Controle glicêmico e terapia insulínica em sepse e doença crítica

Resumos

OBJECTIVE:To review the literature about the pathophysiology of hyperglycemia and glycemic control in children and adults with sepsis and critical illness. SOURCES: Non-systematic survey of the medical literature using MEDLINE and terms hyperglycemia, glycemic control, intensive insulin therapy, sepsis and intensive care. Articles were selected according to their relevance based on the authors' opinion. SUMMARY OF THE FINDINGS: Hyperglycemia is frequent in critically ill children and it is associated with worsened outcome. In adults, there is no consensus on the efficacy and safety of glycemic control. We describe the possible mechanisms involved in glucose toxicity and the beneficial effects of glycemic control. Initial studies showed that use of insulin to achieve glycemic control reduced morbidity and mortality in adult intensive care; however, recent studies have failed to confirm these findings. Importantly, it is evident that glycemic control is associated with increased incidence of hypoglycemia. The efficacy of glycemic control has not yet been studied in critically ill children. CONCLUSION: Glycemic control is a novel therapeutic option in critical care. Conflicting evidence in adults means that before we apply this approach to pediatrics it will need to be assessed in clinical trial.

Hyperglycemia; glycemic control; glucose level; insulin therapy; intensive care; pediatric

ARTIGO DE REVISÃO

Controle glicêmico e terapia insulínica em sepse e doença crítica

Ricardo Garcia Branco^I; Robert Charles Tasker^II; Pedro Celiny Ramos Garcia^III; Jefferson Pedro Piva^III; Lisandra Dias Xavier^IV

^IMD. Department of Pediatrics, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, UK

^IIMB BS, MD, FRCP. Department of Pediatrics, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, UK

^IIIMD, PhD. Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS

^IVMD. Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica, Hospital São Lucas, PUCRS, Porto Alegre, RS

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Revisar a literatura sobre a fisiopatologia de hiperglicemia e controle glicêmico em crianças e adultos com sepse e doença crítica.

FONTES DE DADOS: Pesquisa não sistemática da literatura médica através da base de dados MEDLINE usando os termos hiperglicemia, controle glicêmico, terapia insulínica intensiva, sepse e terapia intensiva. Os artigos foram selecionados de acordo com sua relevância, conforme a opinião dos autores.

SÍNTESE DOS DADOS: A hiperglicemia é freqüente em crianças com doenças críticas e está associada a desfecho negativo. Em adultos, não há um consenso sobre a eficácia e segurança do controle glicêmico. Descrevemos os possíveis mecanismos envolvidos em toxicidade da glicose e os efeitos benéficos do controle glicêmico. Estudos iniciais demonstraram que o uso de insulina para atingir controle glicêmico reduziu a morbimortalidade em terapia intensiva em adultos; no entanto, estudos recentes não confirmaram esses achados. É importante destacar que o controle glicêmico está evidentemente associado a aumento da incidência de hipoglicemia. A eficácia do controle glicêmico ainda não foi estudada em crianças criticamente doentes.

CONCLUSÃO: O controle glicêmico é uma nova opção terapêutica em terapia intensiva. Evidências conflitantes em adultos significam que, antes de aplicar esta abordagem em pediatria, é necessário avaliá-la em ensaio clínico.

Palavras-chave: Hiperglicemia, controle glicêmico, nível de glicose, terapia insulínica, terapia intensiva, pediatria.

INTRODUÇÃO

O metabolismo de carboidratos é essencial para a sobrevivência. A escassez de carboidratos (por exemplo, hipoglicemia) é uma grave ameaça à homeostase e desencadeia a resposta ao estresse. Se for persistente, a hipoglicemia leva à disfunção celular irreversível, falência de órgãos/tecidos e, por fim, a óbito¹. Em crianças, a hipoglicemia está bem estabelecida como um risco clínico, sendo ativamente prevenida em uma ampla gama de situações (por exemplo, em recém-nascidos, crianças com diabetes e crianças em jejum pré-operatório). Em contraste, a hiperglicemia desempenha um papel bem diferente, e seu efeito na doença aguda não está completamente compreendido. Até recentemente, exceto em diabéticos, a hiperglicemia raramente foi considerada clinicamente relevante em crianças. Entretanto, novos estudos em adultos e crianças aumentaram as preocupações referentes a possíveis efeitos deletérios da hiperglicemia^2-6. Sabe-se que as crianças com sepse apresentam um alto nível de glicose, e as evidências de hiperglicemia estão associadas com desfecho negativo⁵. Neste artigo, descrevemos os mecanismos subjacentes à hiperglicemia de estresse e seus possíveis efeitos fisiopatológicos. Também descrevemos e discutimos as atuais evidências para controle glicêmico em doença aguda em adultos e crianças com sepse.

Sepse, metabolismo da glicose e resposta ao estresse

Na sepse, a homeostase encontra-se ameaçada por microorganismos invasores. O corpo reage a esse desafio estabelecendo uma resposta complexa: primeiro, priorizando o fornecimento de energia a órgãos vitais; segundo, aumentando a aptidão do organismo em combater o micróbio invasor; e terceiro, estimulando o retorno à homeostase. Esta resposta foi descrita pela primeira vez por Hans Selye em 1936 como Síndrome de Adaptação Geral (SAG)^7,8. Diversos mediadores neuroendócrinos e inflamatórios estão envolvidos neste processo, e a hiperglicemia é uma característica importante das alterações agudas que ocorrem durante essa resposta. Na fase aguda da SAG, ou resposta ao estresse, a estimulação neuroendócrina resulta em altos níveis circulatórios de glucagon, hormônio do crescimento, catecolaminas e glicocorticóides. Essas alterações hormonais (também conhecidas como resposta contra-reguladora) e um aumento de citoquinas inflamatórias, isto é, interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), são importantes fatores que levam à hiperglicemia. O mecanismo fisiopatológico compreende alterações no metabolismo de carboidratos (por exemplo, resistência periférica à insulina, glicogenólise hepática aumentada e gliconeogênese aumentada) que visam ao redirecionamento do fornecimento de energia a órgãos vitais (Figura 1)⁹.

Hiperglicemia em crianças com sepse e doença crítica

Historicamente, a hiperglicemia foi considerada uma resposta adaptativa ao estresse e pouco se sabia sobre sua incidência e associações clínicas em crianças com sepse e doença crítica. Um problema foi a probabilidade de que nosso tratamento (por exemplo, administração exógena de catecolaminas, corticosteróides, dextrose intravenosa e nutrição) possa contribuir com ou ser uma causa adicional de hiperglicemia. Portanto, estudamos recentemente níveis de glicose em 57 crianças com choque séptico que não responderam à ressuscitação fluídica e constatamos que o nível de glicose estava muito alto (pico médio de glicose 214±98 mg/dL)⁵. O nível de pico médio de glicose não estava associado ao uso de corticosteróides, nutrição ou dextrose intravenosa. No geral, somente 7% das crianças tiveram todas as suas medições de glicose dentro dos limites normais (60 a 110 mg/dL), e 51% tiveram, no mínimo, uma medição de glicose acima de 178 mg/dL. Observamos que os não-sobreviventes tiveram nível de glicose maior durante sua doença quando comparados aos sobreviventes. Também houve uma associação entre o maior nível de glicose e mortalidade (Figura 2). Além disso, o efeito do nível de glicose sobre a mortalidade foi independente de idade, estado nutricional pré-mórbido e risco de mortalidade à admissão⁵. Esses resultados sugerem que a hiperglicemia pode afetar o desfecho de crianças com sepse e suscitam a questão sobre se essas crianças se beneficiariam de algum tipo de terapia, como a insulínica, para reduzir seu nível de glicose. Resultados semelhantes aos nossos também foram relatados por outros autores que estudaram crianças criticamente doentes^3,4,10-12. Srinivasan et al.⁴ estudaram 152 crianças que necessitavam de ventilação mecânica e suporte vasoativo e constataram uma prevalência de hiperglicemia de 86% (pico de glicose > 126 mg/dL). Também houve uma associação entre mortalidade e maior nível de glicose e duração de hiperglicemia. Wintergerst et al.¹⁰, em um estudo retrospectivo maior, avaliou o nível de glicose em 1.094 crianças e constatou que tanto a hiperglicemia quanto a hipoglicemia estavam associadas a desfecho negativo. Além disso, a variação individual de glicose apresentou uma forte associação com mortalidade. A Tabela 1 descreve os principais estudos que avaliaram a associação entre nível glicêmico e mortalidade em crianças criticamente doentes. Estudos em outros grupos de crianças que necessitavam de terapia intensiva (por exemplo, lesão cerebral traumática¹³, queimaduras¹⁴, cirurgia cardíaca¹⁵ e enterocolite necrosante¹⁶) também mostraram uma associação entre alto nível de glicose e desfecho negativo. Na bronquiolite, em que a mortalidade é baixa, alto nível de glicose está associado a marcadores de inflamação e gravidade da doença¹¹.

Mecanismo de toxicidade da glicose

Os mecanismos celulares subjacentes à associação entre hiperglicemia e desfecho negativo são pouco compreendidos. Entretanto, achados de estudos in vitro, quando aplicados às características clínicas de pacientes com hiperglicemia, e estudos de controle glicêmico suscitam hipóteses possíveis referentes à toxicidade da glicose em estresse agudo. Por exemplo, a membrana lipídica bimolecular da célula somente permite que a glicose entre através de uma das famílias de transportadores de glicose. O principal grupo transporta glicose por difusão facilitada e consiste de GLUT-1, 2, 3 e 4. Cada uma das proteínas GLUT apresenta especificidades de substrato, propriedades cinéticas e distribuição tecidual distintas que ditam seu papel funcional¹⁷. O GLUT-1 está amplamente expresso e presente em altas concentrações no cérebro, eritrócitos e células endoteliais. Ele fornece consumo de glicose basal - constante de Michaelis-Menten (Km) para glicose de 20 mmol/L - sob condições fisiológicas, e apresenta regulação descendente para reduzir o consumo sob condições hiperglicêmicas. O GLUT-2 é um transportador de baixa afinidade/alta capacidade (Km 42 mmol/L) presente nas células beta dos rins, intestino delgado, fígado e pâncreas. Funciona como um sensor de glicose nas células pancreáticas devido a sua eficiência como transportador de glicose. O GLUT-3 é um transportador de glicose de alta afinidade (Km 10 mmol/L) presente em neurônios. O GLUT-4 é um transportador de glicose de alta afinidade (Km 2-10 mmol/L) responsivo à insulina presente em músculos esqueléticos e cardíacos e em células adiposas¹⁷. No estresse, os mediadores inflamatórios regulam para cima a expressão de transportadores GLUT-1 e GLUT-3, aumentando, assim, o consumo de glicose em uma ampla variedade de células^18,19. Essas alterações podem superar a regulação descendente fisiológica normal de GLUT-1 na hiperglicemia, que expõe as células a um alto consumo de glicose e, muito provavelmente, à toxicidade da glicose. Diferentes distribuições de transportadores de glicose podem ser responsáveis pela diferença em anormalidades mitocondriais induzidas por hiperglicemia observadas em células hepáticas e esqueléticas²⁰.

Durante o metabolismo aeróbico normal da glicose, a cadeia respiratória mitocondrial produz pequenas quantidades de superóxido, que são posteriormente desintoxicados por manganês superóxido dismutase (MnSOD). Na hiperglicemia, a produção de superóxido encontra-se aumentada, o que, em associação com óxido nítrico (aumentado no estresse), forma peroxinitrito. Este último induz a nitração de complexos mitocondriais I e IV, MnSOD, gliceraldeído-3-fosfato dehidrogenase (GAPDH) e canal de ânion dependente de voltagem. Essas alterações acabarão tendo efeitos detrimentais (por exemplo, cadeia de transferência de elétrons mitocondrial suprimida, desintoxicação de superóxido comprometida, liberação de glicose em vias tóxicas e apoptose aumentada) e sugerem que a hiperglicemia pode ser tóxica às células (Figura 3)^20,21. Sistemicamente, a hiperglicemia influencia diretamente a resposta ao estresse. Ela aumenta o nível de citocinas pró-inflamatórias precoces (TNF-alfa, IL-1, IL-6), compromete a quimiotaxia e fagocitose de neutrófilos e reduz a responsividade da microvasculatura^20,22.

Controle glicêmico em terapia intensiva em adultos: os estudos de Leuven

Em 2001, Van den Berghe et al. descreveram o uso de insulina para tratar hiperglicemia e normalizar o nível de glicemia (80-110 mg/dL) em um grande ensaio randomizado e controlado, o qual foi realizado em uma única unidade de terapia intensiva (UTI) cirúrgica⁶. Esse ensaio, conhecido como o estudo de Leuven, desafiou o conceito de que a hiperglicemia seja uma alteração adaptativa no estresse e que deveria ser tolerada na doença crítica. Nesse estudo, o controle glicêmico foi associado a uma redução relativa de 42% em mortalidade na UTI (8% de mortalidade no grupo controle e 4,6% no grupo insulina). Também reduziu os episódios de infecção da corrente sangüínea (46%), insuficiência renal aguda (41%), transfusão de hemácias (50%) e polineuropatia em doença crítica (44%). Esse estudo despertou um interesse renovado em controle glicêmico em UTI para adultos. Entretanto, houve diversas preocupações sobre suas possíveis limitações.

Primeiro, o estudo envolveu predominantemente pacientes que haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca. Segundo, o protocolo nutricional utilizado na UTI envolveu grandes quantidades de glicose intravenosa e nutrição parenteral/enteral precoce, o que não reflete a prática na maioria das UTI. Terceiro, o controle glicêmico resultou em uma maior incidência de hipoglicemia (0,8% nos controles e 5,1% no grupo insulina), e a hipoglicemia esteve associada a um risco maior de óbito (razão de chances = 3,2). Finalmente, a mortalidade no grupo controle foi maior do que a esperada pela gravidade da doença do grupo. Egi et al.²³ estudaram essa questão em uma amostra pareada de uma UTI australiana e constataram que a incidência de sepse e mortalidade em sua coorte (2,2% de mortalidade) foi significativamente menor do que a relatada no estudo de Leuven (8% de mortalidade no grupo controle e 4,6% no grupo insulina). Esses autores, portanto, sugeriram cuidado ao aplicar controle glicêmico a outros hospitais ou países onde o tipo de pacientes e de comorbidade pode ser diferente.

Em 2006, Van den Berghe et al. relataram um segundo grande ensaio controlado e randomizado de controle glicêmico, desta vez em uma UTI médica². Esse ensaio, o estudo médico de Leuven, demonstrou que, ao passo que o controle glicêmico não reduziu a mortalidade global (40% no grupo controle e 37,3%, p = 0,33), reduziu a morbidade (isto é, reduziu a incidência de comprometimento renal, encurtou a duração da ventilação mecânica, permanência na UTI e internação hospitalar). Em pacientes que permaneceram na UTI por mais de 3 dias, a mortalidade foi reduzida de 38,1% no grupo controle para 31,3% no grupo de tratamento (p = 0,05). A redução de morbidade foi mais evidente na análise por subgrupos. A incidência de infecção na corrente sangüínea, no entanto, não foi reduzida. Em comum com o estudo cirúrgico, houve limitações e preocupações referentes ao protocolo nutricional, à mortalidade no grupo controle e à incidência de hipoglicemia. O estudo médico também suscitou preocupações adicionais em relação à segurança. Primeiro, em pacientes que permaneceram na UTI por menos de 3 dias, o controle glicêmico esteve associado a um aumento de mortalidade (18,8% no grupo controle e 26,8% no grupo insulina, p = 0,05). Este aumento precoce da mortalidade no grupo glicêmico sugere que a hiperglicemia é temporariamente bem tolerada, e talvez seja benéfica para a sobrevivência. Segundo, a hipoglicemia foi um fator de risco independente para óbito, e o controle glicêmico aumentou a incidência de 3,1% no grupo controle para 18,7% no grupo insulina. A hipoglicemia esteve particularmente evidente em pacientes com sepse, com uma incidência global de 11,4% (2,9% no grupo controle e 19,6% no grupo insulina). Se a associação entre a hipoglicemia e a mortalidade mais alta reflete uma conseqüência de hipoglicemia ou um risco maior de mortalidade nesses pacientes ainda é tema de discussão. Contudo, a hipoglicemia deveria ser evitada, e o controle glicêmico não deveria ser implementado sem extrema vigilância de níveis de glicose.

Efeitos fisiológicos do controle glicêmico em adultos

Os estudos de Leuven foram acompanhados por uma série de estudos que tinham por objetivo avaliar o mecanismo subjacente ao benefício do controle glicêmico. A maioria deles foi realizado utilizando grupos de pacientes dos estudos originais de Leuven. A primeira questão suscitada foi se o benefício constituía uma conseqüência da melhora no controle glicêmico, ou um resultado direto da infusão de insulina. Uma análise retrospectiva²⁴ e estudos em modelos animais²⁵ sugerem que o controle glicêmico é responsável pela maior parte do benefício. Entretanto, é provável que ambos os fatores - controle glicêmico e terapia insulínica - desempenhem papéis fisiológicos importantes, e o benefício clínico somente pode ser visto quando as duas intervenções são utilizadas.

Experimentalmente, o controle glicêmico utilizando insulina apresenta efeitos antiinflamatórios. A insulina suprime vias reguladas pelo fator nuclear kappa beta (NF-kB), inibindo a produção de TNF-alfa, fator inibitório da migração de macrófagos e geração de superóxido²⁶. Em pacientes, o controle glicêmico reduziu a proteína C reativa e a TNF-alfa²⁷. Clinicamente, a dislipidemia é freqüente em terapia intensiva em adultos, e as alterações em triglicerídeos e o aumento das lipoproteínas de alta densidade (HDL) estão associados à gravidade da doença. O uso de insulina para atingir o controle glicêmico reverte a hipertrigliceridemia e aumenta os níveis de HDL²⁸. O controle glicêmico também previne a disfunção endotelial²⁹ e reduz a resistência à insulina em tecidos periféricos, mas não no fígado^28,30,31 (Figura 1).

Controle glicêmico em terapia intensiva em adultos: estudos confirmatórios

Até então, somente alguns estudos conseguiram reproduzir os achados dos estudos de Leuven. O primeiro foi um pequeno ensaio randomizado e controlado (61 pacientes) com ênfase na normoglicemia (80-120 mg/dL) em uma UTI geral cirúrgica³². A normoglicemia reduziu os níveis de glicose (179 mg/dL no grupo controle e 125 mg/dL no grupo de estudo) e diminuiu a incidência de infecção nosocomial. Entretanto, a incidência de hipoglicemia (< 60 mg/dL) foi aumentada (32 versus 7,4%). Krinsley et al.³³ relatou um grande ensaio (n = 1.600) comparando uma coorte prospectiva tratada com insulina (com o objetivo de manter a glicose abaixo de 140 mg/dL) com uma coorte retrospectiva em que somente os níveis de glicose acima de 200 mg/dL foram tratados. A coorte prospectiva apresentou níveis médios de glicose menores, menor mortalidade hospitalar (14,8 versus 20,9%), reduziu a permanência na UTI e a necessidade de transfusão de hemácias, quando comparada com a coorte histórica. O número de medições de glicose hipoglicêmica (glicose abaixo de 40 mg/dL) foi mantido nos dois períodos (0,34 versus 0,35%). Por fim, Bilotta et al.³⁴ estudaram uma pequena coorte (n = 78) de pacientes em uma UTI neurocirúrgica com hemorragia subaracnóide. Os autores encontraram redução na taxa de infecção no grupo controle glicêmico (27 versus 42% no grupo controle), mas nenhuma alteração em outros desfechos (isto é, incidência de vasoespasmo, mortalidade e desfecho neurológico após 6 meses).

Em contraste com esses estudos confirmatórios, dois estudos planejados como grandes ensaios randomizados e controlados para avaliar o efeito do controle glicêmico em adultos foram interrompidos prematuramente. Em 2005, um estudo alemão com intervenções combinadas, que visava avaliar a eficácia da substituição extracorpórea e terapia insulínica na sepse grave (VISEP)³⁵, foi interrompido devido a preocupações com a hipoglicemia. O braço controle glicêmico do estudo apresentou um excesso de hipoglicemia (12,1% no controle glicêmico e 2,1% no grupo controle). A mortalidade não foi significativamente diferente entre os grupos (n = 488; mortalidade de 29,5% no controle glicêmico e 32,8% no grupo controle). O estudo Glucontrol foi um ensaio europeu multicêntrico, randomizado e controlado comparando controle glicêmico em dois níveis diferentes, 80 a 110 mg/dL (grupo controle glicêmico) e 140 a 180 mg/dL (grupo controle). O estudo planejou recrutar 3.500 pacientes para detectar uma redução de 4% na mortalidade³⁶. Entretanto, o estudo foi interrompido após o recrutamento de apenas 1.082 pacientes, pois o controle glicêmico almejado não foi atingido (a glicemia foi de 118 mg/dL) no grupo controle glicêmico, e porque a incidência de hipoglicemia foi excessiva (8,6% no controle glicêmico e 2,4% no grupo controle)³⁷. A mortalidade não foi significativamente diferente entre os dois grupos (16,9% no controle glicêmico e 15,2% no grupo controle)^38,39. Outro grande ensaio controlado e randomizado em terapia intensiva em adultos está atualmente em progresso. O estudo Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) planeja recrutar 6.100 pacientes na Austrália e no Canadá⁴⁰. Também compara dois níveis de controle glicêmico, 81 a 108 mg/dL e 144 a 180 mg/dL. Até então, os pesquisadores recrutaram mais de 3.000 pacientes.

Controvérsias em controle glicêmico em UTI para adultos

A inconsistência entre o benefício do controle glicêmico observado nos estudos de Leuven e a interrupção precoce de dois grandes ensaios (VISEP e Glucontrol) em função de hipoglicemia incentivou um debate em andamento sobre o controle glicêmico. Para alguns investigadores, os resultados do estudo Glucontrol sugerem que não há diferença entre almejar níveis de glicose de 80 a 110 mg/dL e de 140 a 180 mg/dL, e que o risco de atingir o alvo menor supera de longe quaisquer benefícios em potencial^38,41. Esta sugestão é, no entanto, discutida por outros que acreditam que o nível de glicose no grupo intervenção do estudo Glucontrol (118 mg/dL) foi alto demais, e somente aproximadamente 25% dos pacientes teriam glicose média abaixo do alvo de 110 mg/dL. O resultado "negativo" do ensaio, portanto, somente enfatiza a eles a importância de atingir a normoglicemia^37,38.

Uma segunda controvérsia refere-se ao subgrupo que pode se beneficiar do controle glicêmico. Há diferenças claras entre os estudos de Leuven médico e cirúrgico. Ao passo que o estudo médico não preveniu mortes², o estudo cirúrgico mostrou uma notável redução relativa de mortalidade de 44%⁶. Além disso, evidências obtidas em estudos observacionais em UTI cirúrgica estão mais disponíveis do que em UTI médica^32,42. Entretanto, os mecanismos adjacentes propostos para a ação do controle glicêmico não oferecem um motivo para explicar a diferença entre pacientes médico e cirúrgicos. Também parece que os diabéticos não necessariamente se beneficiam do controle glicêmico na doença crítica, sejam médicos ou cirúrgicos^37,43.

A opinião consensual é de que o controle glicêmico aumenta a incidência de hipoglicemia, que a hipoglicemia é mais freqüente em pacientes com mais doenças graves (especialmente sepse) e que a hipoglicemia está associada a um maior risco de morte^37,44. Contudo, a mortalidade associada à hipoglicemia induzida por insulina não é tão alta quanto com hipoglicemia espontânea. A hipoglicemia induzida por insulina pode, portanto, somente identificar pacientes com alto risco de óbito, e não representa um fator de risco independente^37,44. Entretanto, mesmo que a hipoglicemia tenha um efeito negativo sobre o desfecho, ainda há um debate sobre se os benefícios do controle glicêmico podem superar quaisquer riscos associados à hipoglicemia.

Por fim, o tempo correto do controle glicêmico também é controverso. Diversos estudos in vivo e in vitro demonstraram que a hiperglicemia a curto prazo protege miócitos cardíacos e neurônios^45-47. Essa observação experimental está em concordância com a mortalidade reduzida em pacientes do grupo controle com permanência na UTI menor do que 3 dias no estudo médico do Leuven², e com o aumento de mortalidade do controle glicêmico intra-operatório em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca⁴⁸. Entretanto, uma análise post hoc do estudo de Leuven mostrou que a redução de mortalidade pode, na verdade, refletir um viés de seleção; mais pacientes do grupo controle tiveram o tratamento suspenso nos primeiros 3 dias⁴³. Ainda não se sabe se a hiperglicemia a curto prazo é protetora, ou se o controle glicêmico é efetivo em curtos períodos de tempo.

Controle glicêmico em terapia intensiva pediátrica

Apesar das evidências de uma associação entre hiperglicemia e desfecho negativo em unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP), o controle glicêmico não foi avaliado em crianças criticamente doentes. Há diversas razões para que isso seja assim. Primeiro, as controvérsias na literatura em adultos referentes à eficácia do controle glicêmico suscita preocupações em extrapolar esta terapia a crianças. Segundo, o aumento de hipoglicemia associado ao controle glicêmico é alarmante. Terceiro, o grande número de crianças necessário para avaliar esta terapia dificulta a organização, financiamento e realização de um estudo.

Independente dessas controvérsias, o controle glicêmico é utilizado em muitas UTI de adultos. Algumas unidades, especialmente cirurgia e queimaduras, iniciaram a relatar bons resultados com o controle glicêmico. É, portanto, importante discutir se a efetividade do controle glicêmico em todas as crianças criticamente doentes antes da UTIP segue a prática em adultos e se a terapia deve ser adotada sem avaliação formal. Tal avaliação é necessária porque, em primeiro lugar, a fisiologia da doença crítica em crianças difere significativamente da fisiologia em adultos. Por exemplo, em crianças com choque séptico, a disfunção cardíaca é freqüente e contribui significativamente com o óbito⁴⁹. Em adultos com choque séptico, a vasoplegia é uma principal característica associada à mortalidade⁵⁰. Segundo, a resposta ao estresse em crianças pode diferir da encontrada em adultos. A hiperglicemia de estresse em crianças com choque meningocócico está associada a baixos níveis de insulina, em contraste com a resistência periférica à insulina com níveis normais/altos encontrados em adultos¹². Na hiperglicemia hipoinsulinêmica, a administração de insulina (para reduzir nível de glicose) pode causar uma queda acentuada de glicose e aumento do risco de hipoglicemia. Terceiro, a maioria das patologias encontradas em UTIP não estão presentes em UTI de adultos (por exemplo, bronquiolite, enterocolite necrosante, doenças cardíaca congênita) e vice-versa (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral). Quarto, a regulação metabólica e a demanda em crianças é muito diferente da de adultos. As crianças têm órgãos/tecidos em desenvolvimento com necessidades diferentes quando comparadas a adultos completamente desenvolvidos. Por fim, a saúde pré-mórbida é muito diferente em crianças. Os adultos são constantemente expostos a alterações induzidas por estresse (por exemplo, estresse psicológico, lesões prévias), e a carga alostática⁵¹ adquirida dessas experiências pode modular sua resposta aguda à doença crítica.

Recentemente, avaliamos a viabilidade e fisiologia do controle glicêmico em UTIP em Porto Alegre (RS) e em Cambridge, Reino Unido. Em nossa experiência, é difícil atingir normoglicemia, e o uso de insulina não está isento de riscos^52,53. Os principais fatores associados ao controle glicêmico deficiente e hipoglicemia são crianças com disfunção hepática e choque séptico, atraso no esvaziamento gástrico, uso de catecolamina e hidrocortisona e alteração na alimentação enteral ou infusão intravenosa de glicose.

Conclusão

O controle glicêmico é uma interessante opção terapêutica em terapia intensiva. Estudos preliminares mostraram benefícios significativos usando esta estratégia em adultos, mas são necessários mais estudos para avaliar se esses resultados podem ser extrapolados para todos os cuidados intensivos em adultos. Em crianças, há evidências de uma associação entre hiperglicemia e desfecho negativo em UTIP. Entretanto, a eficácia do controle glicêmico ainda não foi estudada. Portanto, o controle glicêmico deveria ser restrito a ensaios clínicos. Aguardamos os resultados de estudos sendo atualmente realizados em crianças e adultos, que nos ajudarão a melhor compreender essa terapia.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Nov 2007