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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto Alegre May/June 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572008000300002 

EDITORIAL

 

Infecção sistêmica e lesão cerebral no recém-nascido pré-termo

 

 

Richard A. Polin

MD. Professor of Pediatrics, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, USA

 

 

Neste número do Jornal de Pediatria, Silveira et al.1 investigaram fatores de risco para o desenvolvimento de leucomalácia periventricular (LPV) em uma coorte de recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP). Um número significativamente maior de recém-nascidos com LPV apresentaram sepse documentada e/ou foram mantidos sob ventilação por mais de 24 horas. Esse estudo bem delineado acrescenta evidência de suporte ao papel da infecção pós-natal na patogênese da LPV2. Ao passo que os dados são provocativos, não está claro pelo artigo como o período de episódios de sepse está relacionado ao desenvolvimento de LPV. Se todos os recém-nascidos do estudo tiveram sepse de início precoce, é de certa forma surpreendente que os estafilococos coagulase-negativos tenham sido os patógenos mais freqüentemente encontrados. Nos EUA, esse microorganismo seria uma causa rara de sepse de início precoce. Se os recém-nascidos do estudo tiveram infecções de início tardio, a questão do tempo de instalação do episódio infeccioso com o início de LPV é especialmente importante. Uma grande limitação desse estudo é a falta de dados sobre a probabilidade de infecção antenatal. Essa questão é particularmente importante, dada a alta taxa de bacteremia por Mycoplasma e Ureaplasma em recém-nascidos prematuros3. Uma terceira deficiência desse estudo (conforme observado pelos autores) é a falta de informações obtidas por ressonância magnética (RM); a RM é uma maneira mais sensível de diagnosticar LPV. Dadas essas limitações, entretanto, os autores devem ser congratulados por abordarem essa questão.

A LPV é fortemente associada ao desenvolvimento de paralisia cerebral4. A patogênese de LPV tem sido associada a distúrbios resultantes de hipoperfusão cerebral (por exemplo: hipóxia-isquemia, hipotensão, canal arterial patente com fluxo diastólico reverso, etc.) e infecção perinatal (antenatal e pós-natal). A via comum final para as duas etiologias deve provavelmente incluir ativação microglial, liberação de citocinas e glutamato e produção de radicais livres (Figura 1).

 

 

Infecções de início tardio são comuns entre RNMBP, e até 25% desenvolvem uma infecção sistêmica bacteriana ou fúngica; 5-10% apresentam meningite documentada6. Anormalidades neurológicas são comuns entre sobreviventes. Em um recente estudo observacional por Stoll et al. (n = 6.093)7, recém-nascidos pré-termo com infecções sistêmicas confirmadas, infecção clínica (hemocultura negativa), enterocolite necrosante (ECN) e meningite tinham maior probabilidade de apresentarem anormalidades neurológicas e de crescimento, comparados com um grupo controle não infectado. Prejuízo auditivo foi mais comum em recém-nascidos com ECN e naqueles infectados por microorganismos gram-negativos. Em um estudo de caso-controle, O'shea et al. também observaram uma associação entre corioamnionite clínica, sepse e paralisia cerebral8.

Nos últimos 10 anos, tem havido interesse considerável na relação entre infecção antenatal e paralisia cerebral. Dados do recente Alabama Preterm Birth Study demonstraram que 23% dos recém-nascidos pré-termo (23-32 semanas de gestação) são bacterêmicos no momento do nascimento, apresentando Ureaplasma urealyticum ou Mycoplasma hominis4. A infecção é mais comum em recém-nascidos pré-termo nascidos de parto normal e inversamente proporcional à idade gestacional. É importante destacar que a bacteremia está fortemente associada a uma elevação em níveis de interleucina sistêmica (IL)-6 (OR = 5,82, IC95% 3,15-10,78).

Há uma forte associação entre corioamnionite e paralisia cerebral em recém-nascidos a termo e pré-termo; no entanto, uma relação de causa e efeito ainda não foi comprovada9. As possíveis associações entre infecção antenatal e lesão neurológica são baseadas nas seguintes observações: 1) a infecção antenatal é mais comumente associada ao nascimento pré-termo10; 2) mulheres com corioamnionite que têm recém-nascidos pré-termo apresentam altos níveis de citocina sérica11, assim como seus bebês12; e 3) recém-nascidos que desenvolvem LPV e hemorragia intraventricular apresentam níveis elevados de citocina no sangue do cordão umbilical13. Não está claro, no entanto, como uma resposta da citocina sistêmica em um feto pode causar lesões ao sistema nervoso central. Existem várias possibilidades. Primeiramente, as citocinas podem ser ativamente transportadas através da barreira hematoencefálica intacta. Dados de estudos experimentais em animais indicam que citocinas radiomarcadas são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica; no entanto, a maior parte da radiomarcação localiza-se no endotélio cerebral e não penetra o parênquima cerebral14,15. O segundo mecanismo em potencial é através da ativação do eixo hipotalâmico-pituitário16. Dados sugerem que as respostas a baixas doses de endotoxina são parcialmente mediadas pelo nervo vago. A terceira via é o vazamento de citocinas através da barreira hematoencefálica em órgãos circunventriculares17. Os órgãos circunventriculares (estruturas da linha mediana que contornam o terceiro e quarto ventrículos) apresentam capilares fenestrados permeáveis. Esses "locais com deficiência de barreira" são reconhecidos como importantes locais de comunicação entre o sangue e o líquido cefalorraquidiano. As citocinas também podem "vazar" através de uma barreira hematoencefálica intacta quando a permeabilidade foi alterada por inflamação. Stolp et al. demonstraram que há um período restrito no desenvolvimento cerebral quando a barreira hematoencefálica é suscetível à inflamação sistêmica18. A quarta via em potencial é a produção de citocinas por células da barreira hematoencefálica. Neste caso, a injeção sistêmica de IL-1 induz intensa atividade transcricional nas células da barreira hematoencefálica, que, por sua vez, produzem IL-1 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a)19,20. A quinta possibilidade é a produção de citocinas por células infiltrando o sistema nervoso central21. O último mecanismo possível é a alteração da hemodinâmica antenatal ou pós-natal por inflamação sistêmica. Yanowitz et al. demonstraram que há uma relação inversamente proporcional entre pressões sistólicas, médias e diastólicas e os níveis de IL-6 no sangue do cordão umbilical22. Da mesma forma, por meio de um modelo animal experimental, Garnier et al. demonstraram que, quando fetos de ovelhas recebem endotoxina intravenosa, o fluxo sangüíneo para a placenta e o transporte de oxigênio cerebral diminuem23.

Outra possibilidade é que a resposta da citocina sistêmica seja somente um marcador para a produção local de citocinas no sistema nervoso central. Elovitz et al. demonstraram que a magnitude da resposta da citocina à injeção de endotoxina em um feto de rato varia consideravelmente entre os órgãos24. Em um estudo de recém-nascidos pré-termo (< 33 semanas de gestação com e sem LPV), Viscardi et al. observaram que somente níveis de líquido cefalorraquidiano de IL-6 e TNF-a se correlacionaram com o desenvolvimento de LPV, ao passo que os níveis de citocina sistêmica não25. Observações semelhantes foram feitas por Ellison et al26. Esses dados sugerem que citocinas localmente produzidas e derivadas do cérebro podem ser mais importantes na patogênese da lesão cerebral.

Há muitos modelos animais indicando que a lesão da substância branca pode ser induzida no feto por injeção de endotoxina ou produtos celulares bacterianos27. Entretanto, deve-se enfatizar que os padrões de elevação de citocinas associados à infecção são complexos e milhares de genes inflamatórios são regulados para cima28. Além disso, as citocinas desempenham um papel essencial no desenvolvimento cerebral normal e, dependendo do meio local, podem ser neuroprotetoras ou neurotóxicas. Isso sugere que uma terapia anticitocinas independente é provavelmente ineficiente na prevenção da lesão cerebral. A proteômica oferece a possibilidade de identificar mulheres com corioamnionite antes do nascimento de seus bebês29. A identificação precoce de mulheres com corioamnionite subclínica e o tratamento oferecem a melhor oportunidade de reduzir a probabilidade de LPV.

 

Referências

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