Novas diretrizes na abordagem clínica da neutropenia febril e da sepse em oncologia pediátrica

Resumos

OBJECTIVES: To provide a foundation for the diagnostic, prophylactic and therapeutic management of febrile neutropenia and sepsis in children with oncological diseases, with special attention to new protocols and guidelines. SOURCES: A review of the scientific literature utilizing an electronic bibliographic search on MEDLINE, Medscape, SciELO, Google, Cochrane and PubMED using the keywords febrile, neutropenic, cancer, children, sepsis, intensive, care. Articles published between 1987 and 2007 were selected, with preference given to review articles, protocols, systematic reviews, epidemiological studies, task force recommendations and phase III clinical trials. Consensus documents published by the Infectious Diseases Society of America, the Center for Diseases Control and the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology, in addition to the recommendations of the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies and Society of Critical Care Medicine, were also reviewed. SUMMARY OF THE FINDINGS: The use of aggressive chemotherapy regimens, bone marrow transplantation and intensive care resources have increased the survival rates of children with cancer and also their infectious morbidity, with septic complications as the principal cause of mortality. Several risk factors have been identified, such as neutropenia, oncology type, clinical signs and inflammatory response markers (polymerase chain reaction, procalcitonin) and also increased resistance to antimicrobials and antifungal agents. Protocols for risk classification, diagnosis and treatment should be established at each service, taking into account the microbiological flora of each population. Pediatric intensive care has increased the short and long-term survival of these patients. CONCLUSIONS: Oncology patients are particularly vulnerable to infectious complications. Early identification and treatment are fundamental to improving survival rates.

Febrile neutropenia; infection; sepsis; intensive care; child; cancer

ARTIGO DE REVISÃO

Novas diretrizes na abordagem clínica da neutropenia febril e da sepse em oncologia pediátrica

Ana Verena Almeida Mendes^I; Roberto Sapolnik^II; Núbia Mendonça^III

^IDoutora, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP. Professora adjunta, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA

^IIMestre, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. Intensivista pediátrico, Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB)

^IIIOncologista pediátrica. Chefe, Serviço de Oncologia Pediátrica, Sociedade de Oncologia da Bahia (ONCO), Salvador, BA

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVOS: Fornecer subsídios à abordagem diagnóstica, profilática e terapêutica da neutropenia febril e da sepse em criança com doença oncológica, dando especial atenção aos novos protocolos e diretrizes.

FONTES DE DADOS: Revisão de literatura científica utilizando uma busca bibliográfica eletrônica nas páginas do MEDLINE, Medscape, SciELO, Google, Cochrane e PubMED com as palavras-chave febrile, neutropenic, cancer, children, sepse, intensive, care. Foram selecionados artigos publicados entre 1987 e 2007, preferencialmente artigos de revisão, protocolos, revisões sistemáticas, estudos epidemiológicos, recomendações de força-tarefa e ensaios clínicos fase III. Foram revistos os consensos publicados pela Infectious Diseases Society of America, Center for Diseases Control e Infectious Diseases Working Party da German Society of Hematology and Oncology, além de recomendações da World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies e da Society of Critical Care Medicine.

SÍNTESE DOS DADOS: A utilização de esquemas quimioterápicos agressivos, transplante de medula óssea e recursos de terapia intensiva aumentaram a sobrevida nas crianças com câncer e também a morbidade infecciosa, sendo as complicações sépticas a principal causa de mortalidade. Diversos fatores de risco têm sido identificados, como neutropenia, tipo oncológico, sinais clínicos e marcadores de resposta inflamatória (reação em cadeia da polimerase, procalcitonina), assim como a maior resistência aos antimicrobianos e antifúngicos. Protocolos de classificação de risco, de diagnóstico e tratamento devem ser estabelecidos em cada serviço, respeitando a flora microbiológica da população estudada. A terapia intensiva pediátrica tem aumentado a sobrevida a curto e longo prazo nestes pacientes.

CONCLUSÕES: Pacientes oncológicos são particularmente vulneráveis a complicações infecciosas. A identificação e o tratamento precoce são fundamentais para a melhora da sobrevida.

Palavras-chave: Neutropenia febril, infecção, sepse, tratamento intensivo, criança, câncer.

Introdução

Diversos guidelines nos últimos 10 anos têm tentado fornecer diretrizes seguras e consolidadas para o diagnóstico e tratamento dos pacientes oncológicos pediátricos com neutropenia febril, infecção, sepse, choque séptico e disfunção de órgãos e sistemas^1,2. A importância justifica-se, pois essas afecções constituem a principal causa de mortalidade em crianças com câncer e o principal motivo de indicação de terapia intensiva, tanto nas que se curam como nas que falecem da doença oncológica³.

As abordagens da maioria dos protocolos geralmente focam-se em pacientes adultos e não se detêm em questões que envolvem de maneira peculiar a população pediátrica^4,5. Desta forma, para que seja segura, a abordagem clínica da neutropenia febril, da infecção e da sepse em oncologia pediátrica deve levar em consideração questões específicas que envolvem esta população. A presente revisão procurará fornecer subsídios quanto à etiologia, diagnóstico e abordagem profilática e terapêutica da neutropenia febril, da infecção e do diagnóstico e tratamento da sepse em crianças com diferentes tipos de cânceres.

Os estudos epidemiológicos demonstram a alta prevalência de sepse nestas crianças, sendo que 12,8% dos casos de sepse em crianças entre 1-9 anos ocorreram em crianças com câncer, com incidência ainda maior (17,4%) entre as de 10-19 anos. Além disso, ao passo que a letalidade foi de 10% na população geral, nos oncológicos este número chegou a 16%. Parece haver uma clara diferença entre as crianças submetidas a transplante de medula óssea, grupo com mortalidade bem mais elevada na maioria das séries relatadas⁶. Em adição, nos pacientes com linfoma/leucemia, há uma maior predisposição para o desenvolvimento de quadros sépticos, quando comparados aos tumores sólidos, talvez pelo uso de terapia mieloablativa mais agressiva.

Além do tipo do câncer, o estadiamento da doença e do tratamento influencia a predisposição para sepse. Crianças com protocolos intensivos de quimioterapia têm seis vezes mais chances de desenvolverem sepse do que as de protocolos mais conservadores. Em um estudo, o envolvimento da medula óssea elevou a razão de chance de sepse para 2,4 (IC95% 1,3-4,6)⁷.

O choque circulatório é claramente um fator de mau prognóstico entre essas crianças. Outros sinais clínicos, como hemoculturas positivas, temperatura > 39 ºC e tempo de enchimento capilar prolongado, são também sinais indicativos da necessidade de utilizar recursos de terapia intensiva⁸. A intensidade da neutropenia e sua duração têm sido demonstradas em diversos estudos como fatores preditivos de desenvolvimento de complicações infecciosas e sepse, merecendo abordagem específica e protocolar.

A indicação de terapia intensiva na criança oncológica estava, há alguns anos, revestida de atitudes de ceticismo e pessimismo, com diversos questionamentos sobre a validade de tratamentos intensivos, sofisticados e dispendiosos, com índices de mortalidade de até 85%. Já há quase 1 década, demonstraram a melhora da sobrevida da sepse em crianças com câncer. Em sua avaliação de 206 admissões por um período de 9 anos, o autor demonstrou uma mortalidade de 29%, sendo que, nos pacientes com choque séptico, em uso de ventilação mecânica e drogas vasoativas, a taxa de sobrevida foi de 54%⁸. Nos pacientes em choque séptico, a mortalidade foi de 43%, e na disfunção de órgãos, as taxas foram de 36, 66 e 83% para a presença de dois, três ou quatro órgãos em disfunção, respectivamente. A mortalidade foi significativamente maior nos pacientes de transplante de medula óssea (46%; p < 0,05). No seguimento de 3,5 anos, 45% das crianças estavam livres de doença oncológica, sem seqüelas neurológicas, 2% com persistência do câncer e 4% sem doença, porém com seqüela clínica. Os autores⁸ argumentam que os resultados positivos resultaram de uma melhor integração entre oncologistas e intensivistas, com indicação precoce de suporte avançado antes do estabelecimento das diferentes disfunções orgânicas. Recentemente, Fisher et al.⁸ estudaram 446 admissões de crianças oncológicas em uma unidade de tratamento intensivo (UTI) pediátrica por um período de 13 anos (1990-2002). A taxa geral de mortalidade foi de 17%, sendo de 30% nas crianças em transplante de medula óssea e 12% nos demais pacientes. Nas 106 admissões em que foram utilizadas ventilação mecânica e drogas vasoativas, a mortalidade foi de 64%; nestes pacientes, a sobrevida após 6 meses foi de 71%. A mortalidade foi mais elevada nos pacientes com hemocultura positiva para fungos (OR = 10,7; p = 0,03), transplantados de medula óssea (OR = 2,9; p = 0,03), utilização de múltiplos inotrópicos (OR = 4,1; p = 0,01) e escore de gravidade PRISM (OR = 1,1; p = 0,04).

Definições

Febre

No contexto da neutropenia, entende-se por febre uma medida única de temperatura oral ≥ 38,3 °C, ou uma temperatura ≥ 38 °C por 1 hora contínua ou em dois episódios com intervalo de, pelo menos, 12 horas^1,2. Vale salientar que, apesar de causas infecciosas e não-infecciosas de febre poderem somar-se, também no paciente neutropênico devem ser consideradas as etiologias não infecciosas de febre, como aquelas decorrentes de uso de hemoderivados, fatores estimuladores de colônias de granulócitos, doença tumoral ativa ou medicamentos.

Neutropenia

Refere-se à contagem total de neutrófilos < 500/μL ou < 1.000/μL, com previsão de queda nos 2 dias consecutivos^1,2. A gravidade da neutropenia quanto ao risco de infecção relaciona-se com o número total de neutrófilos, sendo considerado maior o risco infeccioso naquela em que há uma contagem global ≤ 100 neutrófilos/μL ¹.

Sepse

Temperatura > 38 ºC ou < 36 ºC acompanhada de um ou mais dos seguintes achados: taquicardia (freqüência cardíaca > 95 percentil para idade); taquipnéia (freqüência respiratória > 95 percentil para idade) ou hipocapnia (PaCO < 32 mmHg). Considera-se sepse grave quando o quadro for associado a sinais de má perfusão orgânica (oligoanúria, alteração do nível de consciência, hipoxemia), acidose metabólica ou hiperlactatemia. Choque séptico ocorre quando da persistência da hipotensão, apesar da ressuscitação volumétrica, com necessidade de utilização de aminas vasoativas (dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina). Por fim, ocorre a disfunção de órgãos e sistemas quando há necessidade de intervenção terapêutica para manutenção do órgão/sistema (oxigenoterapia e ventilação mecânica, droga vasoativa, hemoderivados, métodos dialíticos.

Classificação de risco da neutropenia

A avaliação clínica da neutropenia febril na criança deve considerar inicialmente os dados epidemiológicos e o grau de risco infeccioso presente. Os dados epidemiológicos a serem considerados na população pediátrica em especial são: contatos com crianças portadoras de infecções comuns da infância, surtos sazonais, viagens, exposição a animais de estimação, uso recente de imunobiológicos, como vacinas de microorganismos vivos atenuados, etc. A classificação da neutropenia febril quanto ao risco infeccioso pode auxiliar na escolha da terapia antimicrobiana, na definição de via a ser utilizada, na possibilidade de terapia em nível ambulatorial e na etiologia provável. Questões especiais devem ser consideradas ao utilizar quaisquer critérios de risco em pediatria. Um deles é a doença de base, pois alguns autores recomendam que pacientes com neutropenia decorrente do tratamento de neoplasias hematológicas nunca sejam considerados como de baixo risco. Outra questão importante é que, nestes pacientes, reavaliações da classificação de risco devem ser feitas após 12 a 24 horas, sendo possíveis mudanças, tanto favoráveis como desfavoráveis, no seu escore durante a evolução do quadro de neutropenia febril¹ (Tabela 1).

Em pediatria, alguns estudos têm se proposto a determinar algumas variáveis de risco infeccioso durante o episódio de neutropenia febril. Em 1996, Rackoff et al.⁴ definiram que temperatura < 39 °C e contagem global de monócitos ≥ 100/mm³ eram preditores de baixo risco. A seguir, em 2000, Klaasen et al. acrescentaram à contagem global de leucócitos a radiografia de tórax normal e ausência de comorbidade como critérios de baixo risco de infecção⁹. Mais recentemente, em 2005, o Comitê de Infectologia do Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) do Chile, por meio de estudos multicêntricos, conseguiu desenvolver modelos de risco aplicáveis na pediatria⁵. Em um primeiro momento, à admissão, cinco variáveis mostraram-se relacionadas a um maior risco infeccioso, conforme mostrado na Tabela 2: reação em cadeia da polimerase (PCR) ≥ 90 mg/L, hipotensão arterial, leucemia em recaída, contagem de plaquetas < 50.000/mm³ e intervalo entre o término do último ciclo de quimioterapia e o início da febre < 7 dias. Essas variáveis mostraram sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de 92, 76, 82 e 90%, respectivamente. Neste trabalho, foram identificadas variáveis de fácil aquisição passíveis de uso no primeiro atendimento sem que seja necessário armamentário tecnológico avançado (Tabela 2).

Abordagem diagnóstica

Na abordagem diagnóstica inicial destes pacientes, a propedêutica clínica deve ser sistematicamente aplicada de maneira completa, dando atenção especial à pele, mucosas e fâneros, às regiões genital, anal, oral, aos locais de inserção de cateteres, de punção medular e ao sítio cirúrgico, quando presentes. Nesta avaliação, é fundamental saber que os clássicos sinais inflamatórios de calor, edema, eritema e supuração podem estar diminuídos e, muitas vezes, somente a presença de dor discreta a moderada sinaliza para a possibilidade de infecção. Este dado é especialmente importante nas infecções relacionadas a cateteres e nas infecções de sítio cirúrgico. Pelo mesmo motivo, não se espera uma propedêutica respiratória que demonstre abundância de ruídos adventícios sinalizadores de secreção ou achados radiológicos ricos na radiografia de tórax. A dispnéia, muitas vezes, é o único sintoma de uma infecção respiratória nestes pacientes durante a neutropenia. Da mesma forma, podemos ter sedimento urinário pobre em piúria na vigência de infecção do trato urinário ou meningismo discreto e liquor com baixa pleocitose na vigência de meningite². Atenção especial deve ser dada à pele do paciente neutropênico, especialmente pediátrico. Manifestações atípicas de infecções fúngicas, bacterianas e virais podem estar presente e só poderão ser elucidadas quanto à etiologia com uma propedêutica complementar precoce e, às vezes, minimamente invasiva como uma biópsia de pele. Microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, vírus da família Herpesviridae, fungos oportunistas como Fusarium e Histoplasma e micobactérias atípicas devem ser lembrados no caso de acometimento dermatológico¹⁰.

Assim sendo, a neutropenia febril apresenta-se com freqüência já com sinais de repercussão hemodinâmica do quadro infeccioso e caracteriza uma urgência médica pelos riscos de disseminação e choque séptico refratário.

A propedêutica complementar nestes pacientes pode auxiliar de modo limitado no dimensionamento da infecção pelos fatores anteriormente comentados, e o seu papel principal está no auxílio à elucidação etiológica do quadro infeccioso. Apesar de sabermos que a etiologia bacteriana é a principal e que a origem das bactérias é, na maioria das vezes, o trato gastrointestinal de onde saem pelo mecanismo de translocação atingindo a corrente sangüínea, diversos outros microorganismos podem ser responsáveis pela febre durante a neutropenia, especialmente em pacientes de alto risco ou que tenham sido submetidos a procedimentos invasivos. Desta forma, a investigação microbiológica deve ser priorizada mesmo nos casos em que se opte por acompanhamento ambulatorial. A investigação microbiológica recomendada deve incluir a pesquisa de bactérias e fungos e, no caso de culturas de secreção, devemos pensar na possibilidade de micobactérias atípicas.

Hemocultura

Preferencialmente, devem ser colhidas duas amostras de veia periférica, com intervalo de 20 minutos e em dois sítios diferentes. Na presença de cateter venoso central (CVC), uma amostra deve ser colhida do mesmo, e outra da veia periférica. Neste caso, crescimento bacteriano antecipado em 2 horas ou mais na amostra colhida do CVC sugere este sítio como origem da infecção¹¹.

Urocultura

Indicada na presença de sintomas urinários² ou no caso de neoplasias de sítio nefrourinário.

Culturas de secreção de feridas

Por punção (preferencial) ou swab, devem ser obtidas quando presentes no sítio de inserção do cateter, no sítio cirúrgico ou em lesões mucocutâneas².

Culturas de vigilância

Não estão sistematicamente indicadas, exceto em caso de suspeita de colonização por microorganismo multirresistente. Neste caso, indica-se coleta de swab nasal e de prega cutânea em busca de Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina (MRSA) e swab anal em busca de gram-negativos produtores de beta-lactamase ou fermentadores. Salienta-se, porém, que essas culturas não devem ser utilizadas como determinantes de esquema terapêutico, pois a colonização não é afetada pela antibioticoterapia e é importante indutor de resistência. Somente em caso de infecção clinicamente manifesta podem direcionar a antibioticoterapia pela colonização¹².

O estudo do líquido cefalorraquidiano não é indicado rotineiramente, somente no caso de sintomatologia relacionada ao acometimento do sistema nervoso central (SNC).

Exames gerais, como dosagem sérica de uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas e eletrólitos, devem ser feitos periodicamente durante a neutropenia, especialmente para monitoração de toxicidade de drogas e de hidratação. A glicemia tem sido descrita nos protocolos gerais de sepse como um marcador prognóstico e deve ser considerada também nestes pacientes¹³.

Provas inflamatórias inespecíficas, como velocidade de hemossedimentação, PCR e, agora, a pró-calcitonina¹⁴, podem ser preditores inespecíficos de infecção, e a justificativa encontra-se apenas na sua alta sensibilidade. Desta forma, a sua utilização não costuma auxiliar na decisão da abordagem terapêutica⁵.

Exames outros que predizem o nível de oxigenação tecidual, como lactato e hemogasometria, podem ser considerados de acordo com a gravidade do quadro clínico.

Radiografia de tórax

A radiografia de tórax, utilizada previamente como critério de gravidade em crianças com neutropenia febril, teve seu valor questionado em um trabalho recente de Renoult et al.¹⁵. Neste estudo, pneumonia foi causa da febre em 5% das crianças neutropênicas febris, e apenas 1% das pneumonias ocorreu na ausência de sintomas respiratórios. Desta forma, radiografia de tórax na admissão pode seguramente ser reservada para pacientes com anormalidades respiratórias. A este achado, soma-se o fato de que, na redução de neutrófilos, os infiltrados inflamatórios capazes de gerar imagens radiológicas de consolidação são mais escassos, o que pode reduzir a sensibilidade deste exame. Vale salientar, porém, que a presença de uma radiografia alterada é forte indício de acometimento pulmonar neste grupo de pacientes.

Os demais exames complementares devem ser solicitados de acordo com o quadro clínico presente e devem focar a elucidação etiológica do agente infeccioso envolvido sem retardar a terapia empírica fundamental. Exames radiológicos de maior acurácia, como ultra-sonografia, ecocardiograma, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética e tomografia por emissão de pósitrons, incluem-se neste contexto e devem ser direcionados para o provável foco da infecção (pele, partes moles, abdome, seios da face, SNC, pulmão, etc.). Outros exames que favorecem sobremaneira a elucidação diagnóstica são as sorologias, antigenemias e exames de biologia molecular, como a PCR. Vale lembrar que, neste grupo de pacientes, alterações imunológicas humorais podem estar presentes, dependendo da doença de base, e podem alterar os exames sorológicos, de modo que a detecção de antígenos por técnica imunoenzimática ou por biologia molecular pode ser a principal forma de diagnóstico, especialmente no caso de agentes virais e fúngicos. De toda forma, deve ficar claro que a busca da etiologia não deve comprometer o início precoce da terapia apropriada, principalmente nos casos classificados como de alto risco infeccioso^1,2,15.

Etiologia

A maioria dos episódios de neutropenia febril é tratada empiricamente sem identificação do sítio ou agente etiológico, como febre de origem indeterminada¹⁶. Nos demais casos de infecção documentada, diversas são as variáveis envolvidas na etiologia. Fatores como internamento hospitalar recente, uso prévio de antimicrobianos profiláticos ou terapêuticos, doença de base, intensidade e tempo de neutropenia, uso de cateteres venosos centrais de longa permanência ou outros dispositivos invasivos devem ser considerados na determinação da terapia empírica inicial. Os sítios mais comumente envolvidos são infecções pulmonares, infecções de corrente sangüínea relacionadas a cateteres, infecções de pele e partes moles, dentre outras.

Em linhas gerais, os agentes bacterianos são os principais responsáveis pela infecção durante a neutropenia febril. Dentre estes, destacam-se as enterobactérias, que atingem a corrente sangüínea pelo clássico mecanismo de translocação, e os gram-positivos, cujo aumento de incidência tem decorrido do progressivo uso de dispositivos invasivos, especialmente os cateteres de longa permanência e de antimicrobianos de amplo espectro². O predomínio de gram-negativos observado até o final da década de 1990 aos poucos dá lugar a um panorama em que ambos, gram-negativos e gram-positivos, dividem a etiologia da neutropenia febril de maneira igualitária, tendendo inclusive ao predomínio de gram-positivos, conforme observado em estudos de diversos centros diferentes. No último guideline da Infectious Diseases Society of America (IDSA), relata-se que os gram-positivos são responsáveis por 60-70% dos episódios microbiologicamente documentados de neutropenia febril. Dentre eles, têm destaque especial os estafilococos coagulase-negativos, os enterococos resistentes à vancomicina e os Corynebacterium spp. Outras bactérias, como os S. aureus, os pneumococos e os estreptococos viridans, podem causar infecções graves nestes pacientes. Quanto a estes últimos, diversos estudos têm mostrado aumento da sua incidência, principalmente em pacientes com mucosite grave e/ou com uso de quinolonas profilaticamente¹⁶. Dentre os gram-negativos, destacam-se a P. aeruginosa e as enterobactérias, especialmente Klebsiella spp. e E. coli, muitas das quais, dependendo da epidemiologia local, são produtoras de beta-lactamases de espectro ampliado (ESBL). Em um estudo chileno desenvolvido especialmente em crianças com câncer entre 1994 e 1998, entre 707 cepas isoladas predominaram cocos gram-positivos: S. coagulase negativo (43%) e S. aureus (16%), seguidos de Enterobacteriaceae (20%); bacilos gram-negativos não fermentadores, primordialmente P. aeruginosa e Acinetobacter sp. (6%); cocos gram-positivos não estafilococos: Enterococcus sp. e Streptococcus sp. (5%). Casuísticas mais recentes de três hospitais pediátricos de Santiago mostram, igualmente, predomínio de cocos gram-positivos⁵. Diretrizes de países europeus, como as do grupo alemão, mostram a mesma tendência¹⁷, e estudos feitos em países orientais revelam a mesma tendência de aumento progressivo da incidência de gram-positivos como etiologia predominante nos casos microbiologicamente documentados^18-20.

No Brasil, um estudo realizado em neutropênicos febris portadores de leucemia linfóide crônica revelou como patógenos mais freqüentes os germes encapsulados (Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae), S. aureus e bactérias entéricas gram-negativas²¹.

Outros agentes etiológicos, como fungos e micobactérias, podem acometer com menor freqüência os pacientes neutropênicos febris e normalmente estão relacionados a episódios mais graves e prolongados de neutropenia (neutrófilos < 500/μL e neutropenia por mais de 10 dias), ao uso prévio e prolongado de antimicrobiano de amplo espectro ou profilaxia antifúngica e transplante de medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas²¹. Nestes pacientes, a febre persistente mesmo com a introdução da antibioticoterapia empírica adequada e a presença de infiltrados pulmonares refratários ao tratamento inicial devem ser considerados como indícios para introdução de terapia antifúngica. Os fungos chegam a ser responsáveis por 30-40% dos agentes infecciosos documentados após o quinto dia de neutropenia. Os mais comumente envolvidos são Candida albicans e Aspergillus spp. Entretanto, crescente aumento de espécies não-albicans de cândida tem sido documentado^18,22.

Abordagem terapêutica

A abordagem terapêutica do paciente neutropênico febril deve vislumbrar uma ação multifatorial. Esta deve ir desde a antibioticoterapia adequada até a utilização de fatores que implementam a imunidade e auxiliam no controle de danos relacionados à patologia de base, à quimioterapia ou ao quadro séptico, como a plaquetopenia, os fenômenos hemorrágicos e o choque circulatório.

Terapia antimicrobiana

A abordagem terapêutica antimicrobiana deve ter como fundamento as características clínicas dos pacientes neutropênicos febris, a epidemiologia local e as doenças concomitantes. Na escolha terapêutica, deve-se, ainda, atuar tanto na implementação da imunidade como no controle dos agentes microbiológicos envolvidos no episódio febril. Desta forma, embora as diretrizes das diversas sociedades médicas forneçam alguns subsídios, o conhecimento da flora microbiológica local e das suas características fenotípicas de sensibilidade ou resistência aos antimicrobianos é fundamental.

A IDSA classifica os pacientes em baixo ou alto risco, antes de sugerir os agentes antimicrobianos a serem introduzidos empiricamente. Para pacientes de baixo risco, a terapêutica empírica pode ser oral, desde que inclua drogas com ação contra membros da família Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e Streptococcus do grupo B. Uma combinação satisfatória para este espectro é a de uma quinolona com ação antipseudomonas, como a ciprofloxacina, e um beta-lactâmico, como a amoxicilina/clavulanato, ambos com apresentação oral, sendo que, no caso da quinolona, devem-se considerar as restrições para faixas etárias muito precoces²³. Quando se opta por uso de terapia intravenosa, os pacientes de baixo risco podem ser tratados com uma cefalosporina de quarta geração (cefepime), uma penicilina com ação antipseudomonas (piperacilina/tazobactam) ou até um carbapenêmico (imipenem ou meropenem), dependendo da flora microbiológica à qual o paciente está exposto^2,17,18. Quando os fatores clínicos e epidemiológicos do paciente sinalizam para a probabilidade de infecção com S. aureus ou estafilococos coagulase-negativos, a associação de drogas com espectro contra estafilococos resistentes à oxacilina deve ser feita com um glicopeptídeo (vancomicina ou teicoplanina) ou uma oxazolidinona (linezolida)²⁴. Na escolha entre essas drogas, deve-se considerar o sítio de infecção mais provável e as características de nível sérico, concentração inibitória mínima, nível tecidual e toxicidade.

Nos pacientes de alto risco, a terapia oral não é recomendada, mas as demais recomendações são superponíveis. Em todos os grupos de pacientes, a associação de aminoglicosídeo empiricamente não demonstrou melhora na sobrevida e, sabidamente, aumenta a toxicidade, por isso deve ser evitada².

Em todos os casos, permanece a recomendação de reavaliação da terapia empírica em 48-72 horas, ou até antes, a depender da gravidade do caso. Passado este período, deve-se prosseguir o escalonamento terapêutico associando o glicopeptídeo ou oxazolidinona (caso não tenha sido introduzido no início). Após 5 a 7 dias, em caso de persistência de febre, recomenda-se a introdução de terapia antifúngica adequada. Na escolha do agente antifúngico, mais uma vez entra em pauta a necessidade de conhecer as drogas usadas profilaticamente pelo paciente, a epidemiologia local e o padrão de sensibilidade, especialmente das espécies de Candida spp. Em nosso meio, pacientes sem uso prévio de fluconazol e sem fatores de risco para infecção por fungos filamentosos podem ter, neste agente, uma alternativa segura²⁵. Outras opções terapêuticas de espectro mais amplo e ação contra cepas resistentes a fluconazol incluem anfotericina B, equinocandinas (caspofungina) e novos azólicos (voriconazol ou posaconazol)^22,25,26. Em relação à anfotericina B, sempre que possível, deve-se dar preferência às formulações lipídicas, tanto pela menor toxicidade como pelo fato de que a anfotericina B desoxicolato original saiu do mercado farmacêutico.

Sejam quais forem as propostas de escalonamento, deve-se manter a persistência na tentativa de identificação etiológica do agente em questão por meio de exames microbiológicos, sorológicos e de biologia molecular. Ademais, diante da elucidação diagnóstica, deve-se realizar o descalonamento terapêutico, mantendo-se, sempre que o estado clínico do paciente permitir, apenas as drogas terapêuticas para o agente isolado.

Mais recentemente, além do tratamento antimicrobiano, tem-se procurado melhorar a imunidade do paciente. A droga mais utilizada neste sentido é o fator estimulador de granulócitos²⁷. A substância tem ação sobre as células precursoras da medula óssea, aumentando a população de granulócitos e neutrófilos. O problema seria a estimulação de células neoplásicas. A recomendação atual do Children's Oncology Group é utilizar o medicamento em leucopenias graves com risco de vida (sepse e choque séptico)². O uso profilático para prevenção de granulocitopenia não se mostrou efetivo. Uma alternativa seria a transfusão de granulócitos, pouco disponível na maioria dos serviços e associada a uma série de reações adversas. O uso de imunoglobulinas teoricamente poderia ser útil, mas os resultados clínicos são controversos. O uso de corticoterapia, hemofiltração e plasmaferese não tem demonstrado diminuição da mortalidade²⁸.

Abordagem do choque séptico

As crianças com doença oncológica devem receber a mesma abordagem terapêutica do choque séptico recomendada pelos recentes guidelines da força-tarefa de choque séptico²⁹, conforme o algoritmo a seguir.

Abordagem dos distúrbios da hemostasia sangüínea

Distúrbios hemorrágicos e tromboses são complicações freqüentes na criança com câncer quando em estados infecciosos ou sépticos³⁰. Os sangramentos são mais freqüentes nas leucemias, sendo menos comuns nos tumores sólidos. Fenômenos trombóticos podem ser encontrados em até 50% dos pacientes em exames de autópsia. Ocorrem alterações em quase todas as etapas da coagulação, como alterações quantitativas (plaquetopenia) e qualitativas (von Willebrand, uremia) das plaquetas; aumento dos fatores de coagulação V, VII, IX, XI e fibrinogênio; aumento dos produtos de degradação da fibrina devido à coagulopatia de consumo; diminuição dos fatores dependentes de vitamina K; aumento do complexo trombina-antitrombina; alteração da fibrinólise; e diminuição da produção hepática de anticoagulantes (antitrombina III, proteína C e S)³¹. Além disso, a presença de cateteres e complicações, como sepse e resposta inflamatória sistêmica, pode aumentar ainda mais o risco de tromboembolismo. A invasão tumoral também pode causar sangramentos localizados, às vezes de difícil controle, levando ao choque hipovolêmico em razão da abundante perda sangüínea.

Apesar de os fatores de coagulação usualmente estarem com produção aumentada devido ao estímulo carcinogênico, os dependentes de vitamina K (II, V, IX e X) podem estar diminuídos em função de desnutrição, infiltração hepática, uso de anticoagulantes e antibioticoterapia. O tratamento é feito com a transfusão de plasma (10-15 mL/kg), vitamina K(5-10 mg) e crioprecipitado (1 U/5 kg), que é rico em fator de von Willebrand, fibrinogênio, fibronactina e fator XIII24, complexo protrombínico e fator VII.

Abordagem da plaquetopenia

Vários fatores podem ser responsáveis pelo desenvolvimento de plaquetopenia na criança com câncer, como a invasão da medula óssea, a quimioterapia, a radiação, a sepse e a coagulação intravascular disseminada³². A principal manifestação clínica é o sangramento das mucosas, petéquias, equimoses, epistaxe, sangramento gastrointestinal e urogenital. Usualmente, sangramento espontâneo não ocorre, a menos que as plaquetas caiam abaixo de 20.000/mm³. Alguns estudos relatam níveis seguros de 5.000-10.000/mm³ em pacientes com leucemia recebendo quimioterapia. A Tabela 3 apresenta as principais indicações de transfusão de plaquetas e os limiares utilizados em cada situação clínica.

Plaquetas em número adequado, porém com alteração da função, podem ocorrer por desenvolvimento de doença de von Willebrand em pacientes com leucemias, linfomas e tumores sólidos, como neuroblastomas, e estão relacionadas a uma reação auto-imune³⁴. A manifestação clínica é semelhante à doença hereditária, com sangramentos de mucosas, gastrointestinal e de ferida cirúrgica. O paciente apresenta prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) com tempo de sangramento normal. O tratamento é realizado com uso de desmopressina (DDAVP), transfusão do fator de von Willebrand e uso de imunoglobulina. A uremia decorrente da insuficiência renal aguda ou crônica também pode ser causa de disfunção plaquetária e sangramentos, e o uso de diálise pode amenizar o quadro.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Jun 2007
• Data do Fascículo
  Maio 2007