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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.83 no.2 Porto Alegre Mar./Apr. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572007000200004 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Atresia das vias biliares extra-hepáticas: conhecimentos atuais e perspectivas futuras

 

 

Elisa de CarvalhoI; Cláudia Alexandra Pontes IvantesII; Jorge A. BezerraIII

IDoutora, Universidade de Brasília (UnB), Brasília, DF. Coordenadora, Residência Médica em Gastroenterologia Pediátrica, Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF. Professora, Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS), Brasília, DF
II
Doutoranda em Medicina Interna, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR. Mestre, UFPR, Curitiba, PR. Research Fellow, Biliary Atresia Research, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA
III
PhD. Director, Biliary Atresia Research, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA. Professor, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USA

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVOS: Apresentar uma revisão atualizada sobre atresia das vias biliares extra-hepáticas, com ênfase em etiopatogenia, abordagens diagnósticas e terapêuticas e prognóstico.
FONTES DOS DADOS: Foram selecionadas pelos sites de busca médica (MEDLINE e PubMed) pesquisas relacionadas à atresia biliar, utilizando as seguintes palavras-chave: biliary atresia,etiopathogenesis, diagnosis, treatment, prognosis, children.
SÍNTESE DOS DADOS A atresia das vias biliares extra-hepáticas é a principal indicação de transplante hepático na faixa etária pediátrica. Quanto à etiologia, o citomegalovírus, o reovírus e o rotavírus têm sido os agentes mais estudados como possíveis desencadeadores da obstrução imunomediada da árvore biliar. A resposta imune, especialmente o predomínio da resposta TH1 e do interferon gama, a susceptibilidade genética e as alterações do desenvolvimento embrionário da árvore biliar são aspectos que podem participar na etiopatogênese da obliteração das vias biliares extra-hepáticas. Ainda hoje, o único tratamento disponível é a portoenterostomia, cujos resultados são melhores quando realizada nos primeiros 2 meses de vida. Em relação ao prognóstico, as crianças não tratadas vão a óbito na totalidade, por complicações relacionadas à hipertensão portal e à cirrose hepática, e mesmo os casos tratados necessitam, em sua maioria, do transplante hepático.
CONCLUSÃO: A atresia das vias biliares extra-hepáticas continua sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças, e a mudança deste panorama depende de um melhor entendimento da etiopatogenia da obstrução biliar nos diferentes fenótipos da doença. Investigações futuras a respeito do papel do interferon gama e de outras citocinas são necessárias para avaliar se esses aspectos seriam potenciais alvos de intervenção terapêutica.

Palavras-chave: Atresia das vias biliares extra-hepáticas, etiopatogenia, diagnóstico, tratamento e prognóstico.


 

 

Introdução

A atresia das vias biliares extra-hepáticas (AVBEH), definida como ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos, constitui, ainda hoje, a principal causa de transplante hepático em crianças1. Apesar dos inúmeros esforços mundiais, o único tratamento disponível continua sendo o cirúrgico, a portoenterostomia de Kasai e suas modificações2. Crianças não tratadas vão a óbito na totalidade, por complicações relacionadas à hipertensão portal e à cirrose hepática, e mesmo os casos tratados necessitam, em sua maioria, do transplante hepático3.

A divulgação de conhecimentos que facilitem o diagnostico da AVBEH é de extrema importância, pois o prognóstico é melhor se a criança for submetida a tratamento cirúrgico (portoenterostomia) dentro dos primeiros 2 meses de vida.

 

Incidência e classificação

A AVBEH é uma patologia que acomete recém-nascidos e lactentes, e sua incidência é um pouco maior no Japão (1:9.600 nascidos vivos – NV)4 do que nos EUA (1:14.000 NV)5 e no Reino Unido (1:15.000 NV)6, com pequeno predomínio do sexo feminino (1,2:1)7.

A obstrução do lúmen dos ductos biliares pode acometer qualquer ponto da árvore biliar extra-hepática, sendo o sítio da obliteração a base para a classificação dos tipos de atresia8, conforme demonstrado na Tabela 1.

Conforme a época em que ocorre a obliteração das vias biliares, a atresia pode se apresentar em duas formas: a embrionária ou fetal e a perinatal. A embrionária é responsável por 20% dos casos9. Nesta, a árvore biliar extra-hepática pode não ter sido formada e a associação com más-formações estruturais são comumente observadas10. A anomalia mais freqüente é a síndrome da poliesplenia, uma alteração da lateralidade observada em 8 a 12% dos portadores de atresia e caracterizada pela presença de poliesplenia ou asplenia associada a fígado na linha média, interrupção da veia cava inferior, veia porta pré-duodenal, situs inversus e/ou má rotação intestinal9. Outras más-formações congênitas podem ser observadas, como anormalidades cardíacas, pâncreas anular, síndrome dos cílios imóveis, atresia duodenal, atresia esofágica, rins policísticos, fissura palatina e atresia jejunal11.

Na forma perinatal, os ductos biliares são pérvios ao nascimento, mas uma reação inflamatória e esclerosante, decorrente de algum dano perinatal, resulta na obliteração da árvore biliar7. É responsável por 80% dos casos de atresia e, em geral, não se associa às más-formações9.

 

Etiopatogenia da atresia das vias biliares extra-hepáticas

Em 1885, a atresia foi relatada como achado de autópsia12 e, apesar dos inúmeros estudos realizados, sua etiopatogenia não foi completamente elucidada. Os avanços que ocorreram por meio da evolução da imunologia, da genética e do modelo animal demonstram a participação dos processos infecciosos, imunes, auto-imunes, genéticos, epigenéticos, vasculares e da morfogênese na fisiopatologia da obstrução biliar.

Processos infecciosos

A variação sazonal da incidência da atresia, demonstrada por Yoon et al., constituiu uma premissa de que a atresia poderia ser ocasionada por fatores ambientais, provavelmente um vírus, durante o período perinatal5. Entretanto, a sazonalidade dessa doença não foi confirmada em estudos posteriores13. Apesar disso, grandes esforços têm sido feitos no sentido de isolar vírus hepatotrópicos de crianças com atresia das vias biliares. A presença do vírus da hepatite B já foi relatada no Japão14, não sendo confirmado por Balistreri et al. nos EUA15. Outros agentes patogênicos já foram identificados nos portadores de atresia, como o papilomavírus humano16, o vírus sincicial respiratório17, o herpes vírus18, o citomegalovírus (CMV)19, o reovírus tipo 320 e o rotavírus21. Destes, os três últimos merecem destaque, pois se correlacionam às evidências mais convincentes como agentes patogênicos da atresia e, por isso, continuam sendo focos de pesquisas.

Quanto ao CMV, Tarr et al., avaliando 23 pacientes com atresia biliar por meio da histologia hepática, sorologia e cultura, observaram cinco pacientes (24%) positivos para o CMV22. De modo similar, um estudo brasileiro detectou IgM positivo para CMV em 28,5% dos pacientes portadores de AVBEH ou cisto de colédoco23. Fischler et al. demonstraram a presença do DNA do CMV no fígado de 50% de crianças portadoras de atresia, cujas mães apresentavam sorologia positiva para o CMV19. Esses achados, entretanto, não foram confirmados por outros pesquisadores, que não detectaram a presença do CMV nos remanescentes biliares de pacientes atrésicos24.

O reovírus foi associado à atresia biliar quando se observou que ele ocasionava um quadro semelhante em camundongos25. Posteriormente, Morecki et al. relataram alta prevalência de sorologia positiva para o reovírus em pacientes atrésicos20, mas esse achado não foi reproduzido em outra pesquisa26. Uma importante evidência do papel do reovírus no desenvolvimento da atresia foi a demonstração da sua presença no tecido hepático e nos ductos biliares, pela reação em cadeia da polimerase (PCR), em pacientes atrésicos ou portadores de cisto de colédoco27.

De modo semelhante ao reovírus, o rotavírus passou a ser investigado como agente etiológico da AVBEH, após a demonstração de que a inoculação de rotavírus do grupo A pode induzir AVBEH em camundongos recém-nascidos28, sendo este o modelo animal utilizado em diversas pesquisas da atualidade29. Entretanto, resultados conflitantes da presença desse vírus em lactentes atrésicos foram relatados em outros estudos21,30.

Dessa forma, nenhuma pesquisa até o momento conseguiu comprovar, definitivamente, o papel de um vírus específico como agente etiológico da AVBEH, tampouco explicar por que alguns vírus, que acometem milhões de crianças, ocasionam lesão biliar em apenas um pequeno percentual destas. Possivelmente, uma predisposição imunogenética poderia justificar essa observação.

Disfunção imunológica

O papel da disfunção imune tem sido fundamentado no conceito de que, após uma agressão viral ou tóxica, o epitélio biliar expressaria antígenos inapropriados na sua superfície, que seriam reconhecidos pelos linfócitos. Haveria o desencadeamento de uma cascata imune, que culminaria com inflamação e fibrose das vias biliares11.

Sokol et al. referem que, do ponto de vista molecular, antígenos virais podem apresentar reação cruzada com antígenos biliares, desencadeando uma resposta imune contra o vírus, bem como contra antígenos dos ductos biliares31. Assim, a persistência da agressão imune contra células biliares poderia levar à natureza progressiva da doença.

Outra evidência da participação do processo imune é a expressão anormal do antígeno leucocitário humano (HLA)-DR no epitélio biliar em pacientes com atresia, pois sua presença sugere que essas células estejam se comportando como apresentadoras de antígeno e ativando diretamente os linfócitos T32. Além disso, vários autores observaram aumento da expressão do LFA-1, uma molécula de adesão intercelular, também conhecida como integrina β2, nas células do infiltrado inflamatório do espaço porta, bem como de seu ligante, o ICAM-1, no endotélio de pacientes atrésicos33-35. Níveis elevados de ICAM-1 e VCAM-1 associam-se com doença hepática avançada36. Essas evidências sugerem que as moléculas de adesão podem desempenhar papel significativo na reação inflamatória na atresia biliar, por ocasionarem retenção e ativação dos leucócitos circulantes.

De modo importante, Bezerra et al. demonstraram, nas crianças portadoras de AVBEH, ativação de genes pró-inflamatórios, com aumento do interferon gama e da osteopontina, o que sinaliza a resposta TH1, bem como a desativação dos genes relacionados às imunoglobulinas, sugerindo uma inibição da via TH237. Estudo seqüencial em pacientes atrésicos demonstrou a presença de infiltrado linfocitário periductular, com predomínio de linfócitos TH1 e linfócitos T citotóxicos38.

Confirmando o papel do interferon gama no modelo animal de atresia, Shivakumar et al., em pesquisa com camundongos knock out para essa citocina, observaram que, na primeira etapa do estudo, os animais não desenvolveram atresia biliar após a inoculação do RRV; e que, na fase seguinte da pesquisa, após a administração do interferon gama recombinante, os camundongos evoluíram com obliteração ductal por acúmulo de células inflamatórias39.

Os resultados dos estudos citados são consistentes com os achados obtidos por Carvalho et al., em pesquisa que analisou o transcriptoma das vias biliares em modelo animal40. Esses autores demonstraram a presença predominante de um processo pró-inflamatório, com ativação do interferon gama e a expressão seqüencial de uma rede hierárquica de genes relacionados a essa citocina, refletindo o predomínio da resposta TH1 nos animais atrésicos, como demonstrado na Figura 1.

Recentemente, Feng et al., em estudo animal, sugeriram que a obliteração das vias biliares é mediada pela forma ativa do NF-κB41. Assim, a teoria da disfunção imune sugere que uma agressão perinatal ou pós-natal, provavelmente uma infecção viral, desencadearia um processo imunopatológico, que culminaria com a obliteração fibrosante dos ductos biliares extra-hepáticos, previamente bem formados no período embrionário. Nesse caso, a AVBEH seria o estágio final desse processo inflamatório.

Auto-imunidade

A natureza progressiva da lesão hepática dos pacientes atrésicos, a presença de linfócitos no fígado e a associação com determinados tipos de HLA, sugerem um ataque persistente, possivelmente auto-imune, aos ductos biliares42.

Quanto à prevalência do HLA, Silveira et al. relataram alta prevalência do HLA-B12 e dos haplótipos A9-B5 e A28-B35 em crianças atrésicas, especialmente nas sem más-formações associadas43. Porém, um estudo espanhol não demonstrou diferenças do HLA I e II entre pacientes atrésicos e crianças sadias44. Mais recentemente, Yuasa et al. observaram associação do HLA-DR2 e dos haplótipos HLA-A24-B52-DR2 com a forma perinatal da atresia biliar45. Esses resultados podem refletir que um gene próximo ao locus do HLA desempenhe papel importante na patogênese da atresia, ou que o HLA-DR2 na superfície do trato biliar possa estar diretamente associado aos mecanismos fisiopatológicos dessa doença.

Ademais, crianças portadoras de AVBEH podem desenvolver, no pós-transplante, hepatite auto-imune de novo46, o que pode representar predisposição a doenças auto-imunes.

Genética e morfogênese hepática

Acredita-se que a atresia não seja uma desordem hereditária, mas é possível que fatores genéticos possam participar da sua patogênese. Falam a favor dessa hipótese o relato de casos familiares47,48, embora o risco de recorrência familiar seja baixo, e o comportamento entre as diversas raças, pois, conforme estudo epidemiológico, a incidência de atresia foi 5,7 vezes maior na Polinésia do que na região metropolitana da França13. Os genes mais estudados são os relacionados à lateralidade (inversina) e ao desenvolvimento das vias biliares. Neste contexto, a associação da forma embrionária da atresia com a síndrome da poliesplenia demonstra possíveis alterações da lateralidade durante a embriogênese49, o que estimulou estudos dos genes envolvidos na lateralidade em camundongos inv. Nesses camundongos, uma mutação espontânea do gene inversina, no cromossoma 4, resultou em situs inversus abdominal total, icterícia obstrutiva e morte na primeira semana de vida50. A análise detalhada do sistema hepatobiliar do camundongo inv demonstrou a presença de obstrução das vias biliares extra-hepáticas e proliferação ductular intra-hepática51. Entretanto, a ausência de inflamação ou necrose no parênquima hepático desses animais não é compatível com as características histológicas observadas nos lactentes com atresia biliar. Além disso, o gene inversina humano foi mapeado no cromossomo 9q, e nenhuma mutação nesse gene foi detectada em uma série de casos de pacientes com atresia biliar e alterações da lateralidade52.

Outro gene que pode ter participação na AVBEH é o Jag-153, embora não exista comprovação definitiva da sua influência no desenvolvimento da atresia. Recentemente, a inativação genética das homeoproteínas hepatocyte nuclear factor (HNF), como a HNF-1β54 e a HNF655, produziu anormalidades morfológicas nos ductos biliares intra-hepáticos e na vesícula biliar. A HNF-1β associou-se com a ductopenia intra-hepática, enquanto a HNF6 relacionou-se com a má-formação da placa ductal e a presença de cistos intra-hepáticos56, como demonstrado na Tabela 2.

Avaliados em conjunto, esses dados sugerem que as anormalidades dos genes que regulam o desenvolvimento hepatobiliar podem exercer algum papel na obliteração das vias biliares extra-hepáticas, mas a extensão em que esses genes específicos participam da patogênese da atresia em humanos permanece indefinida. Outra indagação, ainda sem resposta definitiva, é como a má-formação da placa ductal poderia ocasionar AVBEH.

Fatores epigenéticos

O papel dos fatores epigenéticos na patogênese da atresia foi avaliado por Zhang et al., em pesquisa que estudou o transcriptoma hepático de crianças portadoras de atresia, tanto na doença perinatal quanto na embrionária57. Esses autores demonstraram o aumento da expressão de genes relacionados ao controle da estrutura da cromatina (SMARCA-1, HDAC3 e RYBP)57, o que evidencia a influência de fatores epigenéticos na obliteração das vias biliares.

Diminuição do suprimento arterial hepático

A associação entre a AVBEH e as anomalias da veia porta e artéria hepática sugere que uma lesão isquêmica intra-útero pode influenciar o desenvolvimento das vias biliares, podendo ter algum papel na patogênese da atresia58,59.

Em resumo, em relação à etiopatogenia da AVBEH, muitas hipóteses são discutidas na literatura. A maioria dos autores dá enfoque especial à lesão biliar desencadeada por um agente perinatal, provavelmente viral, perpetuada pela reação imune, em pacientes com provável susceptibilidade genética. A Tabela 3 resume os principais mecanismos envolvidos na patogênese da atresia biliar, e a Figura 2, a interação entre esses diferentes mecanismos.

 

 

Quadro clínico

Os sinais clínicos que caracterizam a AVBEH são a icterícia, a acolia fecal, a colúria e a hepatomegalia, os quais são observados tanto na forma embrionária quanto na perinatal. Entretanto, quanto à idade de início e aos sintomas associados, essas duas formas podem se manifestar de diferentes maneiras, como descrito a seguir.

As crianças portadoras da forma embrionária, em geral, apresentam icterícia de início precoce nas primeiras 3 semanas de vida. Como a icterícia fisiológica pode ser continuada com a colestática, é comum que o paciente não relate período anictérico. Esses pacientes apresentam, usualmente, baixo peso ao nascimento, e a investigação adicional pode revelar associação com outras más-formações9. Na forma perinatal, os pacientes apresentam bom peso de nascimento, fezes coradas nos primeiros dias de vida e aspecto saudável, apesar da icterícia, que se inicia tipicamente entre a segunda e a sexta semanas de vida. Nessa fase, as fezes, que estavam inicialmente pigmentadas, tornam-se progressivamente acólicas e a urina, colúrica11. Deve-se enfatizar que a icterícia pode ser leve, apesar da obstrução das vias biliares. Principalmente em pacientes com pele escura, a alteração da cor da pele pode não ser muito evidente, podendo ser observadas apenas escleróticas discretamente ictéricas. Como no início do quadro a criança encontra-se, habitualmente, em bom estado geral e com peso adequado, muitas vezes a icterícia leve é negligenciada e o diagnóstico feito tardiamente.

Outras manifestações podem estar presentes, como a esteatorréia. Como conseqüência da diminuição da absorção de gorduras, o paciente pode evoluir com desnutrição e sinais e sintomas decorrentes da deficiência das vitaminas lipossolúveis, como hemorragias, inclusive a intracraniana por deficiência de vitamina K8.

Nas fases mais adiantadas da doença, pode-se observar esplenomegalia, circulação colateral, ascite, hemorragia digestiva alta por rotura de varizes esofagogástricas e outros sinais e sintomas decorrentes da hipertensão porta e da cirrose hepática7.

 

Diagnóstico

O diagnóstico diferencial envolve uma lista longa e heterogênea de doenças61 (Tabela 4). Em muitas delas, como a atresia, a sobrevida e a qualidade de vida por longo prazo dependem do tratamento precoce. Pode-se dizer que a colestase neonatal constitui uma urgência em gastroenterologia pediátrica.

O primeiro passo é definir se estamos ou não diante de um processo obstrutivo. Depois, dentro do espectro das doenças parenquimatosas, deve-se dar atenção especial às causas tratáveis (infecciosas e metabólicas). Em relação à AVBEH, o diagnóstico definitivo consiste na demonstração da obstrução fibrosante da árvore biliar extra-hepática durante laparotomia exploradora com colangiografia, pois nenhuma das modalidades diagnósticas disponíveis apresenta sensibilidade e especificidade de 100% para o diagnóstico da atresia7. Entretanto, uma série de informações clínicas, laboratoriais, de imagem e histológicas devem ser avaliadas conjuntamente, em um esforço para selecionar os pacientes que serão submetidos a laparotomia.

Do ponto de vista laboratorial, como esperado, os pacientes apresentam elevação da bilirrubina total (BT), com predomínio da bilirrubina direta (BD) ou conjugada. Todavia, de modo interessante, a BT é raramente maior que 12 mg/dL, podendo ser tão baixa como 5 a 8 mg/dL; e a BD é usualmente menor que 8 mg/dL, a despeito da obstrução completa das vias biliares9. Quanto às enzimas hepáticas, as canaliculares, gamaglutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA) encontram-se mais elevadas que as tissulares, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). Merece destaque especial a GGT, pois a FA também tem origem óssea63. A elevação dos ácidos biliares é universal nesses pacientes9. A função hepática, avaliada pelo nível de albumina e dos fatores da coagulação, encontra-se dentro da normalidade nas fases iniciais da doença, podendo-se detectar hipoalbuminemia e coagulopatia nos pacientes cirróticos. É importante lembrar que o international normalized ratio (INR) pode estar alterado apenas pela deficiência de vitamina K8.

A ecografia, avaliando as características da vesícula biliar, apresentou sensibilidade de 91,9%, especificidade de 96,7%, valor preditivo positivo de 89,5%, valor preditivo negativo de 97,5% e acurácia de 95,6% para o diagnóstico de atresia64. Outro sinal ecográfico importante é a presença do cordão triangular (Figura 3). Analisando a presença desse cordão nos pacientes atrésicos, Tan Kendrick et al. observaram baixo percentual de falso-negativo e nenhum caso de falso-positivo para o diagnóstico de atresia65, e Park et al. demonstraram alta especificidade e valor preditivo positivo de 95%66. Tendo em vista que a visualização do cordão triangular é altamente sugestiva de AVBEH, Kotb et al. sugeriram um novo algoritmo na avaliação diagnóstica do paciente com colestase neonatal67. Neste, os pacientes que apresentam o sinal do cordão triangular seriam encaminhados para a colangiografia intra-operatória, reservando a biópsia hepática para os pacientes nos quais o cordão triangular não foi identificado67. É importante enfatizar que a ausência desse sinal não é suficiente para descartar o diagnóstico de AVBEH11. A ecografia também tem papel importante na avaliação das anomalias associadas, como a poliesplenia, e de outras possibilidades diagnósticas, como o cisto de colédoco. Vale lembrar que, em 5% dos casos, alterações císticas da árvore biliar extra-hepática podem ser observadas nos pacientes atrésicos. Alguns cistos contêm muco, enquanto outros, bile11. Este último achado pode gerar confusão com o diagnóstico de cisto verdadeiro de colédoco, o que pode ser esclarecido com o colangiograma (percutâneo ou cirúrgico).

 

 

A cintilografia hepatobiliar com ácido iminodiacético marcado com tecnécio (Tc-99m DISIDA) tem valor limitado. Nos casos em que se detecta a presença do radiotraçador no intestino, pode-se afirmar que as vias biliares estão pérvias, o que exclui a possibilidade de obstrução das vias biliares. Entretanto, a falha da excreção do isótopo para o intestino, com eliminação urinária deste, apresenta 50 a 75% de especificidade para o diagnóstico de atresia, a despeito da alta sensibilidade (95%). Isso porque as doenças colestáticas parenquimatosas podem demonstrar o mesmo padrão68.

A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) tem sido recomendada em alguns serviços69, mas não é realizada rotineiramente no diagnóstico diferencial da colestase neonatal, pois exige material adequado, pessoal especializado, além de ser um exame invasivo e de alto custo. A colangiografia por ressonância magnética pode ser útil, especialmente se demonstrar ductos biliares pérvios70. Em pesquisa realizada por Norton et al., esse exame apresentou 82% de acurácia, 90% de sensibilidade e 77% de especificidade para o diagnóstico de atresia71. Na verdade, os papéis da CPRE e da colangiorressonância no diagnóstico da atresia continuam sendo debatidos, e a laparoscopia combinada com colangiografia intra-operatória ainda é preconizada para os lactentes com suspeita de atresia72.

A biópsia hepática tem papel de destaque no diagnóstico da AVBEH. Os aspectos observados no estudo histopatológico são: expansão dos espaços portas, por proliferação ductular e infiltrado inflamatório; plugs biliares nos dúctulos biliares; formação de pontes porto-porta; balonização e transformação gigantocitária dos hepatócitos (Figura 4). O principal papel da histologia é, na verdade, definir se o quadro é obstrutivo ou não. Para tal, a proliferação dos ductos biliares e a presença de plugs nos dúctulos são os achados mais específicos para o diagnóstico de atresia. Com esses parâmetros, a acurácia, a sensibilidade e a especificidade são de 90,5%, 100% e 75,9%, respectivamente73. É importante ressaltar que, quando a biópsia é realizada em idade precoce, o resultado pode ser falso-negativo, pois os achados característicos, especialmente a proliferação ductular difusa, podem se instalar apenas após 9 semanas de idade. Assim, a biópsia hepática deve ser repetida se o paciente não melhorar clinicamente, até que o diagnóstico seja estabelecido ou a possibilidade de atresia descartada74.

 

 

Em resumo, se a biópsia é sugestiva de obstrução, está indicada a laparotomia com colangiografia operatória, pois apenas esse procedimento pode confirmar ou afastar, definitivamente, a possibilidade de atresia naquele momento. Na realidade, a definição do diagnóstico continua sendo um desafio, diante do qual a análise de todas as informações permite maior índice de acerto.

 

Tratamento cirúrgico: portoenterostomia

Ainda hoje, a única alternativa terapêutica para esses pacientes continua sendo a portoenterostomia, introduzida por Kasai & Suzuki em 1959. Nesse procedimento cirúrgico, a drenagem biliar é estabelecida por meio da anastomose de um conduto intestinal à superfície do hilo hepático (porta hepatis), tipo Y-de-Roux, com alça em torno de 40 cm2. Para se obter fluxo biliar satisfatório, o importante, segundo Schweizer et al., é que a dissecção seja realizada além da bifurcação dos ramos da veia porta75.

Para o sucesso do tratamento cirúrgico, outro ponto fundamental é a idade do paciente. A drenagem biliar satisfatória é observada em até 80% daqueles submetidos a portoenterostomia precocemente, enquanto essa taxa situa-se entre 10 a 20% nos lactentes operados com 4 meses de idade76. Além da idade do paciente no momento da portoenterostomia, algumas complicações pós-operatórias podem influenciar na evolução da criança.

 

Complicações

No curso da doença, a criança pode apresentar complicações decorrentes da própria doença, como as conseqüências da colestase crônica (esteatorréia, desnutrição, deficiência das vitaminas lipossolúveis, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, icterícia, prurido, hipertensão portal e cirrose biliar secundária), bem como as relacionadas à portoenterostomia (colangite bacteriana ascendente)9, como demonstrado na Figura 5.

Após a portoenterostomia, a complicação precoce mais freqüente é a colangite bacteriana ascendente, e seu tratamento é fundamental para a manutenção do fluxo biliar e do prognóstico do paciente, pois quanto maior o número de episódios de colangite, maior a chance de ocorrerem esclerose e perda dos ductos biliares intra-hepáticos remanescentes, com conseqüente progressão para cirrose hepática77. A colangite ascendente ocorre em 40 a 60% das crianças operadas, sendo mais comumente observada nos pacientes que apresentam drenagem biliar satisfatória, no primeiro ano pós-operatório. Sua patogênese não é completamente conhecida, mas pode envolver a translocação bacteriana. Além disso, após a portoenterostomia, a ampola de Vater não atua como barreira contra a ascensão de bactérias. Os principais agentes etiológicos são a Escherichia coli,Enterobacter cloacae,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacter baumanni e Salmonella typhi78,79. Do ponto de vista clínico, a colangite caracteriza-se pela presença de febre, irritabilidade, diminuição do apetite, vômitos, aumento da icterícia, colúria e acolia fecal. Entretanto, o paciente pode referir apenas início súbito de icterícia ou acolia fecal, sem outros sinais ou sintomas. Assim, deve-se manter um alto grau de suspeição para permitir o diagnóstico precoce. Obviamente, outras fontes potenciais de infecções, como os tratos urinário e respiratório, devem ser cuidadosamente consideradas80. É importante ressaltar a alta freqüência das doenças febris na infância, como as de causas virais, e que a colangite bacteriana pode ocorrer durante ou após essas infecções, pelo efeito inibitório das citocinas circulantes no fluxo da bile, bem como pela diminuição da ingestão de alimentos, que também influencia na diminuição da estimulação da secreção biliar. Por isso, nem sempre é fácil definir se estamos diante de uma doença viral ou de uma colangite bacteriana. Recomenda-se, então, que, durante o primeiro ano pós-operatório, quadros caracterizados por febre, alterações das enzimas hepáticas e/ou redução da pigmentação das fezes devam ser tratados como colangite9. Além disso, se após 24 a 48 h de antibioticoterapia, o paciente não apresentar melhora clínica e/ou laboratorial, deve-se avaliar a possibilidade do uso de corticóide, como metilprednisolona por 5 dias9. Quanto aos achados laboratoriais, nos episódios de colangite, observam-se leucocitose, elevação da BD, das aminotransferases, da GGT e da FA; lembrando que, depois da portoenterostomia, em geral, os níveis séricos dessas enzimas se elevam, em geral, 1 a 5 vezes acima do valor normal. Conseqüentemente, o paciente com colangite bacteriana apresenta um aumento das enzimas acima dos níveis esperados para cada situação. A confirmação diagnóstica pode ser realizada por meio da hemocultura e da histologia hepática, mas não se deve aguardar esses resultados para iniciar o tratamento8, que consiste em antibioticoterapia de largo espectro, efetiva contra bactérias gram-negativas e organismos entéricos. Recomenda-se a terapia empírica com ceftriaxona80. Para profilaxia, o uso de sulfametoxazol e trimetoprima ou neomicina é eficaz, não havendo diferenças entre esses fármacos81. A colangite recalcitrante pode representar um problema para alguns pacientes; nestes, múltiplas formações císticas parenquimatosas podem ser observadas, o que se correlaciona com pior prognóstico82. Nesses casos, o uso prolongado de antibióticos por via parenteral está indicado quando houver sinais de infecção82, devendo ser avaliada a indicação de aspiração ou drenagem83.

A hipertensão portal constitui a segunda complicação mais freqüente da atresia. A sua presença depende do grau de fibrose hepática no momento da portoenterostomia e da resposta a esta84. Nos lactentes que não apresentam boa drenagem, a fibrose progride rapidamente. Nesses casos, o desenvolvimento das varizes é precoce, ainda no primeiro ano de vida. As crianças que demonstram drenagem biliar satisfatória podem evoluir com fibrose e hipertensão porta, mas, nesses pacientes, em geral, mais tardiamente9. No curso evolutivo, o paciente pode desenvolver circulação colateral, esplenomegalia, hiperesplenismo, ascite, peritonite bacteriana espontânea, hemorragia digestiva alta por rotura de varizes esofágicas e/ou gástricas, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal, síndrome hepatopulmonar e insuficiência hepática9.

O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor é observado nos pacientes que evoluem com doença hepática crônica progressiva. Parece estar relacionado à desnutrição e, para evitar essa indesejável conseqüência, recomenda-se manter suporte nutricional e indicar o transplante hepático antes que a doença alcance estágio avançado85.

O prurido pode estar presente, embora não seja tão intenso quanto o observado em outras doenças, como a colestase intra-hepática familiar progressiva. As opções terapêuticas mais utilizadas são o ácido ursodesoxicólico86 e a rifampicina87. Como demonstrado na Figura 6, a rifampicina aumenta a secreção da bilirrubina por induzir a glicuronil-transferase (UGT1A1) e a proteína transportadora do glicuronídeo de bilirrubina (MDR2). A rifampicina, por induzir o CYP3A4, facilita a conversão dos ácidos biliares hidrofóbicos em compostos hidrofílicos, que são glicuronizados e mais facilmente excretados por meio do transportador MDR362. O ácido ursodesoxicólico aumenta a expressão de vários transportadores, incluindo o BSEP, o MDR3 e o MRP4, que atuam na excreção dos ácidos biliares, dos fosfolípides e dos ânions conjugados orgânicos, respectivamente62.

 

 

Manejo do paciente após a portoenterostomia

Após a realização da portoenterostomia, as medidas terapêuticas visam minimizar as complicações, promovendo o bom estado nutricional, estimulando a colerese, prevenindo as infecções (colangite) e a inflamação persistente.

Terapia nutricional

O primeiro passo é proceder à avaliação nutricional, levando-se em conta a prega triciptal e a circunferência braquial89. É importante salientar que, nos pacientes com doenças hepáticas crônicas, o peso não é o melhor parâmetro, pois as visceromegalias e a ascite podem mascarar a desnutrição.

A manutenção do estado nutricional é fundamental para a boa evolução da criança, constituindo um desafio, principalmente nas crianças colestáticas que evoluem com progressão da doença hepática. Nestas é importante evitar a deficiência dos macronutrientes, dos micronutrientes e das vitaminas lipossolúveis. O aleitamento materno pode e deve ser mantido após a portoenterostomia. Para os lactentes não amamentados, bem como para aqueles que não estão ganhando peso de modo satisfatório, a terapia nutricional inclui o uso de fórmulas infantis com triglicérides de cadeia média. Em vários casos, é necessário instituir a alimentação por sonda nasogástrica e a suplementação com vitaminas lipossolúveis11.

Ácido ursodesoxicólico

O ácido ursodesoxicólico é rotineiramente utilizado com o objetivo de promover a colerese, constituindo, dessa forma, uma tentativa de prevenir a fibrose e a progressão da hepatopatia86. Ainda não existem estudos que comprovem definitivamente a eficácia desse medicamento, mas como é uma droga bem tolerada e com benefícios em potencial, como demonstrado na Figura 6, é largamente utilizada, na dose de 10 a 20 mg/Kg/dia.

Antibióticos

As principais indicações dos antibióticos no pós-operatório são a prevenção e o tratamento da colangite bacteriana ascendente. Ainda não existe consenso quanto à melhor conduta para a profilaxia primária, mas enquanto se utilizam os esteróides no pós-operatório, o uso de antimicrobianos é mandatório, visando, também, a prevenção da infecção pelo Pneumocistis carini. Por isso, como profilaxia, o sulfametoxazol com trimetoprima é recomendado por diferentes pesquisadores81,90.

Esteróides

O significante processo inflamatório observado no porta hepatis levantou a possibilidade de que os mecanismos imunes participam tanto na patogênese da doença como na progressão desta após a cirurgia, o que incentivou pesquisas que avaliam o uso de esteróides como tentativa de prevenir a colangite inflamatória; reduzir a lesão dos ductos biliares intra-hepáticos; manter o fluxo biliar; e diminuir a progressão para fibrose9.

Em uma revisão retrospectiva, o corticóide, por 8 a 10 semanas após a cirurgia, pareceu melhorar a evolução, quando comparada com controles históricos91. O uso de esteróide por pouco tempo, por 1 a 2 semanas pós-operatórias, também tem sido recomendado por alguns autores92. Quanto à dose da medicação, recentemente Kobayashi et al. relataram que a prescrição de alta dose de prednisolona se associa à melhor drenagem biliar, pois os pacientes ficaram anictéricos mais precocemente e por mais tempo93. Entretanto, até o momento, ainda não foram publicados estudos controlados e randomizados que confirmem o benefício dos esteróides em pacientes com atresia e, até que este aspecto seja estabelecido, os pacientes medicados com corticosteróide devem ser mantidos sob vigilância cuidadosa para evitar efeitos colaterais, como irritabilidade excessiva, hipertensão, infecção oportunista, entre outros.

 

Prognóstico e transplante hepático

O prognóstico do paciente depende do tratamento instituído e da evolução pós-operatória. Se a portoenterostomia não for realizada, ocorre implacavelmente a progressão da fibrose, com insuficiência hepática e óbito, com 1 ano de idade em 50 a 80% das crianças, e até os 3 anos em 90 a 100% dos pacientes76,94. De modo diferente, os pacientes submetidos a tratamento cirúrgico podem apresentar, basicamente, três diferentes evoluções: 1) resposta satisfatória, na qual o paciente tem boa evolução clínica, embora possa apresentar discretas alterações das enzimas hepáticas; 2) resposta parcial, na qual o paciente apresenta drenagem biliar satisfatória, mas evolui com fibrose hepática progressiva; 3) falha terapêutica, situação em que a criança apresenta evolução igual ou mesmo pior à dos pacientes não tratados.

Assim, o seguimento dos pacientes deve ser rigoroso, pois pode haver progressão da lesão hepática e instalação da cirrose, a despeito da drenagem biliar satisfatória.

Os fatores que influenciam o prognóstico são: a idade do paciente no momento da cirurgia; a extensão da fibrose hepática nesse momento; o grau de destruição dos ductos biliares intra-hepáticos; o número de episódios de colangite ascendente; a experiência do cirurgião; o local da obliteração das vias biliares; e a forma da atresia, se embrionária ou fetal9. Quanto à idade, as crianças submetidas a cirurgia de Kasai em idade precoce (< 60 dias) apresentam melhor prognóstico79,95, como demonstrado na Tabela 5.

 

 

Quando o paciente chega tardiamente, com mais de 3 meses de idade, a realização da cirurgia de Kasai se justifica, pois mesmo que o percentual de cura seja menor, existe a possibilidade de adiar a necessidade do transplante hepático. Entretanto, esses pacientes precisam ser selecionados. A avaliação pré-operatória deve identificar as crianças com doença hepática avançada, nas quais a cirurgia de Kasai não teria bons resultados e o adiamento do transplante seria prejudicial76.

Além da influência da idade, numerosos estudos tentam correlacionar o tamanho dos ductos biliares remanescentes no porta hepatis com a evolução pós-portoenterostomia. Chandra & Altman observaram melhor drenagem com remanescentes biliares proximais maiores que 150 μm96, o que não foi demonstrado por outros autores97. Mais recentemente, Baerg et al. observaram que a necessidade de fototerapia no período neonatal e ductos biliares no porta hepatis menores que 200 μm se associam à necessidade do transplante hepático após a portoenterostomia98.

Ainda em relação aos ductos intra-hepáticos, como a doença é progressiva, uma pesquisa examinou em detalhes o fígado e demonstrou que os pacientes atrésicos não operados evoluem com ductopenia intra-hepática progressiva e, nos submetidos a cirurgia, esse aspecto é variável. Após a realização do Kasai, a histologia hepática não é necessariamente homogênea, e duas regiões podem estar presentes: uma região peri-hilar, regenerativa, não-cirrótica (segmento 4), com ductos biliares acompanhando a artéria no espaço porta; e outra periférica, ductopênica e cirrótica. Postula-se que a sobrevivência pós-Kasai depende da extensão anatômica da área de hiperplasia peri-hilar e da habilidade dessa região em manter a função hepática na presença de progressão para cirrose em áreas mais periféricas99.

Quanto ao local da obstrução da árvore biliar, os pacientes com ductos biliares proximais pérvios e obliteração distal (atresia tipo I) têm melhor prognóstico que os que apresentam atresia proximal, estendendo-se para o porta hepatis100,101.

Os portadores das formas embrionárias parecem apresentar pior prognóstico quando comparados àqueles da forma perinatal95. A evolução insatisfatória das crianças que são submetidas ao Kasai com idade inferior a 30 dias reflete, provavelmente, a diferente patogênese da forma embrionária ou fetal102. A agenesia de vias biliares, que resulta provavelmente da agenesia primária do divertículo hepático, é rara e requer transplante hepático, mesmo antes da portoenterostomia103.

Quanto aos fatores preditivos, o nível de BT no pós-operatório é excelente preditor de sobrevida em longo prazo104. Níveis menores que 1,0 mg/dL, após 3 meses da cirurgia, associam-se a bom prognóstico, sendo pouco provável a necessidade futura de transplante105. Essa observação tem um valor prático significativo, pois tem o potencial para identificar pacientes que necessitam maior apoio medicamentoso e nutricional durante o período de progressão da doença.

Apesar da grande evolução que a hepatologia pediátrica apresentou nos últimos tempos, apenas 11% dos adolescentes e adultos jovens portadores de atresia e submetidos a portoenterostomia não apresentam evidências de doença crônica hepática, sendo considerados "curados"3. Do total de crianças portadoras de AVBEH, 70 a 80% necessitam do transplante hepático durante as primeiras 2 décadas de vida94, o que torna essa entidade a principal indicação do transplante na faixa etária pediátrica, sendo responsável por 50% dos transplantes realizados em crianças1. Nenhuma outra patologia, nem na idade adulta, é responsável por essa monta de indicação para o transplante.

É importante mencionar que o momento do transplante e o estado nutricional do paciente são fatores que influenciam na evolução pós-transplante. Os progressos relacionados ao transplante e o encaminhamento adequado dos pacientes proporcionaram um aumento substancial na taxa de sobrevida106. Atualmente, a sobrevida em longo prazo das crianças transplantadas portadoras de atresia atinge 80 a 90%9. Se, por um lado, não houve muita evolução nas possibilidades terapêuticas direcionadas à atresia, por outro, em vista das melhores técnicas cirúrgicas e da evolução dos fármacos imunossupressores, o transplante hepático tornou-se um tratamento efetivo na faixa etária pediátrica106.

 

Encaminhamento de pacientes para centros especializados

Os aspectos descritos enfatizam a importância do encaminhamento precoce dessas crianças para centros especializados, o que ainda nos dias de hoje não ocorre. A possibilidade de icterícia fisiológica ou pelo leite materno pode confundir e atrasar o diagnóstico, a não ser que a dosagem das bilirrubinas seja solicitada, permitindo a constatação de hiperbilirrubinemia direta11. Mesmo em países desenvolvidos, 14 a 29% dos portadores de atresia de vias biliares são encaminhados para avaliação com mais de 90 dias de idade76,79. Por isso, recomenda-se avaliar todo paciente com icterícia com mais de 14 dias de vida107, pois com essa idade não se pode mais manter o diagnóstico de icterícia fisiológica. Enfatizamos que a avaliação da coloração das fezes e da urina faz parte do exame do lactente ictérico.

 

Novas perspectivas

Novas perspectivas relacionadas ao tratamento baseiam-se especialmente no papel da disfunção imune na obstrução das vias biliares, o que ainda hoje não é completamente entendido, apesar de constituir o foco de várias pesquisas. Investigações futuras a respeito do interferon gama, de outras citocinas, bem como das células T regulatórias, que inibem a resposta imunomediada pelas células T efetoras (células CD4+CD25+ atuam de modo dependente do contato; células TH3 agem por meio da liberação do TGF-β; e as células TR1 atuam pela produção da IL-10)108 são necessárias, tanto no modelo animal quanto em humanos, para avaliar se esses aspectos seriam potenciais alvos de intervenção terapêutica.

 

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Elisa de Carvalho
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Artigo submetido em 18.09.06, aceito em 22.11.06.