestiva), insuficiência hepática, hipertensão arterial sistêmica, alterações da coagulação, antecedente de reação alérgica aos AINH e uso de anticoagulantes orais e hipoglicemiantes orais.

Em estudo randomizado, duplo-cego, com 225 crianças com artrite idiopática juvenil para avaliação de eficácia e segurança de duas doses de meloxicam em comparação com o naproxeno, os autores observaram pelo menos um efeito adverso em 74% dos pacientes que utilizaram 0,125 mg/kg/dia de meloxicam, 80% no grupo que fez uso de 0,25 mg/kg/dia dessa medicação e em 85% dos pacientes que utilizaram naproxeno14. Distúrbios gastrintestinais, como dor, diarréia, náusea e vômitos foram uma das queixas mais freqüentes, sem diferença entre os três grupos (Tabela 3).

 

Interações medicamentosas

Os AINH, por se ligarem fortemente às proteínas plasmáticas, podem deslocar outras medicações de seus sítios ligantes. É o que ocorre com o metotrexato, a fenitoína e as sulfoniluréias, aumentando sua atividade e toxicidade.

Em resumo, os AINH, de um modo geral, devem ser utilizados somente quando houver indicação precisa, uma vez que podem acarretar efeitos adversos mesmo quando utilizados por curtos períodos. Os inibidores seletivos de COX 2 ainda não estão aprovados para uso em crianças. Estudos controlados randomizados e de longo prazo são necessários especialmente para comprovar a sua segurança.

 

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