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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.83 no.1 Porto Alegre Jan./Feb. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572007000100013 

ARTIGO ORIGINAL

 

Streptococcus pneumoniae: estudo das cepas isoladas de liquor

 

 

Ataiza C. VieiraI; Marizoneide C. GomesII; Maurício Rolo FilhoIII; João Eudes FilhoI; Edson José M. BelloI; Rosane B. de FigueiredoIV

IEspecialista em Microbiologia, Núcleo de Bacteriologia, Laboratório Central de Saúde Pública, Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF
IIEspecialista em Análises Clínicas, Núcleo de Bacteriologia, Laboratório Central de Saúde Pública, Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF
IIIEspecialista em Saúde Pública, Hospital Regional da Asa Norte, Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF
IVEstatística, Gerência de Biologia Médica, Laboratório Central de Saúde Pública, Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Determinar a freqüência dos sorotipos capsulares e a susceptibilidade antimicrobiana de cepas de Streptococcus pneumoniae, assim como dar suporte à indicação de vacinas disponíveis e ao uso de antimicrobianos.
MÉTODOS: Neste estudo retrospectivo, foram adotadas metodologias padronizadas para identificar, sorotipar e determinar a susceptibilidade à penicilina, cefotaxima e vancomicina. O estudo foi realizado com cepas de pneumococo isoladas de liquor em pacientes atendidos nos hospitais públicos e em três hospitais particulares do Distrito Federal no período de janeiro de 1995 a dezembro de 2004. A identificação e a determinação de susceptibilidade a antimicrobianos foi realizada no Laboratório Central de Saúde Pública no Distrito Federal. A sorotipagem foi realizada no Instituto Adolfo Lutz.
RESULTADOS: Foram isoladas 232 cepas de pneumococo, compreendendo 126 cepas (54,31%) de pacientes do sexo masculino. A idade dos pacientes variou de 0 a 62 anos, sendo agrupados em faixas etárias de 0 a 5, 6 a 17, 18 a 50 e acima de 50 anos. Identificaram-se 36 sorotipos distintos. Desses destacaram-se oito: 14, 6B, 18C, 5, 19F, 23F, 9V e 6A. O teste de oxacilina caracterizou 67 cepas resistentes à penicilina; dessas, 47 foram confirmadas pelo E teste com resistência de nível intermediário. Nenhuma cepa apresentou resistência de alto nível.
CONCLUSÃO: A resistência do pneumococo à penicilina apresentou um aumento gradativo nos últimos 10 anos no Distrito Federal. Os sorotipos mais isolados na faixa etária de 0 a 5 anos foram também os mais envolvidos na resistência à penicilina, e estão incluídos na vacina 7-valente.

Palavras-chave: Meningite pneumocócica, resistência bacteriana a drogas, sorotipagem, vacina pneumocócica.


 

 

Introdução

O Streptococcus pneumoniae é uma bactéria pertencente à família Streptococcaceae, comumente encontrada na mucosa da nasofaringe e orofaringe de seres humanos sadios. É o patógeno bacteriano mais comum em casos de otite média aguda e pneumonia, e o segundo mais importante em casos de meningite em crianças menores de 2 anos. Nos Estados Unidos e Europa, 25 a 40 % dos casos de meningite são causados por esse agente etiológico1,2.

A mortalidade por infecção pneumocócica diminuiu consideravelmente nas primeiras décadas do século passado, após a introdução de antimicrobianos, como as sulfonamidas e penicilina3. Na década de 1960 foi descrita, pela primeira vez, a resistência do pneumococo à penicilina, identificada na Nova Guiné. Dez anos mais tarde, essa resistência foi observada no sul da África e Espanha4,5. A emergência de resistência se deve, em grande parte, à freqüente exposição aos antimicrobianos, principalmente entre crianças6, e também às infecções adquiridas na comunidade7. Nos últimos anos, tem sido freqüente o relato de infecção causada pelo pneumococo, com redução da suscetibilidade à penicilina no mundo todo3,4,6,8-10.

A penicilina, por longo tempo, foi considerada a primeira opção terapêutica para o tratamento de meningite causada por pneumococo8,11. O conhecimento da taxa de resistência à penicilina e a outros antimicrobianos, associada à suspeita clínica, apoiada por testes laboratoriais rápidos, como a coloração de Gram e a realização de teste de aglutinação pelo látex no liquor, auxilia na escolha do tratamento empírico inicial.

Considerando-se a alta incidência, em todo o globo, de cepas de pneumococo resistentes à penicilina, faz-se necessário o isolamento prévio, a confirmação do agente etiológico e a realização dos testes de suscetibilidade in vitro para manter ou modificar a terapia empírica inicial. A penicilina continua sendo a primeira escolha terapêutica quando o pneumococo for sensível a essa droga5.

Atualmente, mais de 90 sorotipos de pneumococo são reconhecidos com base nas diferenças antigênicas dos polissacarídeos capsulares2,cuja distribuição difere por faixa etária, sintomatologia clínica e região geográfica. Ressalta-se a importância de conhecer os sorotipos por região, pelo fato de existirem diferenças regionais na sua distribuição9,12-15.

A vacina, preparada a partir de polissacarídeos purificados apresenta a vantagem de possuir na sua formulação 23 sorotipos diferentes. Essa vacina é recomendada para crianças maiores de 2 anos, com predisposição a doenças invasivas por pneumococo, e para pessoas com mais de 65 anos de idade16. No entanto, quando os antígenos polissacarídicos são individualmente conjugados a um carreador protéico, como na vacina 7-valente, a imunogenicidade é aumentada, sendo indicada para crianças abaixo de 2 anos, assim como para pacientes imunocomprometidos e idosos14.

Em 1993 foi instituído, no Brasil, o Projeto Sistema Regional de Vacinas (SIREVA), patrocinado pela Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) e pelo Ministério da Saúde (MS). Esse projeto é responsável pela vigilância laboratorial do S. pneumonia na América Latina, contribuindo de forma significativa para o conhecimento da distribuição dos sorotipos e da susceptibilidade aos antimicrobianos do referido agente1,9,12.

O objetivo deste estudo foi determinar a freqüência dos sorotipos capsulares do S. pneumoniae e sua suscetibilidade à penicilina e a outros antimicrobianos, diferenciando as cepas resistentes à penicilina de alto nível (PEN-R) daquelas de nível intermediário de resistência (PEN-IR), isoladas a partir de pacientes com suspeita de meningite. Essas informações podem fornecer evidências para apoiar a indicação de vacinas disponíveis e o uso de antimicrobianos, em especial a penicilina.

 

Métodos

Pacientes

Foi realizado um estudo retrospectivo de cepas de S. pneumoniae isoladas de liquor, de pacientes com meningite, coletados em nove hospitais da rede pública do Distrito Federal (Hospital Regional de Taguatinga – HRT; Hospital Regional da Asa Sul – HRAS; Hospital Regional do Gama – HRG; Hospital Regional da Ceilândia – HRC; Hospital Regional da Asa Norte – HRAN; Hospital Regional de Planaltina – HRP; Hospital Regional de Sobradinho – HRS; Hospital Regional de Brazlândia – HRBz; Hospital de Base do Distrito Federal – HBDF) e três hospitais particulares (Hospital Santa Luzia, Hospital Anchieta e Hospital da UNIMED). Incluíram-se neste estudo 232 cepas de pneumococos, compreendendo 126 cepas isoladas de pacientes do sexo masculino e 83 do sexo feminino. A idade dos pacientes variou de 0 a 62 anos, sendo agrupados em faixas etárias de 0 a 5, 6 a 17, 18 a 50 e acima de 50 anos. Dos pedidos de exame, 23 (9,91%) não fizeram referência ao sexo dos pacientes e 21 (9,05%) à idade. O período de abrangência desta pesquisa foi de janeiro de 1995 a dezembro de 2004. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa segundo o Parecer nº 088/2006 referente ao projeto de pesquisa nº 084/06.

Identificação microbiológica

As culturas que apresentaram crescimento bacteriano foram caracterizadas como S. pneumonia, com base na morfologia da colônia, alfa-hemólise em ágar Mueller-Hinton suplementado com 5% de sangue de carneiro, coloração de Gram, susceptibilidade a optoquina (5µg) e solubilidade em bile17.

Estocagem das cepas

A cepas foram estocadas em caldo infusão de cérebro e coração (BHI), com 16% de glicerina e acondicionadas em freezer (-70 ºC).

Sorotipagem

Este procedimento foi realizado no Instituto Adolfo Lutz, em São Paulo, que é o centro de referência para meningites bacterianas no Brasil. Foi utilizada a reação de Quellung, com soro obtido da Statens Seruminstitut Copenhagen Denmark18.

Controle de qualidade

Os testes de suscetibilidade aplicados aos antimicrobianos foram realizados conforme padronização internacional19, paralelamente com cepa padrão de Staphylococcus aureus ATCC 25923 e S. pneumonia ATCC 49619.

Testes de susceptibilidade aos antimicrobianos

Difusão em disco

O disco de oxacilina 1 µg foi empregado como triagem para predizer a suscetibilidade à penicilina. O disco de vancomicina 30 µg foi utilizado para detectar a susceptibilidade à vancomicina. Ambos foram dispostos sobre superfície de ágar Mueller-Hinton suplementada com 5% de sangue de carneiro, incubados em 5% de CO2, a 35 ±2 ºC, por 20 a 24 horas.

Concentração inibitória mínima

As fitas plásticas E teste de penicilina e cefotaxima foram aplicadas na superfície de ágar Mueller-Hinton com 5% de sangue de carneiro, incubadas em 5% de CO2, a 35 ±2 ºC, por 20 a 24 horas. A leitura foi verificada na parte anterior da fita, anotando-se o valor correspondente à intersecção da zona de elipse, e foi realizada com o uso de luz refletida, tomando-se o cuidado de ler a margem do crescimento pneumocócico, não considerando a área de alfa-hemólise do meio20.

 

Resultados

Distribuição conforme localização, sexo e faixa etária

As unidades de saúde com maior número de isolados do S. pneumoniae, foram o HRT, com 64 cepas (27,59%), o HRAS, com 49 cepas (21,12%), o HRG, com 45 cepas (19,40%) e o HRC, com 17 cepas (7,33%).

A freqüência do S. pneumoniae no sexo masculino foi superior ao feminino, com 126 cepas (54,31%). Em 23 (9,91%) dos examinados não foi constatada referência sobre o sexo dos pacientes nos pedidos dos exames.

O número de cepas de S. pneumoniae apresentou freqüência superior na faixa etária de 0 a 5 anos, com 140 cepas (60,35%). As outras faixas etárias apresentaram as seguintes freqüências: 6 a 17 anos – 33 cepas (14,22%), 18 a 50 anos – 34 cepas (14,65%) e acima de 50 anos – 04 (1,72%). Não foi relatada idade em 21 (9,05%) dos pacientes.

Sorotipagem

Entre as 232 cepas caracterizadas como S. pneumoniae, foram identificados 36 sorotipos distintos, distribuídos por faixa etária (Tabela 1).

Susceptibilidade à penicilina e a outros antimicrobianos

Do total das cepas analisadas, 67 apresentaram halo 20 mm em torno do disco de oxacilina, identificando 67 cepas resistentes à penicilina. Após realização do E teste, 47 cepas (70,15%) foram confirmadas como tendo resistência de nível intermediário à penicilina, enquanto 20 (29,85%), se mostraram sensíveis. Nenhuma cepa apresentou CIM com resistência de alto nível para penicilina. Os valores considerados da CIM para penicilina foram: < 0,06 µg/mL sensível; 0,12 a 1,0 µg/mL, com nível intermediário de resistência, e > 2,0 µg/mL, com alto nível de resistência.

Os valores considerados da CIM para cefotaxima foram: < 0,5 µg/mL, sensível; 1,0 µg/mL, intermediário: e > 2,0 µg/mL, resistente. É importante destacar que todas as cepas estudadas apresentaram valores iguais ou inferiores a 0,5 µg/mL, caracterizando sensibilidade para cefotaxima. Em todas as cepas estudadas foram detectados valores iguais ou superiores ao ponto de corte (17 mm), verificando portanto a sensibilidade para a vancomicina.

Na faixa etária de 0 a 5 anos, onde ocorreu o maior percentual de isolamentos, foram encontradas 34 cepas PEN-IR, correspondendo a 72,34% das 47 cepas com esse nível de susceptibilidade à penicilina (Tabela 2).

Foi observado um aumento gradual das cepas PEN-IR no período de 1995 a 2004, conforme é demonstrado na Figura 1.

 

 

Relação entre sorotipo e suscetibilidade à penicilina

Análise realizada entre as cepas com resistência de nível intermediário à penicilina mostrou que 19 cepas eram do sorotipo 14, 10 do sorotipo 6B e cinco do sorotipo 23F. Esses sorotipos também predominaram na faixa etária de 0 a 5 anos (Tabela 3).

 

Discussão

Embora os dados de pneumococos isolados de liquor no Distrito Federal tenham sido citados em outros trabalhos de âmbito nacional1,21 e internacional9,12, este estudo aponta resultados específicos da região, demonstrando com maior clareza e de forma pioneira a suscetibilidade à penicilina, cefotaxima e vancomicina e os sorotipos capsulares mais comuns.

O elevado número de cepas de pneumococos isolados na faixa etária de 0 a 5 anos (60,43%) é um achado relevante, também relatado por outros autores, sendo o sexo masculino mais predisposto a infecções pneumocócicas invasivas nessa faixa etária3,9,12. Devido ao pequeno número (4 cepas) de pacientes com mais de 50 anos, a distribuição dos sorotipos nessa faixa etária não pôde ser avaliada adequadamente, tendo em vista ser a pneumonia pneumocócica uma doença grave, que mais acomete esses pacientes, e as cepas ideais para esse tipo de análise seriam as provenientes de hemocultura.

Dos 36 sorotipos mais freqüentemente isolados no Distrito Federal, em ordem decrescente, destacam-se:14, 6B, 18C, 19F, 5, 9V, 23F e 6A, concordando com outros estudos realizados no Brasil5. Em distintos países, embora esses sorotipos estejam incluídos entre os mais prevalentes, os dados se referem a cepas invasivas isoladas de liquor e de sangue2,9,22.

A grande diversidade de sorotipos identificados neste estudo, também descritos por outros autores, está relacionada ao fato de as amostras serem oriundas de pacientes com meningite, o que não ocorre com relação à pneumonia1,22. Neste trabalho, o sorotipo 14, o principal sorotipo isolado de casos de meningite1, foi o mais freqüente do total das cepas analisadas, assim como na faixa etária de 0 a 5 anos, o que está de acordo com relatos da literatura (Estados Unidos, Canadá, Europa, Oceania e América Latina)1,2,9,22. Entre nós predomina nos estados de São Paulo e Pernambuco22.

Os sorotipos 9V e 18C estão incluídos entre os oito sorotipos mais freqüentes, como em relatos de Belo Horizonte e Recife22. O sorotipo 5, incomum na Europa, Canadá e Estados Unidos1,9, apresentou-se como o quarto sorotipo mais freqüente no Distrito Federal, concordando com dados do projeto SIREVA no Brasil1. Por outro lado, apresenta percentual menor quando comparado com dados de outros países da América do Sul1.

Analisando a ocorrência do sorotipo 1, verificou-se sua baixa freqüência na faixa etária de 0 a 5 anos, concordando com investigação realizada na Cidade de Salvador, onde mostrou associação com pneumonia3. Em publicações realizadas na América do Sul, observou-se a importante freqüência do sorotipo 19,12. Em paises asiáticos predomina esse sorotipo2.

Levando-se em consideração a reação cruzada existente entre os sorotipos 6A e 6B15, as coberturas das vacinas conjugadas 7, 9, 11 e 23 valentes foram calculadas incluindo-se o sorotipo 6A. Do total de 36 sorotipos identificados neste estudo, 21 estão incluídos na vacina polissacarídica 23-valente, conferindo uma cobertura vacinal de 73,28% das cepas isoladas. Conforme dados bibliográficos, essa vacina não tem eficácia para crianças entre 0 a 2 anos, sendo mais utilizada na população adulta e em idosos1,21.

A cobertura da vacina conjugada 7-valente (14, 6B, 18C, 19F, 4, 9V e 23F) foi de 51,30% do total das cepas, e de 61,42%, tomando como base a faixa etária entre 0 a 5 anos. Os dados do presente estudo se equiparam aos do México9 e de outros estados brasileiros1,9, sendo a cobertura superior àquela encontrada na Argentina, Chile e Uruguai9. A vacina conjugada 9-valente, que inclui os sorotipos 1 e 5, além dos sorotipos contidos na vacina 7-valente, aumentou a cobertura vacinal para 57,33% do total das cepas e para 68,57% na faixa etária de 0 a 5 anos.

A vacina conjugada 11-valente, que inclui os sorotipos 3 e 7F, além dos sorotipos contidos na vacina 9-valente, aumenta a cobertura vacinal para 60,78% do total das cepas. Entretanto, na faixa etária de 0 a 5 anos a cobertura permanece a mesma da vacina 9-valente, visto não terem sido isolados, nesta faixa etária, os sorotipos 3 e 7F.

As cepas PEN-R até o momento não têm sido um problema local grave. Até o último ano deste estudo, não haviam sido detectadas cepas PEN-R. A realidade de países como Espanha6,11,13, Hungria, França, Japão e Canadá6, com níveis elevados de cepas altamente resistentes, é bem diferente da situação no Brasil, onde dados relatados mostram que a resistência de alto nível para penicilina ainda é rara8,9,23. Durante o período de abrangência deste estudo foram identificadas 47 cepas PEN-IR, o que corresponde a 20,26% do total de cepas isoladas. Esse percentual é comparável a dados relatados no Brasil3,9, diferindo de outros países da América Latina, onde as cepas PEN-IR ultrapassam os 30%9. Entretanto, analisando os níveis de resistência à penicilina ao longo de 10 anos, verificou-se que a ocorrência de cepas PEN-IR vem aumentando de forma gradual, caracterizando a importância de monitorar a resistência não somente à penicilina, como também a outros antimicrobianos.

A diminuição do percentual das cepas PEN-IR observada no período de 1997 a 1998 pode ter sido ocasionada por problemas técnicos no envio das cepas ao Instituto Adolfo Lutz neste período, impedindo a realização da sorotipagem da maioria das cepas isoladas. Como não houve redução do número absoluto de cepas nesse período, pode-se considerar que esses sorotipos não estejam relacionados àqueles mais freqüentemente associados com resistência à penicilina. Inversamente, no período de 2003 a 2004, foi observado um aumento do percentual das cepas PEN-IR (38,89%), onde foram mais freqüentes os sorotipos relacionados com resistência à penicilina.

Em relação a cefotaxima, não foi detectada resistência neste estudo; entretanto, trabalhos já publicados no Brasil demonstram taxas pequenas3,8. Essa resistência começa a ser preocupante devido ao uso indiscriminado de cefalosporina oral no tratamento de crianças, exercendo pressão seletiva e induzindo ao aumento da resistência ao pneumococo6.

Considerando-se que a vancomicina, associada a outras drogas, é uma opção terapêutica para tratamento de meningite, e não tendo sido descrita, até o momento, resistência do pneumococo ao antimicrobiano em questão6,8,10, o seu uso deve ser reservado para situações em que os outros antimicrobianos não possam ser utilizados. Neste estudo, todas as cepas apresentaram-se sensíveis a esse antibiótico.

Os sorotipos detectados com resistência à penicilina, em ordem decrescente, foram 14, 6B, 23F e 19F. Esses dados são semelhantes aos obtidos em outras publicações8,9,12,23. O sorotipo 19A, descrito como um sorotipo envolvido com resistência à penicilina8,9,12, ocorreu apenas uma vez nesta pesquisa. Dentre os 36 sorotipos isolados, dez estão relacionados às cepas PEN-IR, dos quais cinco (14, 6B, 23F, 19F e 9V) estão contemplados na vacina conjugada 7-valente.

 

Conclusão

Diante dos resultados obtidos, pode-se concluir que a penicilina, droga de primeira escolha para o tratamento de meningite por pneumococo, vem apresentando um aumento gradativo de resistência no Distrito Federal, ao longo dos últimos 10 anos. Entretanto, nenhuma cepa com alto nível de resistência foi detectada.

Apesar do limitado número de cepas de S. pneumoniae aqui estudadas, e pelo fato de um número considerável não ter sido sorotipado, os autores sugerem o uso da vacina conjugada 7-valente como uma importante estratégia na prevenção de doenças invasivas, visto que os sorotipos mais comuns em crianças com menos de 5 anos são também os mais prevalentes dentre as cepas PEN-IR e estão incluídos nessa vacina.

Os dados obtidos reforçam a importância da manutenção da vigilância epidemiológica dessas infecções e a necessidade do envio aos Laboratórios Centrais de Referência não só liquor de pacientes com suspeita de meningite, mas de todas as cepas de pneumococo isoladas de sítios estéreis.

Finalmente, deve-se ressaltar que, em função das rápidas modificações nos padrões de resistência bacteriana, é fundamental sua monitorização e também a dos seus sorotipos, tendo como referência padrões locais, pois existe grande variabilidade em diferentes regiões do país e de outros países.

 

Agradecimentos

Os autores agradecem à Dra. Maria Cristina de Cunto Brandileone e demais técnicos do Instituto Adolfo Lutz, que colaboraram na confirmação e sorotipagem das cepas utilizadas neste estudo; aos colegas dos Núcleos de Bacteriologia e Apoio Técnico do LACEN-DF; à Dra. Carmélia Matos Santiago Reis; a Lídia Maria Pinto de Lima e a José Marcus Sócrates Teixeira.

 

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Correspondência:
Ataiza César Vieira
SGAN 601 Lotes O e P. Asa Norte
CEP 70830-010 – Brasília, DF
Tel.: (61) 3321.0774
Email: bacterio@saude.df.gov.br

Artigo submetido em 13.07.06, aceito em 22.09.06.