Associação dos polimorfismos dos genes TGF-beta1, CD14, IL-4, IL-4R e ADAM33 com a gravidade da asma em crianças e adolescentes

Resumos

OBJETIVO: Verificar, em uma amostra de pacientes com asma atópica persistente leve, moderada e grave, a associação entre os polimorfismos dos genes fator de crescimento transformante-beta1 (TGF-beta1) (C-509T e T869C), CD14 (C-159T), IL-4 (C-590T), IL-4R (ILe50Val) e ADAM33 (S_2) com a gravidade da asma. MÉTODOS: Realizou-se um estudo clínico laboratorial prospectivo em pacientes com asma atópica persistente, comparados a um grupo controle no Hospital Universitário da Universidade Estadual de Campinas nos anos de 2006 e 2007. A análise do polimorfismo T869C do gene TGF-beta1 foi realizada pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) + sistema de amplificação refratária de mutação (ARMS). Os outros polimorfismos, C-509T do gene TGF-beta1, C-159T do gene CD14, C-590T da IL-4, ILe50Val da IL-4Ra e S2 do gene ADAM33, foram detectados por PCR e enzima de restrição. RESULTADOS: Foram incluídos 88 pacientes com asma atópica persistente (27 leves, 23 moderados e 38 graves) e 202 indivíduos saudáveis, doadores de sangue. Em relação ao polimorfismo T869C (TGF-beta1), observou-se uma associação entre o genótipo CC e os pacientes com asma grave. Nenhuma associação foi encontrada com os polimorfismos C-509T (TGF-beta1), C-590T (IL4) e S_2 (ADAM33). Quando se comparou a distribuição da freqüência genotípica do polimorfismo C-159T (CD14) na asma grave com o grupo controle, foi observado um resultado significativo com o genótipo TT. Houve associação significativa do genótipo Val/Val (IL-4R) com a asma leve. CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que os polimorfismos T869C (TGF-beta1), C-159T (CD14) e Val/Val (IL-4R) podem estar envolvidos na modulação da gravidade da asma.

Genes da asma; polimorfismos; SNP; ADAM33; CD14; TGF-beta1

OBJECTIVE: To verify the association of transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) (C-509T and T869C), CD14 (C-159T), IL-4 (C-590T), IL-4R (ILe50Val) and ADAM33 (S_2) gene polymorphisms with asthma severity in a sample of patients with mild, moderate and severe persistent atopic asthma. METHODS: A clinical, laboratory, prospective study was performed in patients with persistent atopic asthma, compared to a control group at Hospital Universitário da Universidade Estadual de Campinas between 2006 and 2007. Analysis of the TGF-beta1 T869C gene polymorphism was performed using the technique polymerase chain reaction (PCR) + amplification refractory mutation system (ARMS). TGF-beta1 C-509T, CD14 C-159T, IL-4 C-590T, IL-4Ra ILe50Val, and ADAM33 S2 gene polymorphisms were detected by PCR and restriction enzyme. RESULTS: This study included 88 patients with persistent atopic asthma (27 mild, 23 moderate and 38 severe) and 202 healthy blood donors. As to T869C polymorphism (TGF-beta1), there was an association between the CC genotype and patients with severe asthma. There was no association in polymorphisms C-509T (TGF-beta1), C-590T (IL-4) and S_2 (ADAM33). When distribution of C-159T polymorphism genotype frequency (CD14) in severe asthma was compared with the control group, there was a significant result with the TT genotype. There was significant association of the Val/Val genotype (IL-4R) with mild asthma. CONCLUSION: Our results indicate that T869C (TGF-beta1), C-159T (CD14) and Val/Val (IL-4R) polymorphisms might be involved in modulation of asthma severity.

Asthma genes; polymorphisms; SNP; ADAM33; CD14; TGF-beta1

ARTIGO ORIGINAL

Associação dos polimorfismos dos genes TGF-b₁, CD14, IL-4, IL-4R e ADAM33 com a gravidade da asma em crianças e adolescentes

Isabel C. J. de Faria^I; Elisangela J. de Faria^I; Adyléia A. D. C. Toro^II; José Dirceu Ribeiro^III; Carmen Silvia Bertuzzo^IV

^IDoutora. Bióloga, Departamento de Genética, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP

^IIMestre. Médica assistente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP. Centro de Investigação em Pediatria, UNICAMP, Campinas, SP

^IIIProfessor livre docente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP. Pesquisador, Centro de Investigação em Pediatria, UNICAMP, Campinas, SP

^IVDoutora. Bióloga. Professora livre docente, Departamento de Genética, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Verificar, em uma amostra de pacientes com asma atópica persistente leve, moderada e grave, a associação entre os polimorfismos dos genes fator de crescimento transformante-b₁ (TGF-b₁) (C-509T e T869C), CD14 (C-159T), IL-4 (C-590T), IL-4R (ILe50Val) e ADAM33 (S_2) com a gravidade da asma.

MÉTODOS: Realizou-se um estudo clínico laboratorial prospectivo em pacientes com asma atópica persistente, comparados a um grupo controle no Hospital Universitário da Universidade Estadual de Campinas nos anos de 2006 e 2007. A análise do polimorfismo T869C do gene TGF-b₁ foi realizada pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) + sistema de amplificação refratária de mutação (ARMS). Os outros polimorfismos, C-509T do gene TGF-b₁, C-159T do gene CD14, C-590T da IL-4, ILe50Val da IL-4Ra e S2 do gene ADAM33, foram detectados por PCR e enzima de restrição.

RESULTADOS: Foram incluídos 88 pacientes com asma atópica persistente (27 leves, 23 moderados e 38 graves) e 202 indivíduos saudáveis, doadores de sangue. Em relação ao polimorfismo T869C (TGF-b₁), observou-se uma associação entre o genótipo CC e os pacientes com asma grave. Nenhuma associação foi encontrada com os polimorfismos C-509T (TGF-b₁), C-590T (IL4) e S_2 (ADAM33). Quando se comparou a distribuição da freqüência genotípica do polimorfismo C-159T (CD14) na asma grave com o grupo controle, foi observado um resultado significativo com o genótipo TT. Houve associação significativa do genótipo Val/Val (IL-4R) com a asma leve.

CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que os polimorfismos T869C (TGF-b₁), C-159T (CD14) e Val/Val (IL-4R) podem estar envolvidos na modulação da gravidade da asma.

Palavras-chave: Genes da asma, polimorfismos, SNP, ADAM33, CD14, TGF-b1.

Introdução

A asma é a doença crônica mais comum na infância e adolescência. É causada por fatores genéticos e ambientais, e vários genes têm sido implicados na sua patogenia¹.

Alguns estudos, incluindo com gêmeos², têm mostrado que uma série de genes e seus polimorfismos influenciam os desenvolvimentos imune e pulmonar e a resposta a fatores ambientais, contribuindo para o aparecimento e/ou gravidade da asma. O gene fator de crescimento transformante-b₁ (TGF-b₁) está localizado no cromossomo 19q13^3,4.

Estudos sobre a associação dos polimorfismos C-509T e T869C do gene TGF-b₁ com o risco de asma têm sido controversos, sendo que alguns encontraram associação positiva^5-8 e outros negativa^9,10, com níveis elevados de TGF-b₁, imunoglobulina E (IgE) no plasma e maior risco de asma.

A proteína TGF-b₁ é uma citocina multifuncional que está aumentada no fluido do lavado brônquico de asmáticos quando comparada à de indivíduos não asmáticos^11,12. Ela é importante no crescimento, transformação, reparo de tecido, fibrose e modulação de respostas imune inflamatórias¹³. Sua função na asma ainda não é completamente conhecida.

O gene CD14 está localizado no cromossomo 5q. O polimorfismo (C-159T) tem sido associado com alterações nos níveis de CD14 e IgE em várias populações de diferentes etnias^14,15.

CD14 é um receptor multifuncional, sendo expresso na superfície de monócitos, macrófagos e neutrófilos ou solúvel no soro¹⁶. É o principal receptor de lipopolissacarídeos (LPS) ou endotoxinas inaladas, que são potentes indutoras da inflamação pulmonar, podendo ativar o sistema imune e promover a diferenciação de Th1 e/ou supressão de Th2¹⁷.

Tem sido proposto que expressões alteradas de CD14, mais aumentadas nos asmáticos depois da inalação com LPS¹⁸, possam alterar o balanço de células Th1-Th2, influenciando os níveis de IgE e a inflamação nas doenças alérgicas como a asma¹⁴.

Assim, as alterações na expressão de CD14 parecem ser importantes, particularmente na asma alérgica, e esta expressão é regulada, ao menos parcialmente, pelo gene.

O gene interleucina 4 (IL-4), localizado na região do cromossomo 5q31, também tem sido associado com atopia. A IL-4 é a principal citocina responsável pela mudança de expressão do linfócito B de imunoglobulina M (IgM) para IgE¹⁹.

A substituição do nucleotídeo (C-T) na posição -590 da região promotora do gene da IL4 está presente em aproximadamente 27% dos caucasóides. O alelo IL4-590T foi associado com a expressão aumentada do gene in vitro e com maiores níveis de IgE in vivo²⁰. O alelo IL4-590T foi associado com asma, rinite e atopia em um estudo com crianças com risco para doenças alérgicas¹⁹. Esse alelo também tem sido associado com baixos valores de volume expiratório forçado do primeiro segundo (VEF₁) em uma população caucasóide com asma²¹. Esses dados sugerem que o polimorfismo C-590T poderia influenciar a gravidade da asma.

O gene receptor da interleucina 4 (IL-4R) está localizado no cromossomo 16 p12.1-p11.2, uma região ligada a aumento de respostas de IgE. Tem papel crucial na inflamação alérgica através de sua função na sinalização de IL-4 e IL-13²².

Vários polimorfismos de base única (SNP), identificados na região codificante deste gene, foram associados com asma e atopia^23,24. O polimorfismo Ile50Val tem sido extensamente estudado e associado com níveis de IgE e asma atópica²³; no entanto, nem todas as associações foram replicadas em outras populações^25,26.

O gene desintegrina e metaloprotease 33 (ADAM33) está localizado no cromossomo 20p13, sendo inicialmente identificados 37 SNP²⁷. Desde o primeiro relato de associação entre os polimorfismos de ADAM33 e asma em duas populações caucasóides do Reino Unido e dos EUA, um grande número de estudos tem sido publicado com diversos resultados. Várias associações entre diferentes fenótipos de asma, bem como hiperresponsividade brônquica (HRB) e diferentes SNP no gene, têm sido demonstradas^28-30.

O ADAM33 foi o primeiro gene identificado por clonagem posicional a ser publicado como um possível candidato para o desenvolvimento de asma e HRB²⁷. A proteína ADAM33 é expressa em células do músculo liso dos brônquios e fibroblastos pulmonares, exercendo importante função no remodelamento das vias aéreas³¹.

A asma tem sido descrita como um grupo heterogêneo de síndromes, mas poucos avanços têm sido encontrados para distinguir os numerosos fenótipos clínicos do ponto de vista genético-molecular.

O objetivo deste estudo foi verificar a associação entre os polimorfismos dos genes TGF-b₁ (C-509T e T869C), CD14 (C-159T), IL-4 (C-590T), IL-4R (ILe50Val) e ADAM33 (S_2) com a gravidade da asma.

Métodos

Realizou-se um estudo clínico laboratorial e prospectivo nos departamentos de genética médica e de pediatria (setor de pneumologia pediátrica) da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) nos anos de 2006-2007.

O estudo foi avaliado e aprovado pelo comitê de ética da instituição (parecer 172/2006), e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes de iniciarem o estudo.

Foram incluídas crianças e adolescentes, de ambos os gêneros, com asma atópica persistente (AAP) (leve, moderada e grave).

Os pacientes foram diagnosticados conforme o grau de gravidade da asma segundo os critérios da Global Initiative for Asthma³² (GINA), e todos apresentavam evidência espirométrica de resposta ao uso de medicamentos beta-agonistas, reatividade positiva nos testes cutâneos de hipersensibilidade imediata para antígenos inalatórios e aumento dos níveis séricos de IgE.

O DNA foi extraído de células de sangue periférico, de acordo com o método clássico de fenol/clorofórmio³³.

Os métodos, as seqüências de primers e as enzimas de restrição utilizadas, bem como o tamanho dos fragmentos gerados pelos polimorfismos^34-37 dos genes TGF-b₁, CD14, IL-4, IL-4R, ADAM33, estão descritos na Tabela 1.

Análise estatística

As análises da associação das variações entre os pacientes asmáticos e o grupo controle foram feitas através do teste qui-quadrado de Pearson, sendo que, em determinadas análises, devido ao valor das caselas, foram agregados genótipos e utilizado o teste exato de Fisher. Foi realizado o cálculo de odds ratio (OR) pelo teste exato de Fisher. A diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa quando o valor do teste aplicado foi p < 0,05. O programa estatístico utilizado foi o Epi-Info 2000, versão 1.1.2.

Resultados

Foram avaliadas 88 crianças e adolescentes asmáticos, 53% femininos, 7-18 anos de idade, média de idade de 10,3±2,79 anos e grupo étnico composto de 92% caucasóides, 7% pardos e 1% negróides. O grupo controle foi constituído de 202 sujeitos (média de idade de 34±11,3 anos), doadores de sangue, sendo 79,2% caucasóides, 20,3% negróides e 0,5% de etnia oriental.

Dentre os pacientes com AAP, havia 27 leves, 23 moderados e 38 graves (Tabela 2).

Com relação ao polimorfismo T869C (TGF-b₁), a amostra de pacientes asmáticos encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) (χ²₍₂₎ = 2,83; p = 0,24), o que não acontece com a amostra controle (χ²₍₂₎ = 10,58; p = 0,005). Não foi encontrada diferença na distribuição genotípica entre asmáticos e grupo controle (χ²₍₂₎ = 0,67; p = 0,71), o mesmo ocorrendo entre os grupos de gravidade variável. No entanto, na comparação de cada grupo de gravidade com o grupo controle, observou-se uma diferença significativa em relação à asma grave e o grupo controle (χ²₍₂₎ = 9,70; p = 0,007). Essa diferença ocorria devido a um acúmulo de indivíduos com genótipo CC entre asmáticos graves em relação ao grupo controle. Portanto, o genótipo CC poderia ser um fator de gravidade para a asma (χ² = 7,80; p = 0,005; OR = 2,99, 1,25-7,09).

Para o polimorfismo C-509T do gene TGF-b₁, a amostra de pacientes asmáticos estava em EHW (χ²₍₂₎ = 0; p = 1), bem como a amostra controle (χ²₍₂₎ = 1,79; p = 0,41). Os genótipos CT e TT foram agrupados quando mostravam valor < 5 para a análise estatística. Não houve diferenças significativas com relação à presença e gravidade da asma.

Com relação ao polimorfismo C-159T (CD14), a amostra de pacientes estava em EHW (χ²₍₂₎ = 0,21; p = 0,90), o mesmo não acontecendo com a amostra controle (χ²₍₂₎ = 18,72; p = 0,00008). A distribuição genotípica por grupo de gravidade não mostrou diferença estatística.

Quando se comparou a distribuição genotípica da asma grave com o grupo controle, foi observado resultado significativo com acúmulo do genótipo TT em relação à asma grave (χ²₍₂₎ = 44,02; p = 0,000000). Constatou-se que o genótipo TT representou um fator de risco para a asma grave (χ² = 31,94; p = 0,000; OR = 11,19, 3,74-34,24).

Com relação ao polimorfismo Ile50Val (IL-4R), a amostra de pacientes (χ²₍₂₎ = 1,47; p = 0,47) e de controles (χ²₍₂₎ = 0,11; p = 0,94) estava em EHW. Quando foi realizada a distribuição genotípica por gravidade da asma, na comparação entre a asma leve e grave, foi observada diferença estatística significante com o aumento de portadores do genótipo Val/Val entre asmáticos do grupo leve. Verificou-se que o genótipo Val/Val representou um fator de proteção para a gravidade da asma (χ²₍₂₎ = 8,85; p = 0,004; OR = 9,0, 1,54-90,89).

Considerando o polimorfismo C-590T (IL-4), a amostra de pacientes (χ²₍₂₎ = 0,06; p = 0,96) e controles (χ²₍₂₎ =1,27; p = 0,53) estava em EHW, e não houve diferenças significativas com relação à presença e gravidade da asma.

Para o polimorfismo S-2 (ADAM33), a amostra de pacientes estava em EHW (χ²₍₂₎ = 0,11; p = 0,94), ao passo que a amostra controle não estava (χ²₍₂₎ = 19,50; p = 0,000058). Quando foi comparada a distribuição genotípica entre os grupos de gravidade, nenhuma alteração foi encontrada.

Discussão

Este é o primeiro estudo no Brasil a verificar a associação entre os polimorfismos dos genes TGF-b₁ (C-509T e T869C), CD14 (C-159T), IL-4 (C-590T), IL-4R (ILe50Val) e ADAM33 (S_2) com a gravidade da asma.

A asma pode ser denominada uma doença genética complexa em que há múltiplos efeitos genéticos interagindo com o ambiente para modificar a susceptibilidade e a gravidade da doença³⁸.

Em alguns polimorfismos, a amostra controle não se encontrava em EHW. Acredita-se que isso se deva ao fato de que, na Lei, preconiza-se uma população ideal, e nossa amostra controle foi constituída por doadores de sangue, entre os quais são selecionados indivíduos saudáveis. Nos casos dos polimorfismos estudados, por interferirem em mecanismos relacionados com a inflamação, ao utilizar doadores de sangue, estaremos excluindo indivíduos que tenham genótipos desfavoráveis. Com isso, acabamos por utilizar uma população mais homogênea e antagônica em termos fenotípicos em relação à de asmáticos e, portanto, pequenas alterações poderiam ser melhor evidenciadas. De qualquer maneira, houve uma maior valorização dos resultados encontrados entre os grupos de gravidade.

Pulleyn et al.⁵ encontraram uma associação entre o polimorfismo C-509T do gene TGF-b₁ e a gravidade da asma, sendo que houve diferença significativa na freqüência de genótipos de C-509T quando o grupo leve, grave e os controles eram comparados. Houve um alto nível de homozigotos para o alelo -509T no grupo grave. Quase duas vezes mais (1,8 vezes) asmáticos graves tinham o genótipo TT, quando comparados a asmáticos do grupo leve, e esta diferença aumentava para 5,6 vezes quando comparados aos controles. Uma diferença significativa também existiu quando somente os grupos leve e grave foram comparados. Esses resultados sugerem que este alelo está mais associado com a gravidade preferencialmente do que com o início da asma ou atopia, em contraste com estudos nos quais os polimorfismos têm sido comparados entre asmáticos e controles, como na IL-13³⁹.

Há evidências de que os polimorfismos C-509T e T869C de TGF-b₁ estejam associados à atividade transcricional do gene. O polimorfismo C-509T, em homozigose, foi associado com níveis baixos da concentração de TGF-b₁ circulante, quando comparado com outros genótipos, em mulheres brancas e na população indiana³. Por outro lado, o genótipo CC do polimorfismo T869C foi relacionado com uma alta concentração de TGF-b₁ em japoneses⁴⁰, mas não em indivíduos brancos⁴¹. Em outro estudo, Li et al.⁸ verificaram que os polimorfismos C-509T e T869C aumentavam o risco de asma e atopia em crianças no México.

Tem sido sugerido que o aumento da expressão de TGF-b₁ deve ser prejudicial para as vias aéreas de indivíduos com asma, estimulando o remodelamento das mesmas. Sobre este paradigma, variantes genéticas que estão associadas com níveis elevados de TGF-b₁, como o alelo T de C-509T e o alelo C de T869C, deveriam estar associadas à alta prevalência ou ao aumento da gravidade da asma⁷.

O polimorfismo T869C do gene TGF-b₁, em nossa amostra, mostrou uma associação entre o genótipo CC e os pacientes portadores de asma grave. Não houve diferença significativa entre o grupo total de asmáticos e o grupo controle saudável com relação ao genótipo CC. No entanto, Mak et al.⁷, estudando 250 chineses portadores de asma, demonstraram que os indivíduos com genótipo CC teriam maior susceptibilidade à asma. Com relação ao polimorfismo C-509T, em nosso estudo, nenhuma associação foi encontrada.

O polimorfismo C-159T do gene CD14 tem sido associado ao aumento da expressão de CD14 in vitro e no soro de crianças¹⁴, com níveis séricos alterados de IgE e testes alérgicos positivos em diferentes populações^14,15. Kedda et al.³⁵ confirmaram associações entre C-159T e atopia, mas não encontraram associação entre este polimorfismo e asma ou gravidade da asma em uma população australiana.

É possível que o polimorfismo C-159T tenha uma influência relacionada à idade no desenvolvimento de atopia. Este polimorfismo tem sido associado à expressão aumentada de CD14 no soro de crianças¹³, e não há diferenças nos níveis de CD14 no soro de doadores de sangue adultos com diferentes genótipos para CD14³⁵. Adicionalmente, em um estudo longitudinal em indivíduos brancos da Austrália com idade entre 8-25 anos, foi encontrado que os portadores do genótipo CC eram provavelmente os que tinham atopia mais cedo, sugerindo que a influência do polimorfismo -159C na atopia pode ser específico da idade⁴². Existem evidências que atopia e asma são entidades próximas e estão relacionadas à associação positiva entre o nível sérico de IgE, testes alérgicos positivos, hiperresponsividade e desenvolvimento de asma⁴³. Espera-se, então, que alelos associados com atopia tenham prevalência mais alta entre asmáticos do que na população geral¹⁵. Não há publicações mostrando associação entre o polimorfismo C-159T e a gravidade da asma, embora tenha sido sugerido que este polimorfismo modifique a gravidade da obstrução do fluxo aéreo em asmáticos³⁵.

No presente estudo, quando se comparou a distribuição genotípica do polimorfismo C-159T na asma grave com o grupo controle, foi observado um resultado significativo com genótipo TT em relação à asma grave. Constatamos que o genótipo TT representou um fator de risco para a asma grave.

No polimorfismo C-590T do gene da IL-4, sua variante está relacionada com o aumento da transcrição do gene. A incidência deste polimorfismo em um estudo com estadunidenses foi de 40%, e o alelo T esteve associado ao aumento da produção de IgE, testes alérgicos positivos e asma²⁰. Essa associação não foi encontrada em australianos, britânicos⁴⁴ e italianos⁴⁵. Estudos em japoneses confirmaram a associação deste polimorfismo com asma²⁵ e dermatite atópica²⁰. Esse polimorfismo também foi relacionado com atopia²⁰ e decréscimo da função pulmonar⁴. Kamali-Sarvestani et al.⁴⁶, ao analisarem o polimorfismo C-590T em asmáticos do Irã, verificaram que esse polimorfismo estava associado com a asma e poderia modular sua gravidade.

A IL-4 exerce suas funções através da ligação com seu receptor, a IL-4R. No polimorfismo Ile50Val do gene da IL-4Ra, a variante Ile50 foi associada com asma atópica e não teve associação com a não atópica em japoneses. Inversamente, Noguchi et al.²⁵ verificaram que o polimorfismo Ile50Val não exerce função na predisposição genética da etiologia da atopia ou asma em outra população japonesa. Outros estudos não encontraram associação entre este polimorfismo e asma em outros grupos étnicos^26,47,48. Zhang et al.⁴⁹, ao investigarem uma associação entre o polimorfismo Ile50Val com a asma e níveis altos de IgE, em três populações asiáticas provenientes da China, Malásia e Índia, verificaram que, na China, a prevalência do genótipo Ile50/Ile50 era significantemente menor que na Malásia, sendo que este genótipo está relacionado com o aumento de IgE somente na Malásia. Esse estudo mostrou que a associação entre este polimorfismo e a asma difere nesses grupos étnicos. Howard et al.⁵⁰ analisaram os polimorfismos do gene IL-4R em famílias da Alemanha e não observaram evidências de que o polimorfismo ILe50VaL seja o principal responsável pela susceptibilidade da alergia, sugerindo que outros polimorfismos da IL-4R estariam associados com asma e atopia.

Com relação ao polimorfismo C-590T do gene IL-4, em nosso estudo, nenhuma associação foi encontrada. Com relação ao polimorfismo Ile50Val do gene IL-4R, verificou-se que o genótipo Val/Val representou um fator de proteção para a gravidade da asma.

Hirota et al.⁵¹ encontraram uma significante associação com a susceptibilidade de asma em uma população japonesa para três SNP (S_2, T_1, T_2). Esses resultados são consistentes com outro estudo em uma população caucasóide dos EUA⁵².

Jongepier et al.²⁸ investigaram fatores genéticos e ambientais que possam ter contribuído para esse declínio acelerado em 200 pacientes com asma crônica, os quais foram estudados anualmente por 25 anos. Esses autores mostraram que a variante do polimorfismo do alelo S_2 estava significantemente associada com o declínio dos valores VEF₁ e concluíram que esta variante de ADAM33 não era somente importante no desenvolvimento da asma, mas também na progressão da doença e aumento do remodelamento das vias aéreas.

Simpson et al.⁵³ verificaram recentemente que polimorfismos em ADAM33 poderiam influenciar a função pulmonar na infância e concluíram que a mesma, no início da vida, é geneticamente determinada, podendo aumentar o risco de asma. Neste estudo, nenhuma associação foi encontrada em relação ao ADAM33 e a alergia.

No presente estudo, quando foi comparada a distribuição genotípica do polimorfismo S_2 entre os grupos de gravidade, nenhuma alteração foi encontrada.

É possível que resultados diferentes possam ser encontrados em outras populações ou grupos raciais. Como diferenças étnicas e raciais são comuns em sistemas polimórficos, alelos variantes ou grupos de genes interagindo induzem a expressão do fenótipo clínico em diferentes populações.

Portanto, em nosso estudo, os polimorfismos T869C do gene TGF-b₁, C-159T do gene CD14 e Ile50Val do gene IL-4R podem ser moduladores da gravidade da asma. Embora nosso estudo tenha incluído vários genes e seus polimorfismos e tenha mostrado que genótipos distintos podem ter expressões clínicas diferentes, outros estudos com populações maiores poderão esclarecer o real papel dos polimorfismos genéticos nos vários graus de gravidade da asma.

Artigo submetido em 17.10.07, aceito em 28.02.08.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jun 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2008

Histórico

• Aceito
  28 Fev 2008
• Recebido
  17 Out 2007