O início de uma nova era no tratamento da mucopolissacaridose tipo VI: uma busca por melhores marcadores de evolução da doença e resposta ao tratamento

EDITORIAL

O início de uma nova era no tratamento da mucopolissacaridose tipo VI: uma busca por melhores marcadores de evolução da doença e resposta ao tratamento

Paul Harmatz

MD. Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Children's Hospital & Research Center Oakland, Oakland, CA, USA

^{Correspondência}

A mucopolissacaridose (MPS) tipo VI é uma doença genética rara, de transmissão autossômica recessiva, que envolve mutação e funcionamento anormal da enzima lisossômica N-acetilgalactosamina (arilsulfatase B - ASB)¹. A atividade deficiente desta enzima gera degradação incompleta do glicosaminoglicano (GAG) dermatan sulfato, levando ao acúmulo de metabólitos nas células e tecidos, em um processo que acaba resultando em dano ao lisossoma, morte celular e disfunção orgânica. Apesar de um amplo espectro da gravidade clínica associada à doença, nos pacientes significativamente afetados, as manifestações clínicas típicas incluem baixa estatura, sinais de disostose múltipla, doença articular, doença valvular cardíaca, doença pulmonar obstrutiva e restritiva, infecções respiratórias freqüentes e perda auditiva, doença ocular incluindo opacificação corneana e glaucoma, doença do nervo óptico, hepatoesplenomegalia moderada e hérnia abdominal. Diferentemente de outros tipos de MPS, doenças do sistema nervoso central (SNC) primário e retardo mental não fazem parte do espectro clínico da MPS VI. Até recentemente, o tratamento de pacientes com MPS VI envolvia principalmente tratamento de apoio médico e cirúrgico². Alguns relatos de caso de MPS VI descrevem êxito no transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)^3,4, entretanto o risco do transplante é significativo e a obtenção de doadores compatíveis ainda é difícil.Em 2005, o Naglazyme^® (galsulfase; N-acetilgalactosamina humana recombinante, rhASB) foi aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) como uma terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa para MPS VI. O ensaio clínico fase III do rhASB⁵ demonstrou uma melhora significativa na resistência em um teste de caminhada de 12 minutos e também uma redução da concentração de GAG na urina em um estudo randomizado de 6 meses, duplo-cego e controlado por placebo, que apoiou achados similares de estudos anteriores fase I/II⁶ e II⁷. A terapia foi bem tolerada e apresentou um perfil de segurança favorável. Embora tenham sido incluídas nos ensaios clínicos as medidas da mobilidade da articulação do ombro e das forças de garra e de pinça, esses parâmetros não foram examinados como biomarcadores de gravidade ou evolução da doença, como descrito no presente estudo.

No presente artigo, Cardoso-Santos et al.⁸ examinam sistematicamente as anormalidades esqueléticas da mobilidade articular e a redução das forças de garra e de pinça como marcadores de gravidade e evolução da MPS tipo VI e avaliam a relação desses marcadores da doença com outros marcadores já reconhecidos, que incluem excreção urinária de GAG, atividade da enzima ASB ou distância percorrida em um teste de caminhada de 6 minutos. A identificação de marcadores clínicos, bioquímicos e de desempenho, para a MPS VI e outras doenças MPS tem representado um constante desafio. Apesar da indicação dos oligossacarídeos^9-11 e a heparina¹² na urina, a excreção urinária de GAG tem sido o único biomarcador a ser amplamente aceito para o depósito de GAG. Antes de considerarmos as correlações dos marcadores de desempenho com os marcadores bioquímicos feitas pelos autores, é importante reenfatizar a dificuldade do teste de desempenho nesta população. Como observam os próprios autores, os testes de garra usando o dinamômetro Jamar não foram viáveis devido ao tamanho pequeno da mão e da pouca força de garra. Dificuldades similares devido a tamanho, doença articular, força limitada e amplo espectro da doença são encontradas quando tentamos utilizar outros aparelhos padronizados para realização de testes de resistência e de força, como esteiras, bicicletas ergométricas e calorimetria indireta com aparelhos portáteis. Esta população pode ser testada de uma melhor forma utilizando-se atividades simples, padronizadas e validadas como testes, que incorporam atividades exigidas na vida diária, como o ato de caminhar, de subir escadas, a função respiratória, o movimento articular, o teste para a força de pinça, o monitoramento da saturação de oxigênio noturna (como o utilizado nos ensaios clínicos para TRE). No presente estudo, os autores apresentam o valor das medidas de mobilidade articular usando técnicas bem validadas por operadores consistentes. Como era esperado, a flexão da articulação do ombro apresentou a maior limitação, presente precocemente, mas surpreendentemente não apresentando alterações progressivas com a idade, o que teria implicado em evolução da doença. Eles sugerem a explicação mais provável - que a gravidade é tal que a mudança com a idade não é aparente. Em contraste, a flexão de cotovelo e a flexão de joelho foram anormais e sofreram alterações com a idade. Interessantemente, apesar de não demonstrar alterações com a idade, a flexão de ombro apresentou forte correlação com o teste de caminhada de 6 minutos, o parâmetro que melhor demonstrou o efeito benéfico da TRE sobre a resistência. Embora um comprovado benefício do Naglazyme^® para a mobilidade articular não tenha sido estabelecido nos ensaios clínicos de curta duração, será importante avaliar a resposta da flexão de ombro, assim como de outros movimentos articulares, na TRE de longa duração. Como um parâmetro, a flexão da articulação do ombro pode vir a melhorar no teste de caminhada de 6 minutos, já que este último teste pode sofrer impacto ao longo do tempo por processos secundários, como a compressão da medula cervical ou a deformidade debilitante funcional e estrutural da articulação do quadril, que podem ser menos responsivas à TRE. A avaliação da capacidade passiva da mobilidade articular pode também contribuir na avaliação da criança que ainda não tem idade suficiente para realizar o teste de caminhada. Embora a excreção urinária de GAG seja claramente uma boa medida bioquímica de resposta a terapia enzimática, o GAG urinário não se correlacionou com restrição articular ou força de pinça como medida de gravidade de doença no presente estudo. É possível que a redução normal de GAG urinário que ocorre com a idade possa estar obscurecendo esta relação. Pode também haver um efeito limiar para o GAG urinário acima do qual a doença grave é sinalizada e as diferenças nas medidas de restrição articular ou de desempenho individual podem não se correlacionar bem com o GAG urinário. Esse efeito limiar foi sugerido em um estudo de levantamento realizado por Swiedler et al.¹³ com 121 pacientes com MPS VI, no qual os autores observaram que altos valores de GAG urinário maiores do que 200 µg/mg de creatinina urinária estavam associados a um acelerado curso clínico.

Os autores sugerem que a restrição da flexão de ombro seja um achado presente precocemente na doença MPS VI e que a gravidade da restrição não apresente correlação com a idade. Esse achado destaca a importância do diagnóstico e do tratamento precoce. Estudos da MPS VI em modelo felino^14-16 demonstraram claramente que o tratamento com rhASB iniciado precocemente resultou em anormalidades mais moderadas no desenvolvimento ósseo, na patologia articular, no espessamento das válvulas cardíacas e na estrutura da cartilagem traqueal. Além disso, os animais tratados desde o nascimento apresentaram anticorpos insignificantes contra rhASB, em contraste com os tratados após os 5 meses de idade, e haviam reduzido os depósitos de GAG em tecidos como as válvulas aorta ou cardíaca, em contraste com os animais com aumento de anticorpos. A introdução precoce do rhASB produz um estado de tolerância imunológica e elevada eficácia enzimática no modelo felino; esperamos que achados similares sejam demonstrados em humanos após a introdução precoce de TRE. Embora estudos com crianças recebendo Naglazyme^® estejam em andamento, o relato de McGill et al.¹⁷ de dois irmãos com MPS VI apóia esses achados. Nesse caso, um menino, irmão mais novo de uma menina afetada, foi diagnosticado com MPS VI e a terapia com rhASB foi iniciada a 8 semanas de idade. A irmã mais velha iniciou TRE ao mesmo tempo (aos 3,5 anos de idade). O menino é descrito pelo Dr. McGill após 3 anos de terapia como não tendo hepatoesplenomegalia, apresentando mobilidade articular total e bom crescimento. No entanto, ele desenvolveu algumas alterações esqueléticas, incluindo pectus excavatum, alargamento das costelas e giba precoce, tem opacificação corneana e displasia mínima da válvula mitral. Notou-se na irmã mais velha aumento da escoliose, redução da hepatoesplenomegalia e melhora da mobilidade articular. Esperamos ansiosamente por um relato detalhado desse importante estudo. As medidas adicionais para mobilidade articular descritas pelos autores no presente estudo serão de grande valor para a avaliação da resposta a terapia nestas crianças mais novas.

Se a terapia precoce trará os benefícios relatados em estudos com animais e com os dois irmãos descrito acima, a identificação precoce de crianças com MPS VI torna-se crucial. No caso dos dois irmãos, o diagnóstico conhecido na família possibilitou a confirmação precoce no irmão recém-nascido. Na ausência de um irmão mais velho com MPS VI na família, não é usual o diagnóstico ser feito no primeiro ano de vida. A informação de que a flexão de ombro é um sinal precoce e severo de doença MPS VI deveria alertar os médicos e outros profissionais da saúde a considerar este diagnóstico. Entretanto, é provável que o diagnóstico realmente precoce dependa da implementação de programas de triagem para recém-nascidos. Duas abordagens para a triagem de recém-nascidos foram relatadas como bem-sucedidas: uma baseia-se na espectroscopia de massa em tandem e na análise de atividades enzimáticas múltiplas em amostra com uma única gota de sangue¹⁸; a segunda utiliza ensaios imunoenzimáticos múltiplos em amostra com uma gota de sangue^19,20. Os dois métodos estão em processo de projeto-piloto em larga escala em um volume grande de recém-nascidos e em fase de implementação na população geral. Apenas com a realização da triagem em recém-nascidos para o reconhecimento precoce da MPS VI é que aproveitaremos em toda extensão os recentes avanços no tratamento para MPS VI. Como destacam os autores, a administração eficaz e o monitoramento do tratamento claramente exigem conhecimento sobre os perfis de mobilidade e força dos pacientes com MPS VI, como os fornecidos no presente estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008