Função adrenal na sepse e choque séptico

Resumos

OBJECTIVE:To review diagnostic criteria and treatment of adrenal insufficiency in pediatric patients with severe sepsis and septic shock. SOURCES: Articles were selected using MEDLINE (1966-June 2007), Embase (1994-2007) and Cochrane Library (2000-2007) databases. following key words were utilized: septic shock, sepsis, corticosteroids, adrenal insufficiency and children. SUMMARY OF THE FINDINGS: There are no well established and accepted criteria to define adrenal insufficiency in critically ill patients. Incidence of adrenal insufficiency varies according to different criteria, and it may range between low values of 15% and high values of 61%. The rapid corticotropin stimulation test is widely used as a method to identify adrenocortical hyporesponsiveness, but controversy exists as to the corticotropin dose to be used. The 250 µg dose is the standard dose. Low doses of corticotropin (1 µg) have recently been proposed, suggesting that they may have higher sensitivity. There are still doubts as to the efficacy of low doses of corticosteroids in children with catecholamine-refractory shock. Further studies are needed to determine whether the treatment of these patients would change morbidity and/or mortality. CONCLUSION: Adrenal insufficiency is common in children with severe sepsis and septic shock and may contribute to the development of catecholamine-refractory shock. However, doubts still persist regarding the efficacy of replacement therapy with low-doses steroids.

Septic shock; sepsis; corticosteroids; adrenal insufficiency and children

ARTIGO DE REVISÃO

Função adrenal na sepse e choque séptico

Cristiane Freitas Pizarro^I; Eduardo Juan Troster^II

^IMestre em Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP. Coordenadora da Pediatria, Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica, Hospital Estadual Vila Alpina, São Paulo, SP

^IIUnidade de Terapia Intensiva Pediátrica, Departamento de Pediatria, Instituto da Criança, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, SP

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Rever os critérios diagnósticos e o tratamento de insuficiência adrenal, em pacientes da faixa etária pediátrica, com sepse grave e choque séptico.

FONTES DOS DADOS: Os artigos foram selecionados através das bases de dados MEDLINE (1966-junho 2007), Embase (1994-2007) e Cochrane Library (2000-2007). As seguintes palavras-chave foram utilizadas: choque séptico, sepse, corticosteróides, insuficiência adrenal e crianças.

SÍNTESE DOS DADOS: Não existe um critério bem estabelecido e aceito para definir insuficiência adrenal em pacientes criticamente enfermos. A incidência de insuficiência adrenal varia de acordo com o critério utilizado, podendo alcançar desde valores inferiores a 15% até superiores a 61%. O teste rápido de estímulo com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) é largamente utilizado como um teste simples para a identificação de não responsividade adrenocortical, mas existe muita discussão quanto à dose de corticotropina a ser utilizada. A dose de 250 µg é a dose padrão. Recentemente, baixas doses de corticotropina (1 µg) têm sido propostas, com a sugestão de que elas possam ter uma maior sensibilidade. Dúvidas ainda persistem quanto à eficácia da reposição com baixas doses de corticosteróides em crianças com choque refratário às catecolaminas. Mais estudos são necessários para determinar se o tratamento de tais pacientes alteraria morbidade e/ou mortalidade.

CONCLUSÃO: Insuficiência adrenal é comum em crianças com sepse grave e choque séptico e pode contribuir para o desenvolvimento de choque refratário às catecolaminas. Contudo, dúvidas ainda persistem em relação à eficácia da terapêutica com baixas doses de corticosteróides.

Palavras-chave: Choque séptico, sepse,corticosteróides, insuficiência adrenal e crianças.

Introdução

Apesar dos avanços nas unidades de terapia intensiva (UTI), o choque séptico e a sepse grave permanecem uma grande causa de morbimortalidade. Na realidade, a incidência do choque séptico e da sepse grave vêm aumentando nos últimos 30-40 anos. Estima-se que, nos EUA, ocorram cerca de 750.000 novos casos de sepse grave por ano^1,2. Desta forma, fica evidente uma crescente preocupação para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que contribuam para uma redução nas taxas de morbimortalidade; entre elas, a administração de corticosteróides voltou a ser foco de discussão.

No período de 1970-1980, vários estudos foram realizados com o intuito de demonstrar os efeitos terapêuticos dos corticosteróides em pacientes com sepse grave e choque séptico. A maioria desses estudos utilizava altas doses de corticosteróides por curto período de tempo. Contudo, em 1995 duas meta-análises foram publicadas e não mostraram resultados satisfatórios em relação à sobrevida, fazendo com que seu uso deixasse de ser rotineiro^3,4. Atualmente, novos estudos têm demonstrado bons resultados em relação à sobrevida, com o uso de baixas doses de hidrocortisona, oferecidas por um período de tempo mais prolongado (no mínimo 3 dias), principalmente no grupo de pacientes com insuficiência adrenal relativa e choque refratário às catecolaminas^5-7.

Recentemente, diversos estudos têm avaliado a função da glândula adrenal em pacientes com sepse grave e choque séptico, procurando estabelecer a relação de uma resposta adrenal considerada inadequada para a situação de estresse com a intensidade das alterações hemodinâmicas. Esses estudos têm encontrado uma alta incidência de função adrenal inadequada e uma forte associação com a refratariedade do choque às catecolaminas^8-11.

Porém, muitas questões ainda precisam ser esclarecidas em relação à presença de insuficiência adrenal na sepse e choque séptico:

a)Qual a incidência de insuficiência adrenal em pacientes com sepse grave e choque séptico?

b)Qual o nível adequado de cortisol basal e de cortisol após o teste de estímulo com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) nos pacientes com sepse grave e choque séptico?

c)Qual o tratamento ideal para pacientes com choque séptico e insuficiência adrenal?

Baseados nessas questões, nos sentimos incentivados a realizar esta revisão da literatura com o objetivo de rever os critérios diagnósticos e o tratamento da insuficiência adrenal em pacientes da faixa etária pediátrica com sepse grave e choque séptico.

Regulação da secreção de glicocorticóides

Os glicocorticóides são moléculas de carbono-12 derivadas do colesterol e produzidas pelo córtex adrenal em resposta ao ACTH. Eles são produzidos continuamente e liberados de forma pulsátil, em um ritmo circadiano, com níveis maiores pela manhã e menores à noite. Porém, em uma situação de estresse, este ritmo é perdido.

Durante um processo inflamatório, citocinas inflamatórias, tais como interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral a (TNFa) e interleucina-6 (IL-6), favorecem a liberação do fator liberador de corticotrofina (CRF) e da arginina vasopressina (AVP) pelo hipotálamo. Então, o CRF e a AVP alcançam o sistema portal hipofisário e estimulam a produção de ACTH pela hipófise anterior. Este, ao cair na circulação sistêmica, ativa o córtex adrenal, ativando a produção de glicocorticóides e de outros esteróides. Os glicocorticóides, através de mecanismo de retroalimentação, inibem o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal^12,13.

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no choque séptico

É bem descrito na literatura que, nas situações de estresse, tais como na sepse grave e choque séptico, ocorre uma estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e, assim sendo, um aumento na secreção de cortisol e perda no ritmo circadiano. A ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é componente essencial da adaptação do paciente à situação de estresse e contribui para manter a homeostase. Nas UTI, quanto maiores os escores de gravidade da doença, maiores os níveis esperados de cortisol e as taxas de mortalidade¹³.

A insuficiência adrenal relativa está presente quando a resposta adrenal é inadequada para a situação de estresse. Geralmente, estes pacientes apresentam os mais altos níveis de cortisol basal, mas não respondem ao teste de estímulo com ACTH, ou seja, não apresentam reserva adrenal^8,14.

Já a insuficiência adrenal absoluta é caracterizada por baixos níveis de cortisol basal e a não resposta ao teste de estímulo com ACTH. Este padrão de resposta, em pacientes com choque séptico, não é o que verificamos habitualmente, já que em tal situação é esperada uma ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal^8,14.

Causas de insuficiência adrenal

A causa da insuficiência adrenal em pacientes com choque séptico e sepse grave é multifatorial. Assim sendo, pode-se ter uma insuficiência adrenal primária decorrente da destruição da glândula adrenal: por ação direta ou indireta de agentes infecciosos; devido à hemorragia - distúrbio de coagulação (exemplo: síndrome Waterhouse-Friderichsen); ou induzida por drogas, como etomidato e cetoconazol. No entanto, na maioria das vezes, ocorre uma insuficiência adrenal secundária (desordem em nível hipotálamo-hipófise) em decorrência da diminuição da liberação de CRF, inibida pelas citocinas e outros mediadores da resposta inflamatória liberados durante a sepse. O uso crônico de glicocorticóides também pode estar associado à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, assim como a presença de uma doença pré-existente do hipotálamo, hipófise ou adrenal^13,15.

A insuficiência adrenal pode ocorrer, ainda, em decorrência da diminuição do número de receptores dos glicocorticóides ou diminuição da sua afinidade pelo receptor, o que leva ao aumento da resistência periférica aos glicocorticóides¹³.

Manifestações clínicas da insuficiência adrenal

Clinicamente, a insuficiência adrenal aguda pode ser indistinguível do choque séptico e hipovolêmico, entrando como diagnóstico diferencial.

Existem muitos sintomas associados à insuficiência adrenal. Na maioria das vezes, suspeita-se do diagnóstico quando estes pacientes apresentam uma hipotensão refratária à fluidoterapia e às drogas vasoativas. Outros sintomas relacionados à insuficiência adrenal são: dor abdominal, febre na presença de culturas negativas e não responsiva a antibióticos, mudanças inexplicáveis do nível de consciência, anormalidades eletrolíticas (hipoglicemia, hiponatremia, hipercalemia), neutropenia e eosinofilia^15-17.

Incidência de insuficiência adrenal

A incidência de insuficiência adrenal varia de acordo com a população estudada e os critérios utilizados para definir esta condição^{5,8,9,13,17-26}.

O nível adequado de cortisol basal e de cortisol após o teste de estímulo com ACTH para pacientes criticamente enfermos ainda é assunto de grande controvérsia na literatura^{5,13,17,21,27-31}. Sabe-se que em situações de estresse, como infecção, trauma, queimadura, dor, hipotensão, hemorragia, hipovolemia, lesão tecidual, dentre várias outras, ocorre uma estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e, assim, um aumento na secreção de cortisol e perda no ritmo circadiano^10,13. Por exemplo, durante um procedimento cirúrgico, o cortisol aumenta rapidamente no pós-operatório imediato, chegando a níveis entre 30-45 µg/dL, e retorna a níveis basais em aproximadamente 72 horas. Em pacientes criticamente enfermos, a tendência é que o cortisol aumente ainda mais¹³.

Em UTI, quanto maiores os escores de gravidade da doença, maiores os níveis de cortisol e as taxas de mortalidade. Schein et al. estudaram a concentração de cortisol plasmático em 37 pacientes com choque séptico e verificaram que ele estava aumentado (média 50,7 µg/dL) quando comparado a pacientes normais (média de10-20 µg/dL)²⁹. Bone et al. estudaram 65 crianças com doença meningocócica e encontraram um valor médio de cortisol, no momento da admissão, de 41,5 µg/dL³². Rivers et al. avaliaram a função adrenal em 104 pacientes submetidos a cirurgia e que necessitaram de vasopressores, encontrando um cortisol basal médio de 29,9 µg/dL²². A grande controvérsia da literatura tem sido qual o valor de cortisol representa uma resposta adrenal adequada ao estresse e abaixo de que valor deveria ser considerado como insuficiência adrenal.

Estudos clássicos consideram adequados para a situação de estresse níveis entre 18-20 µg/dL^19,33,34. Já Marik & Zaloga, em seus estudos, consideraram como o mais apropriado para a situação de estresse valores de cortisol acima de 25 µg/dL¹³. Annane et al., em seu estudo, mostraram a importância da realização do teste de estímulo com ACTH para a detecção de disfunção adrenal e consideram que o não incremento do cortisol acima de 9 µg/dL levaria ao diagnóstico de insuficiência adrenal relativa⁹. Cooper & Stewart sugerem os seguintes valores para o diagnóstico de insuficiência adrenal: cortisol basal < 15 µg/dL ou a presença de cortisol basal entre 15-34 µg/dL, com um incremento < 9 µg/dL após o teste de estímulo com ACTH¹⁷.

Na faixa etária pediátrica, os estudos referentes ao nível de cortisol na situação de estresse são escassos. Em estudo realizado por Hatherill et al., foi utilizado para o diagnóstico de insuficiência adrenal um incremento de cortisol após o teste de estímulo com ACTH ≤ 7,5 µg/dL²⁰. Em estudo realizado por Menon & Clarson, foi considerado um nível de cortisol basal < 7 µg/dL com um pico < 18 µg/dL²⁴. Já em estudo realizado por nosso grupo, no Instituto da Criança, publicado em 2005, foi utilizada como critério para a definição de resposta adrenal inadequada a presença de um incremento de cortisol ≤ 9 µg/dL após o teste de estímulo com ACTH, com o intuito de detectar não só os pacientes com insuficiência adrenal absoluta, mas principalmente aqueles com insuficiência adrenal relativa. Nesse estudo, os pacientes com resposta adrenal inadequada foram subdivididos em dois grupos: 1) insuficiência adrenal absoluta - cortisol basal < 20 µg/dL, com um incremento ≤ 9 µg/dL após o teste de estímulo com ACTH; 2) insuficiência adrenal relativa - pacientes com cortisol basal ≥ 20 µg/dL e um incremento ≤ 9 µg/dL^8,14.

Assim sendo, a incidência de insuficiência adrenal pode variar de 15 a 61%, dependendo do critério utilizado^{8,9,18-22,24,25,35,36}. A Tabela 1 mostra a incidência de insuficiência adrenal em pacientes criticamente enfermos de acordo com várias publicações.

Testes para avaliação da função adrenal

Para avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em situação de estresse, podemos utilizar os seguintes métodos^15,28:

Dosagem de cortisol basal (ao acaso)

A dosagem de cortisol, sem horário definido, é realizada em pacientes em situação de estresse, já que é perdido o ciclo circadiano.

Teste de tolerância à insulina (ITT)

Considerado padrão-ouro para diagnóstico de insuficiência adrenal na avaliação da integridade do eixo; no entanto, na situação de estresse não é viável, devido ao risco de hipoglicemia.

Teste da metirapona

O teste da metirapona foi desenvolvido por Liddle et al.²⁸ para avaliar a reserva da hipófise. A metirapona inibe a enzima P450 C11, que converte 11-desoxicortisol (composto S) em cortisol, conseqüentemente diminuindo os níveis séricos de cortisol e aumentando os níveis de 11-desoxicortisol. A queda do cortisol plasmático estimula a liberação do ACTH por retroalimentação, atuando no eixo hipotálamo-hipofisário. Produção adequada da adrenal ocorre quando o composto S é maior que 7,0 µg/dL, independente do valor do cortisol. O tempo de espera necessário para sua execução é de pelo menos 8 horas entre a administração da metirapona e as dosagens séricas, e a possibilidade deste teste ser afetado pelo uso de outras drogas (glicocorticóides, fenitoína e fenobarbital), assim como a própria redução do cortisol sérico determinada pelo teste, determina a sua pouca utilidade em pacientes graves.

Teste de estímulo com ACTH

Realizado para avaliar a resposta e a reserva da glândula adrenal, ou seja, importante na detecção de insuficiência adrenal relativa, sendo controversa na literatura qual a dose de cortrosina a ser utilizada para a realização do teste de estímulo com ACTH. Classicamente, é utilizada uma dose de 250 µg de ACTH (dose suprafisiológica). Contudo, hoje em dia vêm sendo utilizadas doses menores (0,5-2 µg de ACTH) com sucesso, já que apresentam uma melhor sensibilidade quando comparadas a doses suprafisiológicas^{8,10,14,37,38}. Todavia, uma recente meta-análise realizada em pacientes adultos, comparando testes realizados com altas doses (250 µg) e baixas doses (1 µg) de corticotropina, não evidenciou uma superioridade do teste quando utilizadas baixas doses³⁹. Assim sendo, o assunto ainda está em debate na literatura (Tabela 2).

A escolha do teste de estímulo com ACTH para avaliar a função adrenal deve-se à simplicidade e rapidez com que pode ser realizado. Os outros testes, embora de resultados mais confiáveis, são de execução mais difícil, e a maioria deles contra-indicados em pacientes criticamente enfermos.

Não podemos deixar de mencionar outra questão relativa à detecção de insuficiência adrenal: dosagem cortisol livre versus cortisol basal. Sabemos que 90% do cortisol sérico dosado encontra-se ligado a uma proteína carregadora: corticosteroids-binding-globulin (CGB). Assim sendo, é esperado que, na presença de uma diminuição nos níveis de proteínas carregadoras (albumina, por exemplo), a concentração de cortisol total no soro seja alterada, afetando a interpretação dos testes utilizados para avaliar a função adrenal. Por exemplo, em estudo realizado por Hamrahian et al., foi verificado que 40% dos pacientes criticamente enfermos, com hipoalbuminemia, apresentavam uma diminuição nos níveis de cortisol total⁴⁰. Desta forma, estudos realizados em pacientes adultos têm sugerido que, na presença de hipoproteinemia significativa (níveis de albumina menores que 2,5 g/dL), seja dosado o cortisol livre no soro (salivar) antes de iniciar a suplementação com corticosteróides^37,40.

Conseqüências clínicas da insuficiência adrenal

Recentemente, estudos têm evidenciado associação entre insuficiência adrenal, refratariedade do choque às catecolaminas e mortalidade^8,11,37,41. Estudo realizado por nosso grupo demonstrou que pacientes com insuficiência adrenal (absoluta e relativa) comumente evoluem com choque refratário às catecolaminas (100 e 80%, respectivamente) e podem se beneficiar da terapêutica com corticosteróides. Nesse estudo, também foi observado um aumento da mortalidade no grupo de pacientes com resposta adrenal inadequada^8,14,37.

Terapêutica com corticosteróides no choque séptico

Desde sua descoberta os corticosteróides têm encontrado uma ampla variedade de indicações clínicas, principalmente, devido ao fato de se tratarem dos mais poderosos antiinflamatórios conhecidos. Em 1940, Perla e Marmrston, e em 1951, Haha et al. publicaram um dos primeiros estudos sugerindo a terapêutica com corticosteróides para pacientes criticamente enfermos (pneumonia, bacteremia e infecção generalizada)^41,42. Todavia, seu uso ainda é bastante controverso na literatura^43-46.

Nas décadas de 70-80, vários estudos foram realizados com o intuito de demonstrar os efeitos terapêuticos dos corticosteróides em pacientes com sepse grave e choque séptico. A maioria desses estudos utilizava altas doses de corticosteróides (dexametasona ou metilprednisolona) por curto período de tempo^47-56. Contudo, em duas meta-análises publicadas por Lefering et al. e Cronin et al., em 1995, não foram demonstrados resultados satisfatórios com relação à sobrevida^3,4 (Tabela 3).

Em contraste, estudos recentes têm demonstrado bons resultados em relação à sobrevida com o uso de baixas doses de hidrocortisona (200 a 300 mg/dia), oferecidas por um período de tempo mais prolongado (no mínimo 3 dias)^5,57-61 (Tabela 4).

Esses estudos demonstram ainda uma melhor evolução quando utilizada terapêutica com corticosteróides no grupo de pacientes que apresentam choque refratário às catecolaminas^{5,46,57,50,60,61}. Além disso, elegem a hidrocortisona como corticosteróide de escolha, já que apresenta uma atividade mineralocorticóide, ao passo que metilprednisolona e dexametasona não apresentam tal atividade. Demonstram, ainda, que 20 mg de hidrocortisona equivalem a 0,05 mg de fluorcortisona, que é a dose recomendada como reposição mineralocorticóide na insuficiência adrenal absoluta⁶. Esses dados foram confirmados em 2004 pela meta-análise publicada por Annane et al. e em artigo de revisão publicado por Keh & Sprung^6,7.

Em relação à faixa etária pediátrica, são escassos os trabalhos referentes à terapêutica com corticosteróides em pacientes com choque séptico. Até o momento, não existe na literatura um consenso com relação à dose de hidrocortisona a ser utilizada, forma de administração (em bolus ou contínua), duração do tratamento, necessidade ou não de desmame e em que fase do choque ela deve ser prescrita.

Em 2002, o American College of Critical Care Medicine (ACCM) desenvolveu novas diretrizes e parâmetros de prática clínica para o suporte hemodinâmico de neonatos e crianças com choque séptico, com o objetivo de melhorar a evolução desses pacientes. Os membros deste comitê verificaram que a insuficiência adrenal é mais freqüente do que se imaginava e que a reposição com hidrocortisona poderia salvar a vida dessas crianças. Baseados neste fato, sugeriram a terapêutica com hidrocortisona para todas as crianças que apresentassem algum fator de risco para insuficiência adrenal e para aquelas que desenvolvessem choque refratário às catecolaminas. Eram considerados como pacientes de risco: crianças com púrpura fulminans, síndrome de Waterhouse-Friderichsen, crianças que apresentavam uma doença conhecida hipofisária ou adrenal e crianças que faziam uso de forma crônica de corticosteróides. A dose preconizada por este comitê variava de 1-2mg/Kg (dose de estresse) a 50 mg/kg (dose choque) em bolus, seguida pela dose de 2 mg/kg/hora em infusão contínua durante 24 horas⁶². Essas doses foram baseadas em dois estudos realizados em crianças com choque em decorrência da dengue^63,64. Atualmente, essas doses são consideradas muito altas.

Em 2005, Hildebrandt et al. realizaram uma revisão da literatura com o intuito de avaliar a prática clínica em relação ao uso de corticosteróides no choque séptico em 25 UTI pediátricas do Reino Unido. Verificaram que, em 76% das UTI, eram utilizados corticosteróides de rotina, mas apenas uma UTI apresentava protocolo. Em 84% delas, a utilização acontecia na presença de hipotensão persistente, apesar do uso de drogas vasoativas, e a droga de escolha era a hidrocortisona em 79% das vezes⁶⁵.

Assim sendo, novos ensaios clínicos, multicêntricos e randomizados são necessários para que seja possível traçar as verdadeiras diretrizes em relação à terapêutica com corticosteróides em pacientes com choque séptico na suspeita de insuficiência adrenal. Até lá, deixamos como sugestão a utilização de hidrocortisona, assim que seja detectada a refratariedade do choque às catecolaminas, em baixas doses (10 mg/kg de ataque, seguida de 100 mg/m²/dia de 6/6 horas), por 5 dias ou até que sejam suspensas as drogas vasoativas. Quanto à dosagem de cortisol basal e ao teste de estímulo com ACTH, sugerimos a sua realização, quando possível, em todas as crianças com choque refratário às catecolaminas, com o intuito de guiar a terapêutica, e não de instituí-la.

Conclusão

Insuficiência adrenal é comum e subdiagnosticada em crianças com sepse grave e choque séptico. Acreditamos que, na presença de choque refratário às catecolaminas, a realização do teste de estímulo com ACTH tenha um importante valor prognóstico, auxiliando na identificação dos pacientes com insuficiência adrenal relativa e servindo como guia terapêutico.

Dúvidas ainda persistem em relação à terapêutica. Novos ensaios clínicos multicêntricos e randomizados são necessários para determinar se a terapêutica com baixas doses de hidrocortisona contribuirá para diminuir as taxas de morbimortalidade sem um aumento significativo de eventos adversos.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Nov 2007