Modelo preditivo para displasia broncopulmonar ao final da primeira semana de vida

Resumos

OBJECTIVE: To develop a predictive model capable of identifying which premature infants have the greatest probability of presenting bronchopulmonary dysplasia (BPD), based on assessment at the end of their first week of life. METHODS: Data were collected retrospectively from January 1998 to July 2001, and prospectively from August 2001 to July 2003. All children born at the institution with gestational age < 34 weeks and birth weight < 1,500 g were included. The principal risk factors for BPD were subjected to univariate analysis followed by logistic regression. Significant variables were used to construct a formula to calculate the probability of BPD. The model was calibrated and its discriminative power assessed using receiver operating characteristic (ROC) curves. Between August 2003 and July 2005 the model was then applied to a different population for validation. RESULTS: The sample comprised 247 children, of whom 68 developed BPD, classified as follows: mild = 35 (51.4%), moderate = 20 (29.4%) and severe = 8 (11.7 %). Four variables maintained significance with relation to BPD: gestational age < 30 weeks, persistent ductus arteriosus, mechanical ventilation > 2 days and loss of > 15% of birth weight on the seventh day of life. Where patients exhibited all of these variables, the model had a 93.7% probability of being correct. The model was further validated when using another sample of 61 newborns; similar figures were obtained. CONCLUSIONS: At the end of the first week of life, the predictive model developed from our population was capable of identifying newborn infants at increased risk of developing BPD with a high degree of sensitivity.

Bronchopulmonary dysplasia; predictive model; chronic neonatal lung disease; mechanical ventilation; prematurity

ARTIGO ORIGINAL

Modelo preditivo para displasia broncopulmonar ao final da primeira semana de vida

Carlos A. Bhering^I; Christieny C. Mochdece^II; Maria E. L. Moreira^III; José R. Rocco^IV; Guilherme M. Sant'Anna^V

^IProfessor titular, Universidade Severino Sombra (USS), Vassouras, RJ. Doutor, Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro, RJ.

IINeonatologista. Bolsista, Instituto Fernandes Figueira, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ.

IIIDoutora. Pesquisadora, Instituto Fernandes Figueira, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ.

IVProfessor adjunto, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ. ^VDoutor, Instituto Fernandes Figueira, Fiocruz, Rio de Janeiro, RJ. Professor associado, Departamento de Pediatria, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada.

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Desenvolver um modelo preditivo capaz de identificar, ao final da primeira semana de vida, os recém-nascidos prematuros com maior probabilidade de evoluir para displasia broncopulmonar (DBP).

MÉTODOS: Os dados foram coletados retrospectivamente entre janeiro de 1998 e julho de 2001, e prospectivamente de agosto de 2001 a julho de 2003. Foram incluídas todas as crianças nascidas na Instituição, com idade gestacional < 34 semanas e peso de nascimento < 1.500 g. Os principais fatores de risco foram submetidos inicialmente a uma análise univariada, seguida de regressão logística. As variáveis significativas foram utilizadas na montagem da fórmula para cálculo da probabilidade de ocorrência de DBP. O modelo foi calibrado, e a discriminação avaliada pela curva ROC. De agosto de 2003 a julho de 2005, o modelo foi aplicado em outra população para validação.

RESULTADOS: Foram incluídas 247 crianças, das quais 68 evoluíram para DBP, sendo divididas da seguinte maneira: leve = 35 (51,4%), moderada = 20 (29,4%) e grave = oito (11,7 %). Quatro variáveis mantiveram significância em relação à DBP: idade gestacional < 30 semanas, persistência do canal arterial, ventilação mecânica > 2 dias e perda de > 15% do peso de nascimento no sétimo dia de vida. Nos pacientes com todas as variáveis presentes, o modelo permitiu uma probabilidade de acerto de 93,7%. Valores semelhantes foram obtidos com as 61 crianças utilizadas na validação do modelo.

CONCLUSÕES O modelo preditivo desenvolvido em nossa população foi capaz de identificar com elevado grau de sensibilidade, ao final da primeira semana de vida, os recém-nascidos sob maior risco de evoluir para DBP.

Palavras-chave: Displasia broncopulmonar, modelo preditivo, doença pulmonar crônica do recém-nascido, ventilação mecânica, prematuridade.

Introdução

A displasia broncopulmonar (DBP) ainda é a morbidade mais comum em recém-nascidos (RN) de extremo baixo peso, embora a incidência, os fatores de risco e a gravidade dessa doença tenham se modificado substancialmente após a introdução de novas terapias e técnicas de ventilação mecânica^1-3. Sua patogênese é multifatorial e inclui imaturidade, infecção, baro/volutrauma e toxicidade pelo uso do oxigênio. Ingestas excessivas de líquidos e sódio também foram sugeridas como um fator de risco adicional¹.

Estratégias ou intervenções que possam diminuir a incidência de DBP têm sido amplamente investigadas. Recentemente, Schmidt et al.³ demonstraram, através de um estudo multicêntrico, que a administração de cafeína nos primeiros dias de vida foi capaz de reduzir a incidência de DBP em uma população de RN de muito baixo peso⁴. Entretanto, para uma maior eficácia dessas medidas, é necessária a identificação precoce e precisa da população de RN sob maior risco de evoluir para essa doença⁵. Baseados neste princípio, diversos modelos preditivos foram desenvolvidos ao longo dos últimos 25 anos, com taxas de sensibilidade variando entre 64 a 92,7%^6-9. Porém, um fator limitante para o uso disseminado de quaisquer desses modelos é o fato de terem sido desenvolvidos em centros e populações específicas e não terem sido testados prospectivamente em populações diferentes.

O principal objetivo deste estudo foi o de desenvolver e aplicar um modelo preditivo para DBP em uma unidade de terapia intensiva neonatal no Brasil, utilizando uma população local de RN de muito baixo peso, avaliada ao final da primeira semana de vida.

Métodos

O estudo foi realizado no Instituto Fernandes Figueira (IFF), unidade da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), após aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da instituição.

Período do estudo

Utilizaram-se dois períodos distintos. No primeiro, de janeiro de 1998 a julho de 2003, um modelo preditivo foi desenvolvido através da análise dos principais fatores de risco associados à DBP. Os dados foram coletados de forma retrospectiva de janeiro de 1998 a julho de 2001, através de consulta direta aos prontuários dos pacientes e ao banco de dados informatizado do Departamento de Neonatologia, e prospectivamente de agosto de 2001 a julho de 2003, através de uma planilha de estudo. No segundo período, de agosto de 2003 a julho de 2005, o modelo preditivo desenvolvido foi aplicado para validação. Tanto os dados retrospectivos como os prospectivos foram coletados por apenas dois dos pesquisadores envolvidos no estudo (C.A.B. e C.C.M.).

População do estudo

Foram incluídas todas as crianças nascidas no IFF, com idade gestacional (IG) < 34 semanas e peso de nascimento (PN) < 1.500 g, sem malformações genéticas complexas, infecções congênitas, história materna positiva para o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e/ou óbito antes do 28º dia de vida.

Definição de displasia broncopulmonar

O estudo utilizou a definição de DBP baseada na gravidade da doença, proposta por Jobe & Bancalari¹⁰ e validada posteriormente por Ehrenkranz et al.¹¹. De acordo com essa definição, considera-se como DBP todo RN que tenha utilizado oxigênio suplementar ≥ 28 dias. Estes RN são reavaliados com 36 semanas de IG corrigida (se IG < 32 semanas) ou 56º dia de vida (se IG ≥ 32 semanas) ou na alta hospitalar. Nesta reavaliação, aqueles em ar ambiente são classificados como DBP leve; os que ainda estão recebendo uma fração inspirada de oxigênio (FiO2) < 30%, como DBP moderada; e aqueles com FiO2 > 30% e/ou pressão contínua das vias aéreas (CPAP) e/ou ventilação mecânica, como DBP grave.

Variáveis e definições utilizadas

Em uma primeira fase da elaboração do modelo, foram utilizadas inúmeras variáveis consideradas como possível fator de risco para o desenvolvimento de DBP. A perda total do PN foi avaliada no sétimo dia de vida e expressa em percentual (> 10%, > 15% ou > 20%). O tempo de ventilação mecânica durante a primeira semana de vida foi categorizado em dias (> 2 dias, > 3 dias, > 4 dias ou > 5 dias). Considerou-se como 1 dia de ventilação mecânica toda criança ventilada por > 12 h. Os valores do clinical risk index for babies (CRIB) foram agrupados em graus: grau 1 = 0-5; grau 2 = 6-10; grau 3 = 11-15; e grau 4 >15. A persistência do canal arterial (PCA) foi definida pela presença de sinais clínicos (sopro sistólico, pulso amplo e precórdio hiperdinâmico) e necessidade de tratamento clínico e/ou cirúrgico, ou através de confirmação com ecocardiografia. Sepse foi definida por pelo menos uma hemocultura positiva (sepse comprovada) ou sinais clínicos sugestivos de sepse (sepse suspeita) e classificada em precoce (até 72 h) ou tardia (> 72 h).

Elaboração do modelo preditivo, cálculo da amostra e análise estatística

Inicialmente, para identificação das variáveis significativas em relação ao desenvolvimento de DBP, cada possível fator de risco foi avaliado de modo isolado (n = 66). As 36 variáveis mais significativas (p < 0,25) foram então selecionadas para regressão logística, realizada pelo método stepwise forward e mantendo o limiar de significância em p < 0,05. Apenas aquelas que permitiram obter resposta até o final do período neonatal precoce foram testadas (n = 25).

Após a regressão logística, as quatro variáveis que mantiveram uma significância com o desfecho foram então utilizadas na montagem da fórmula para cálculo da probabilidade de ocorrência de DBP [Probabilidade (%) = (e^logit) / (1+(e^logit), onde logit é o valor de ß de cada variável multiplicado pela variável correspondente menos a constante (logit = ß x variável (0/1) + ß x variável (0/1) – constante) e e é a base do logaritmo natural = 2,71828].

A calibração desse modelo foi feita pelo teste de Hosmer & Lemeshow¹² através da estatística goodness of fit, com intuito de descrever a exatidão dos resultados preditos e observados como um todo. Nesse teste, os pacientes são agrupados em graus de risco e categorizados pelo diagnóstico. O programa utiliza a estatística C, a qual seleciona grupos de diferentes graus de risco que contenham aproximadamente o mesmo número de casos. A partir daí, o número observado é comparado com o esperado em cada grupo, e as diferenças são somadas para o cálculo do teste do qui-quadrado e do valor de p. Nesse caso, ao contrário das interpretações habituais, quanto maior o valor de p, melhor o resultado da calibração. A seguir, a discriminação do modelo foi avaliada pela curva ROC (receiver operating characteristic), através do cálculo da área sob a curva, o que permite identificar o grau de sensibilidade e especificidade do modelo em discriminar os pacientes que irão ou não evoluir para o desfecho escolhido.

Um modelo de regressão logística é considerado confiável quando o número de pacientes com o desfecho é 10 a 20 vezes o número de variáveis associadas ao desfecho¹³. Em nosso modelo, com quatro variáveis significativas, a amostra de pacientes com DBP foi calculada entre 40 a 80. As análises de freqüência univariada e de regressão logística foram realizadas utilizando o pacote estatístico SPSS 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Na análise univariada, aplicamos os testes do qui-quadrado ou Fisher para variáveis categóricas e t de Student ou Mann-Whitney para comparação de médias. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

No período do estudo, nasceram 386 crianças que preencheram os critérios de inclusão. Foram excluídas: 124 crianças por óbito antes de 28 dias de vida (32,1% do total), 12 por malformação congênita, duas por infecção congênita e uma cuja mãe foi HIV positivo. Excluindo os malformados, a taxa de mortalidade foi de 29% (n = 112). Ao final, foram incluídas 247 crianças com PN = 1.083±237 g e IG = 29,1±2,4 semanas em média (± DP).

Sessenta e oito RN (27,5%) evoluíram para DBP, com a seguinte classificação: leve, n = 35 (51,4%); moderada, n = 20 (29,4%); e grave, n = 8 (11,7 %). Cinco (7,3 %) crianças não puderam ser classificadas, pois, após o diagnóstico de DBP, foram a óbito antes do momento da classificação. Vinte e oito (11,3 %) chegaram na 36ª semana de IG corrigida dependentes de O2. A Tabela 1 mostra as principais características dos períodos peri- e neonatal dos RN que evoluíram ou não para DBP e as diferenças significativas entre essas populações.

Das variáveis analisadas na regressão logística, as quatro que mantiveram significância em relação à DBP foram: IG < 30 semanas, PCA e ventilação mecânica por > 2 dias durante a primeira semana de vida e perda de > 15% do PN avaliada no sétimo dia de vida (Tabela 2). Os valores da calibração do modelo foram: teste C^ = 8,0067; grau de liberdade = 5 e p = 0,1559. A discriminação do modelo avaliada pela curva ROC foi excelente (Figura 1A), com valor da área sob a curva de 0,906±0,021 (IC95% 0,864-0,947). Nos pacientes com todas as variáveis presentes, o modelo permitiu uma probabilidade máxima de acerto de 93,7% (Tabela 3).

Para validação, aplicamos o modelo em 61 RN que não participaram da amostra inicial e apresentaram características semelhantes (sem DBP e com DBP): IG (31,6±1,4 e 29,3±2,8 semanas), PN (1.229±218 e 926±270 g), sexo masculino (40 e 55%), CRIB (2,7±3,3 e 9,8±3,8), PCA (17 e 55%), tempo de VMI (0,7±9 e 10,1±1,8), perda % do PN (11,5±5 e 19,8±5,3%). Neste grupo, os valores da calibração foram: teste C^ = 7,6957; grau de liberdade = 5 e p = 0,1738. O valor da área sob a curva ROC foi de 0,935±0,0032 (IC95% 0,873-0,997), confirmando a sensibilidade do modelo preditivo desenvolvido (Figura 1B).

Discussão

O modelo probabilístico desenvolvido neste estudo demonstrou um nível de sensibilidade elevado para identificar, em nossa população de RN prematuros, ao final da primeira semana de vida, aqueles com maior probabilidade de evoluir para DBP. Esta identificação precoce é essencial na elaboração de estratégias que possam atuar de forma preventiva, reduzindo a incidência desta doença. Entretanto, nosso modelo apresentou algumas diferenças que devem ser discutidas, principalmente em relação às variáveis mais significativas. Para uma melhor organização, as variáveis significativas, os modelos probabilísticos existentes e sua relevância serão discutidos separadamente.

Variáveis significativas do modelo

IG <30 semanas

A prematuridade foi um dos quatro principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de DBP em nosso modelo. Em outros modelos preditivos, que incluíram variáveis semelhantes na análise multivariada, a IG se manteve de modo independente como o fator preditivo mais significativo¹⁴. Recentemente, Henderson-Smart et al.¹⁵ aplicaram um modelo de regressão logística em 11.453 crianças e encontraram uma chance significativamente maior de ocorrência de DBP a partir de 30 semanas de IG.

De fato, a característica mais marcante da DBP após a introdução do surfactante e de novas técnicas de ventilação mecânica é a alteração do desenvolvimento alveolar normal, com uma interrupção no processo de maturação pulmonar¹⁶. Portanto, quanto mais prematuro o RN, maiores são as chances de desenvolver DBP. Estima-se que, a partir de 31 semanas de IG, para cada semana a menos, a chance de DBP aumenta em aproximadamente duas vezes¹⁵.

Ventilação mecânica por mais de 48 h

A assistência ventilatória é um mecanismo potencial de lesão pulmonar bastante conhecido no RN prematuro. Entretanto, a incidência de DBP é maior quando formas invasivas de assistência ventilatória são utilizadas, como a ventilação mecânica intermitente. Ammari et al.¹⁷ relataram uma incidência bastante reduzida de DBP em RN que foram iniciados e mantidos em CPAP nasal desde o momento do nascimento, mesmo naqueles extremamente prematuros. Esta conduta mais conservadora encontra-se em avaliação, através de um estudo multicêntrico, cuja primeira fase confirmou a viabilidade desta intervenção¹⁸.

Em nosso estudo, todas as variáveis referentes à assistência ventilatória invasiva apresentaram diferenças significativas entre os grupos, tendo sido a ventilação mecânica e o tempo de ventilação as mais importantes (p < 0,001). Os RN que necessitaram de ventilação mecânica por 2 dias durante a primeira semana de vida tiveram um risco maior de desenvolver DBP. De fato, essa foi a variável com maior expressão de todo modelo. Sua simples exclusão (outras três variáveis presentes) diminuiu a chance percentual de desenvolvimento de DBP de 93,7 para 61,6% (Tabela 3).

Persistência do canal arterial

Existe uma associação bem descrita na literatura entre PCA e DBP^19,20. Da mesma forma, nossos RN com PCA na primeira semana de vida apresentaram um risco maior de desenvolver DBP (OR = 13,5; IC95% 6,4-28,3). Apesar dessa forte associação, o uso profilático de indometacina ou ibuprofeno reduziu a incidência de PCA sem modificar a de DBP¹⁹. Entretanto, é importante ressaltar que, em nenhum desses estudos, o objetivo principal foi o de avaliar os efeitos deste tratamento sobre a incidência de DBP. Embora algumas hipóteses tenham sido elaboradas na tentativa de explicar esses resultados conflitantes^20,21, acredita-se que terapias que possam ser eficazes na diminuição da incidência de DBP devam ser direcionadas diretamente ao desenvolvimento anormal dos pulmões imaturos, e não a outros fatores associados à prematuridade, como a PCA²².

Perda de > 15% do peso de nascimento no sétimo de vida

Na era pós-surfactante, somente três estudos avaliaram uma possível correlação entre taxa hídrica e perda de peso com o desenvolvimento de DBP^1,20,23. Nesses estudos, o percentual de perda de peso foi semelhante no quinto dia de vida²³, significativamente menor entre o sexto e o nono dias de vida¹ ou significativamente menor no sétimo dia de vida²⁰. A diferença mais importante desses estudos em relação ao nosso é que, nos dois primeiros, os RN que desenvolveram DBP receberam uma taxa hídrica significativamente maior durante todo o período avaliado^1,23 , enquanto no terceiro foi utilizada indometacina profilática, sem relato da taxa hídrica administrada²⁰. Em nossa população, a taxa hídrica administrada foi semelhante nos dois grupos, e indometacina não foi utilizada de modo profilático. Além do mais, os RN que desenvolveram DBP atingiram uma perda percentual de peso ao final da primeira semana bem mais acentuada que nos estudos citados (~ 20%).

A taxa calórica dos RN que desenvolveram DBP foi menor no sexto (p = 0,01) e sétimo dias (p = 0,03) de vida. As baixas reservas dessas crianças, associadas a uma inadequada oferta nutricional, podem ter contribuído para um estado de catabolismo e de deficiência protéica, o que tem sido descrito como capaz de alterar tanto o crescimento e a cicatrização pulmonar quanto o controle da resposta inflamatória, favorecendo a lesão pulmonar^24-26. Além disso, apesar de apenas 11% do total dos pacientes terem recebido terapia com diuréticos, esta foi iniciada após o quarto dia de vida e de modo significativo no grupo de crianças que vieram a desenvolver DBP.

Em resumo, em uma população de RN com IG < 30 semanas e recebendo uma taxa hídrica diária semelhante durante toda a primeira semana de vida, o maior uso de diuréticos a partir do quarto dia associado a uma menor taxa calórica no sexto e sétimo dias foi responsável pela maior perda percentual de peso ao final desta semana. Isso reflete basicamente uma maior gravidade dessas crianças (vide CRIB), tendo sido, por isso, associada de modo significativo ao desenvolvimento de DBP.

Modelos preditivos e relevância

Outros modelos probabilísticos para DBP foram propostos. Cohen et al.²⁷ utilizaram PN (< 1.250 g) e ventilação mecânica com 48 h de vida e obtiveram um risco estimado de 61%. Nesse mesmo estudo, naqueles que permaneceram com uma FiO2 > 60% por > 2 h dentro das primeiras 48 h de vida, o risco aumentou para 81%. Outros autores utilizaram PN e dados ventilatórios para predizer risco de DBP com 12 h a 10 dias vida. A FiO2 no 10º dia e a MAP no quinto dia, associadas ao PN e à IG, apresentaram uma sensibilidade de 75%²⁸. Palta et al.²⁹ obtiveram uma probabilidade máxima de 85% com um modelo logístico que utilizou como variáveis um escore de gravidade, avaliação radiológica e PN. Em nosso modelo, as possibilidades estimativas variaram de 3,9% (quatro variáveis ausentes) a 93,7% (todas as variáveis presentes), caracterizando uma capacidade preditiva máxima superior à de todos os trabalhos publicados até hoje.

Nosso estudo apresentou algumas limitações importantes, como a coleta retrospectiva de dados durante o primeiro período. Entretanto, é importante esclarecer que os pacientes dos quais os dados foram coletados retrospectivamente foram os mesmos pacientes utilizados em outro estudo prospectivo, realizado anteriormente em nossa instituição³. Sendo assim, o número de dados não recuperados foi extremamente pequeno, não afetando a análise dos resultados. Outra limitação foi a incapacidade do modelo em detectar o grau de DBP que o RN irá desenvolver: leve, moderada ou grave. De fato, esse não era o objetivo inicial do estudo, porém sabemos que os RN com DBP leve encontram-se em ar ambiente ao atingir 36 semanas de IG corrigida, o que evidencia um grau de doença mais leve e, portanto, de uma relevância clínica diferente quando comparados aos RN com DBP moderada ou grave. A capacidade de prever a gravidade pode auxiliar em decisões críticas, como, por exemplo, o uso de corticosteróide no período pós-natal. Doyle et al.⁵, em meta-análise regressiva, demonstraram que o uso de corticosteróides pós-natal pode ser mais benéfico do que prejudicial se administrado nos RN sob maior risco de desenvolver DBP moderada ou grave.

Recentemente, Ballard et al.³⁰ demonstraram que a administração de óxido nítrico em prematuros mantidos em ventilação mecânica entre 7-21 dias de vida reduziu a incidência de DBP, efeito somente observado quando o tratamento foi iniciado entre 7-14 dias de vida. Uma limitação deste estudo foi o fato de os autores terem incluído todos os prematuros sob ventilação mecânica sem selecionar uma população sob maior risco de desenvolver DBP moderada ou grave, o que, segundo os próprios autores, poderia ter modificado o resultado final de modo significativo.

Conclusão

Concluindo, a DBP ainda é uma morbidade comum em RN de extremo baixo PN, e inúmeros são os fatores de risco correlacionados a essa doença. O modelo preditivo elaborado neste estudo foi capaz de identificar, ao final da primeira semana de vida e com elevado grau de sensibilidade, os RN com maior probabilidade de evoluir para DBP. A aplicação prospectiva deste modelo em outra população confirmou essa sensibilidade, validando o modelo. Este tipo de identificação possibilita que sejam feitas intervenções sob populações específicas e de forma precoce. Baseado em nosso modelo, a redução do tempo sob ventilação mecânica e a otimização do manejo hídrico e nutricional podem contribuir para redução da incidência em nossa população. Além do mais, tal modelo pode ser utilizado na seleção da população-alvo em estudos sobre DBP a serem realizados em nossa instituição.

Artigo submetido em 12.07.06, aceito em 07.11.06.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Abr 2007

Histórico

• Aceito
  07 Nov 2006
• Recebido
  12 Jul 2006