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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.4 suppl.0 Porto Alegre Aug. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572008000500006 

ARTIGO DE REVISÃO

 

A genética das epilepsias

 

 

Iscia Lopes–Cendes

Associate professor, School of Medical Sciences, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Discutir alguns dos aspectos genéticos clínicos e moleculares de novas descobertas no campo da genética das epilepsias e relacioná–las com indicações importantes para a melhor compreensão dos mecanismos subjacentes a algumas síndromes epilépticas monogênicas.
FONTES DOS DADOS: Muitos desenhos de estudo foram usados através dos anos, incluindo estudos familiares e pesquisas genético–epidemiológicas. Mais recentemente, estudos de genética molecular e estratégias de descoberta de genes foram usados para revelar os mecanismos moleculares e celulares envolvidas em diversas síndromes epilépticas mendelianas.
SÍNTESE DOS DADOS: A importância dos fatores genéticos em epilepsias é reconhecida desde os tempos de Hipócrates.
CONCLUSÕES: Nos tempos modernos, muitos estudos demonstraram a existência de um componente hereditário nas epilepsias generalizadas e focais. Nas últimas duas décadas, diversas famílias segregando diferentes tipos de epilepsia monogência foram descritas, o que levou ao progresso na caracterização dos defeitos moleculares nestas famílias.

Palavras–chave: Distúrbios monogênicos, canalopatias, convulsões.


 

 

Introdução

As epilepsias são alguns dos distúrbios neurológicos mais comuns. Sua prevalência atinge 1–1,5% da população geral e, portanto, a doença é considerada um sério problema de saúde pública. A revolução da genética molecular permitiu uma nova compreensão das epilepsias idiopáticas humanas. Recentemente, foi sugerido um papel importante para os canais iônicos voltagem–dependentes e ligação–dependentes na etiologia de muitas síndromes epilépticas1. Até o momento, os genes que codificam as subunidades de canais de sódio e potássio, assim como as subunidades receptoras colinérgicas nicotínicas, foram identificados para epilepsias idiopáticas mendelianas2. Os estudos in vitro e in vivo das mutações demonstram mudanças funcionais, o que permite uma nova compreensão dos mecanismos subjacentes à hiperexcitabilidade3. O progresso recente nessa área é tão intenso que os pesquisadores hoje estão tentando identificar os genes para as formas mais comuns de epilepsia que seguem hereditariedade complexa4. Nós acreditamos que, uma vez que esses genes forem descobertos, as interações mais complexas entre os genes e o ambiente serão melhor compreendidas, o que facilitará a avaliação dos mecanismos que produzem síndromes epilépticas específicas e a determinação da variabilidade clínica entre os diferentes pacientes.

Na década de 1950, os estudos pioneiros de Lennox5 e Metrakos6 foram os primeiros a propor evidências científicas para a predisposição genética a epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI). Estes estudos iniciais informaram que o risco de desenvolver epilepsia era de 1,5 a 5 vezes maior para os parentes de pacientes epilépticos do que aquele observado na população geral5,6. Além disso, o risco para os parentes de pacientes com EGI era o dobro daquele observado para pacientes com epilepsia focal7,8. Estes resultados foram confirmados por estudos de gêmeos em que os índices de concordância para gêmeos monozigóticos (MZ) foram maiores do que para gêmeos dizigóticos (DZ)9. As epilepsias focais, por outro lado, até recentemente eram consideradas não–genéticas. Esta noção provavelmente seguia o reconhecimento que a epilepsia após lesões ambientais geralmente é parcial, e que uma proporção maior das epilepsias parciais, em oposição às generalizadas, têm origem ambiental. No entanto, a importância das contribuições genéticas às epilepsias focais hoje está estabelecida. As evidências para esta contribuição genética advêm de diferentes desenhos de estudo, como por exemplo: a) estudos de agregação familiar; b) estudos de gêmeos; c) descrições clínicas de famílias; e d) identificação de genes específicos10.

Os estudos de agregação familiar, que usam uma abordagem epidemiológica para acessar o maior grau de risco em parentes de indivíduos com epilepsia parcial em contraste com outros grupos (epilepsia generalizada ou controles normais), mostram consistentemente um risco maior de epilepsia entre os parentes de pacientes com epilepsias parciais11,12. No entanto, esta contribuição é de uma magnitude menor do que aquela das epilepsias generalizadas12,13. Os estudos iniciais também revelaram evidências de uma contribuição genética à epilepsia com crises parciais complexas (a maioria das quais provavelmente eram epilepsia do lobo temporal)12. Dois estudos recentes esclarecem mais a agregação familiar das epilepsias parciais. Os coeficientes padronizados de morbidade geral (CPMG) para convulsões não–provocadas, uma medida do risco relativo de convulsões não–provocadas, foram determinados para uma população norte–americana grande13. Os CPMG foram muito semelhantes para filhos de pacientes com epilepsia generalizada (CPMG = 3,3) e parcial (CPMG = 3,2). No entanto, o risco aumenta entre os filhos de pais com crises generalizadas (CPMG = 9,2), o que sugere que a maior contribuição genética para a epilepsia generalizada pode estar restrita a síndromes específicas8. Outro estudo examinou o risco, calculando o risco relativo (RR) de epilepsia em parentes de primeiro grau de 1.498 pacientes com epilepsia criptogênica8. O risco foi significativamente elevado em ambos os grupos (epilepsia focal e generalizada) em relação aos controles. Entre pais e filhos, o RR era menor se a epilepsia dos probandos era focal (RR = 2,4 para epilepsia focal e RR =4,7 para epilepsia generalizada). Por outro lado, entre os filhos, o risco era maior se a epilepsia dos probandos era focal (RR = 4,2 para epilepsia focal e RR =1,6 para generalizada)10.

No entanto, a aglutinação de doenças dentro de famílias pode ser o resultado de exposição compartilhada a fatores ambientais ou padrões de comportamento compartilhados, não à susceptibilidade genética14. Uma das melhores estratégias para confirmar que a agregação familiar é causada pela predisposição genética é o uso de estudos de gêmeos, que demonstram índices de concordância consistentemente mais altos para gêmeos MZ do que DZ, uma evidência forte das contribuições genéticas à epilepsia15–17. No entanto, poucos destes estudos examinam especificamente as epilepsias focais, ou comparam as epilepsias focais e generalizadas. Berkovic et al.8 estudaram os índices de concordância para síndromes epilépticas específicas em 253 pares de gêmeos em que um ou ambos os gêmeos sofria de epilepsia ou convulsões febris. Os índices de concordância eram significativamente maiores em pares MZ do que DZ, tanto para epilepsias generalizadas (MZ = 82% vs. DZ = 26%) quanto focais (MZ = 36% vs. DZ = 5%). É interessante que todas as evidências de efeitos genéticos nas epilepsias focais vêm de 30 pares com epilepsia criptogênica, cuja concordância em pares MZ e DZ foi de 55% e 0. Nos 10 pares com epilepsias parciais idiopáticas (a maioria sofria de epilepsia rolândica benigna), os índices de concordância não diferiam entre pares MZ e DZ. Além disso, nenhum dos 25 pares com epilepsia focal sintomática foi concordante, o que exclui a possibilidade de um determinante genético forte para estes tipos de epilepsia focal15.

Diversos estudos descreveram as manifestações clínicas da epilepsia em famílias individuais ou em conjuntos de famílias. Estes estudos são interessantes porque mostram toda a gama de sintomas possíveis que diferentes pacientes dentro de famílias individuais podem apresentar, o que dá uma idéia bastante precisa da variabilidade clínica das síndromes específicas. No entanto, provas da contribuição genética para a epileptogênese só são possíveis quando os genes responsáveis são localizados. Até o momento, a agregação familiar foi documentada em diversas síndromes epilépticas. Uma lista parcial destes tipos de epilepsia se encontra nas Tabelas 1 a 4. É importante observar que qualquer listagem deste tipo fica desatualizada rapidamente, pois novas síndromes, loci e genes são identificados a todo momento. Em diversos casos em que os genes foram identificados, estes são voltagem–dependentes ou receptores, exceto na epilepsia temporal familiar com sintomas auditivos, em que o gene LGI1 (leucine–rich, glioma–inactivated 1) foi implicado18. As propriedades funcionais exatas do gene LGI1 continuam desconhecidas18. Este gene foi clonado dos pontos de quebra de uma linha celular de glioblastoma, e sua expressão é reduzida ou ausente em muitos gliomas de alto grau. Esta evidência indica uma possível função relacionada à proliferação celular e supressão tumoral19. Além disso, este gene é caracterizado por uma região de repetição central rica em leucina, envolvida na regulação do crescimento, da adesão e da migração celular18,19. A relação exata da mutação do gene LGI1 com a epilepsia ainda não está clara. Gu et al.17 demonstraram a presença da proteína hlgi1 no cérebro humano, especialmente nos neurônios dos lobos frontal e temporal, mas nenhum mecanismo patogênico definido foi encontrado que pudesse correlacionar as mutações neste gene com a epileptogênese.

Como foi discutido acima, apenas uma pequena porção das síndromes epilépticas têm um gene causativo identificado, o que representa uma parte muito pequena de todas as epilepsias descritas72. No entanto, há boas chances de elucidar os mecanismos básicos da epileptogênese, especialmente a base genética para a expressão patológica em regiões cerebrais localizadas. É muito interessante observar que, apesar da pressuposição comum que há um efeito genético maior em epilepsias generalizadas, houve mais progresso na localização dos genes para epilepsias focais do que para epilepsias generalizadas.8.

Em suma, os últimos anos viram progressos significativos na compreensão da genética das epilepsias. As pesquisas nesta área estão avançando rapidamente, e os genes que aumentam os riscos para novas síndromes certamente serão descobertos no futuro próximo. Estas informações serão críticas para o esclarecimento da patogênese e da definição das síndromes com contribuições genéticas importantes.

 

Referências

1. Berkovic SF, Steinlein OK. Genetics of partial epilepsies. Adv Neurol. 1999;79:375–81.         [ Links ]

2. Berkovic SF, Genton P, Hirsch E, Picard F, editors. Genetics of focal epilepsies. Clinical aspects and molecular biology. London: John Libbey; 1999.         [ Links ]

3. Ryan SG. Partial epilepsy: chinks in the armour. Nat Genet. 1995;10:4–6.         [ Links ]

4. Ptacek LJ, Fu YH. What's new in epilepsy genetics? Mol Psychiatry. 2003;8:463–5.         [ Links ]

5. Lennox WG. Heredity of epilepsy as told by relatives and twins. J Am Med Assoc. 1951;146:529–36.         [ Links ]

6. Metrakos K, Metrakos JD. Genetics of convulsive disorders. II. Genetic and electroencephalographic studies in centrencephalic epilepsy. Neurology. 1961;11:474–83.         [ Links ]

7. Andermann E. Genetic aspects of the epilepsies. In: Sakai T, Tsuboi T, editors. Genetic aspects of human behavior. Tokyo: Igaku–Shoin; 1985. p. 129–45.         [ Links ]

8. Berkovic SF, Howell RA, Hay DA, Hopper JL. Epilepsies in twins: genetics of the major epilepsy syndromes. Ann Neurol. 1998;43:435–45.         [ Links ]

9. Harper PS. Practical genetic counseling. 4th ed. Cambridge: Butterworth–Heinemann; 1993.         [ Links ]

10. Vogel F, Motulsky AG, editors. Human genetics: problems and approaches. 3rd ed. Berlin: Springer; 1997.         [ Links ]

11. Ottman R. Genetics of the partial epilepsies: a review. Epilepsia 1989;30:107–11.         [ Links ]

12. Lennox WG, Lennox M. Epilepsy and related disorders. Boston: Little Brown; 1960.         [ Links ]

13. Tsuboi T, Endo S. Incidence of seizures and EEG abnormalities among offspring of epileptic patients. Hum Genet. 1997;36:173–89.         [ Links ]

14. Eisner V, Pauli LL, Livingston S. Hereditary aspects of epilepsy. Bull Johns Hopkins Hosp. 1959;105:245–71.         [ Links ]

15. Ounted C, Lindsay J, Norman R. Biological factors in temporal lobe epilepsy. London: Heinemann; 1966.         [ Links ]

16. Ottman R, Lee JH, Hauser WA, Risch N. Are generalized and localization–related epilepsies genetically distinct? Ach Neurol. 1998;55:339–44.         [ Links ]

17. Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science. 1994;265:2037–48.         [ Links ]

18. Gu W, Wevers A, Schröder H, Grzeschik KH, Derst C, Brodtkorb E, et al. The LGI1 gene involved in lateral temporal lobe epilepsy belongs to a new subfamily of leucine–rich repeat proteins. FEBS Lett. 2002;519:71–6.         [ Links ]

19. Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B, Winawer M, Barker–Cummings C, Martinelli Boneschi F, et al. Mutations in LGI1 cause autosomal–dominant partial epilepsy with auditory features. Nat Genet. 2002;30:335–41.         [ Links ]

20. Inouye E. Observations on forty twin index cases with chronic epilepsy and their co–twins. J Nerv Ment Dis. 1960;130:401–16.         [ Links ]

21. Ottman R, Lee JH, Risch N, Hauser WA, Susser M. Clinical indicators of genetic susceptibility to epilepsy. Epilepsia. 1996;37:353–61.         [ Links ]

22. de Falco FA, Striano P, de Falco A, Striano S, Santangelo R, Perretti A, et al. Benign adult familial myoclonic epilepsy: genetic heterogeneity and allelism with ADCME. Neurology. 2003;60:1381–5.         [ Links ]

23. Hallmann K, Durner M, Sander T, Steinlein OK. Mutation analysis of the inwardly rectifying K(+) channels KCNJ6 (GIRK2) and KCNJ3 (GIRK1) in juvenile myoclonic epilepsy. Am J Med Genet. 2000;96:8–11.         [ Links ]

24. Haug K, Hallmann K, Rebstock J, Dullinger J, Muth S, Haverkamp F, et al. The voltage–gated sodium channel gene SCN2A and idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res. 2001;47:243–6.         [ Links ]

25. Chioza B, Osei–Lah A, Wilkie H, Nashef L, McCormick D, Asherson P, et al. Suggestive evidence for association of two potassium channel genes with different idiopathic generalised epilepsy syndromes. Epilepsy Res. 2002;52:107–16.         [ Links ]

26. Sander T, Berlin W, Gscheidel N, Wendel B, Janz D, Hoehe MR. Genetic variation of the human µ–opioid receptor and susceptibility to idiopathic absence epilepsy. Epilepsy Res. 2000;39:57–61.         [ Links ]

27. Sander T, Toliat MR, Heils A, Leschik G, Becker C, Rüschendorf F, et al. Association of the 867Asp variant of the human anion exchanger 3 gene with common subtypes of idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res. 2002;51:249–55.         [ Links ]

28. Zara F, Labuda M, Garofalo PG, Durisotti C, Bianchi A, Castellotti B, et al. Unusual EEG pattern linked to chromosome 3p in a family with idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 1998;51:493–8.         [ Links ]

29. Goodwin H, Curran N, Chioza B, Blower J, Nashef L, Asherson P, et al. No association found between polymorphisms in genes enconding mGluR7 and mGluR8 and idiopathic generalised epilepsy in a case control study. Epilepsy Res. 2000;39:27–31.         [ Links ]

30. Haug K, Warnstedt M, Alekov AK, Sander T, Ramírez A, Poser B, et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage–gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies. Nat Genet. 2003;33:527–32.         [ Links ]

31. Wilkie H, Osei–Lah A, Chioza B, Nashef L, McCormick D, Asherson P, et al. Association of mu–opioid receptor subunit gene and idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 2002;59:724–8.         [ Links ]

32. Durner M, Zhou G, Fu D, Abreu P, Shinnar S, Resor SR, et al. Evidence of linkage of adolescente–onset idiopathic generalized epilepsies to chromosome 8– and genetic heterogenity. Am J Hum Genet. 1999;64:1411–9.         [ Links ]

33. Sander T, Windemuth C, Schulz H, Saar K, Gennaro E, Riggio C, et al. Exploration of a putative susceptibility locus for idiopathic generalized epilepsy on chromosome 8p12. Epilepsia. 2003;44:32–9.         [ Links ]

34. Fong GC, Shah PU, Gee MN, Serratosa JM, Castroviejo IP, Khan S, et al. Childhood absence epilepsy with tonic–clonic seizures and electroencephalogram 3–4–Hz spike and multispike–slow wave complexes: linkage to chromosome 8q24. Am J Hum Genet. 1998;63:1117–29.         [ Links ]

35. Sander T, Kretz R, Schulz H, Sailer U, Bauer G, Scaramelli A, et al. Replication analysis of a putative susceptibility locus (EGI) for idiopathic generalized epilepsy on chromosome 8q24. Epilepsia. 1998;39:715–20.         [ Links ]

36. Mikami M, Yasuda T, Terao A, Nakamura M, Ueno S, Tanabe H, et al. Localization of a gene for benign adult familial myoclonic epilepsy to chromosome 8q23.3–q24.1. Am J Hum Genet. 1999;65:745–51.         [ Links ]

37. Sugimoto Y, Morita R, Amano K, Fong CY, Shah PU, Castroviejo IP, et al. Childhood absence epilepsy in 8q24: refinement of candidate region and construction of physical map. Genomics. 2000;68:264–72.         [ Links ]

38. Haug K, Kremerskothen J, Hallmann K, Sander T, Dulliger J, Raub B, et al. Mutation screening of the chromosome 8q24.3–human activity–regulated cytoskeleton–associated gene (ARC) in idiopathic generalized epilepsy. Mol Cell Probes. 2000;14:255–60.         [ Links ]

39. Sugimoto Y, Morita R, Amano K, Shah PU, Pascual–Castroviejo I, Khan S, et al. T–STAR gene: fine mapping in the candidate region for childhood absence epilepsy on 8q24 and mutational analysis in patients. Epilepsy Res. 2001;46:139–44.         [ Links ]

40. Sano A, Mikami M, Nakamura M, Ueno S, Tanabe H, Kaneko S. Positional candidate approach for the gene responsible for benign adult familial myoclonic epilepsy. Epilepsia. 2002;43 Suppl 9:26–31.         [ Links ]

41. Kananura C, Sander T, Rajan S, Preisig–Müller R, Grzeschik KH, Daut J, et al. Tandem pore domain K(+)–channel TASK–3 (KCNK9) and idiopathic absence epilepsies. Am J Med Genet. 2002;114:227–9.         [ Links ]

42. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, Kerr M, Kjeldsen MJ, Pang KA, et al. Genetic mapping of a major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Mol Genet. 1997;6:1329–34.         [ Links ]

43. Sander T, Hildmann T, Kretz R, Fürst R, Sailer U, Bauer G, et al. Allelic association of juvenile absence epilepsy with a GluR5 kainate receptor gene (GRIK1) polymorphism. Am J Med Genet. 1997;74:416–21.         [ Links ]

44. Guipponi M, Thomas P, Girard–Reydet C, Feingold J, Baldy–Moulinier M, Malafosse A. Lack of association between juvenile myoclonic epilepsy and GABRA5 and GABRB3 genes. Am J Med Genet. 1997;74:150–3.         [ Links ]

45. Steinlein OK, Neubauer BA, Sander T, Song L, Stoodt J, Mount DB. Mutation analysis of the potassium chloride cotransporter KCC3 (SLC12A6) in rolandic and idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res. 2001;44:191–5.         [ Links ]

46. Taske NL, Williamson MP, Makoff A, Bate L, Curtis D, Kerr M, et al. Evaluation of the positional candidate gene CHRNA7 at the juvenile myoclonic epilepsy locus (EJM2) on chromosome 15q13–14. Epilepsy Res. 2002;49:157–72.         [ Links ]

47. Sander T, Schulz H, Vieira–Saeker AM, Bianchi A, Sailer U, Bauer G, et al. Evaluation of a putative major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q14. Am J Med Genet. 1999;88:182–7.         [ Links ]

48. Durner M, Keddache MA, Tomasini L, Shinnar S, Resor SR, Cohen J, et al. Genome scan of idiopathic generalized epilepsy: evidence for major susceptibility gene and modifying genes influencing the seizure type. Ann Neurol. 2001;49:328–35.         [ Links ]

49. Zara F, Gennaro E, Stabile M, Carbone I, Malacarne M, Majello L, et al. Mapping of a locus for a familial autosomal recessive idiopathic myoclonic epilepsy of infancy to chromosome 16p13. Am J Hum Genet. 2000;66:1552–7.         [ Links ]

50. Sander T, Windemuth C, Schulz H, Saar K, Gennaro E, Bianchi A, et al. No evidence for a susceptibility locus for idiopathic generalized epilepsy on chromosome 18q21.1. Am J Med Genet 2002;14:673–8.         [ Links ]

51. Rees M, Curtis D, Parker K, Sundqvist A, Baralle D, Bespalova IN, et al. Linkage analysis of idiopathic generalised epilepsy in families of probands with juvenile myoclonic epilepsy and marker loci in the region of EPM 1 on chromosome 21 q: Unverricht–Lundborg disease and JME are not allelic variants. Neuropediatrics. 1994;25:20–5.         [ Links ]

52. Izzi C, Barbon A, Kretz R, Sander T, Barlati S. Sequencing of the GRIK1 gene in patients with juvenile absence epilepsy does not reveal mutations affecting receptor structure. Am J Med Genet. 2002;114:354–9.         [ Links ]

53. Sander T, Hildmann T, Janz D, Wienker TF, Bianchi A, Bauer G, et al. Exclusion of linkage between idiopathic generalized epilepsies and the GABAA receptor alpha 1 and gamma 2 subunit gene cluster on chromosome 5. Epilepsy Res. 1996;23:235–44.         [ Links ]

54. Cossette P, Liu L, Brisebois K, Dong H, Lortie A, Vanasse M, et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet. 2002;31:184–9.         [ Links ]

55. Marini C, Harkin LA, Wallace RH, Mulley JC, Scheffer IE, Berkovic SF. Childhood absence epilepsy and febrile seizures: a family with a GABA(A) receptor mutation. Brain. 2003;126:230–40.         [ Links ]

56. Kapoor A, Vijai J, Ravishankar HM, Satishchandra P, Radhakrishnan K, Anand A. Absence of GABRA1 Ala322Asp mutation in juvenile myoclonic epilepsy families from India. J Genet. 2003;82:17–21.         [ Links ]

57. Windemuth C, Schulz H, Saar K, Gennaro E, Bianchi A, Zara F, et al. No evidence for a susceptibility locus for idiopathic generalized epilepsy on chromosome 5 in families with typical absence seizures. Epilepsy Res. 2002;51:23–9.         [ Links ]

58. Greenberg DA, Delgado–Escueta AV, Widelitz H, Sparkes RS, Treiman L, Maldonado HM, et al. Juvenile myoclonic epilepsy (JME) may be linked to the BF and HLA loci on human chromosome 6. Am J Med Genet. 1988;31:185–92.         [ Links ]

59. Durner M, Sander T, Greenberg DA, Johnson K, Beck–Mannagetta G, Janz D. Localization of idiopathic generalized epilepsy on chromosome 6p in families of juvenile myoclonic epilepsy patients. Neurology. 1991;41:1651–5.         [ Links ]

60. Weissbecker KA, Durner M, Janz D, Scaramelli A, Sparkes RS, Spence MA. Confirmation of linkage between juvenile myoclonic epilepsy locus and the HLA region of chromosome 6. Am J Med Genet. 1991;38:32–6.         [ Links ]

61. Obeid T, el Rab MO, Daif AK, Panayiotopoulos CP, Halim K, Bahakim H, et al. Is HLA–DRW13 (W6) associated with juvenile myoclonic epilepsy in Arab patients? Epilepsia. 1994;35:319–21.         [ Links ]

62. Liu AW, Delgado–Escueta AV, Serratosa JM, Alonso ME, Medina MT, Gee MN, et al. Juvenile myoclonic epilepsy locus in chromosome 6p21.2–p11: linkage to convulsions and electroencephalography trait. Am J Hum Genet. 1995;57:368–81.         [ Links ]

63. Greenberg DA, Durner M, Shinnar S, Resor S, Rosenbaum D, Klotz I, et al. Association of HLA class II alleles in patients with juvenile myoclonic epilepsy compared with patients with other forms of adolescente–onset generalized epilepsy. Neurology. 1996;47:750–5.         [ Links ]

64. Serratosa JM, Delgado–Escueta AV, Medina MT, Zhang Q, Iranmanesh R, Sparkes RS. Clinical and genetic analysis of a large pedigree with juvenile myoclonic epilepsy. Ann Neurol. 1996:39:187–95.         [ Links ]

65. Liu AW, Delgado–Escueta AV, Gee MN, Serratosa JM, Zhang QW, Alonso ME, et al. Juvenile myoclonic epilepsy in chromosome 6p12–11: locus heterogeneity and recombinations. Am J Med Genet. 1996;63:438–46.         [ Links ]

66. Sander T, Bockenkamp B, Hildmann T, Blasczyk R, Kretz R, Wienker TF, et al. Refined mapping of the epilepsy susceptibility locus EJM1 on chromosome 6. Neurology. 1997;49:842–7.         [ Links ]

67. Le Hellard S, Neidhart E, Thomas P, Feingold J, Malafosse A, Tafti M. Lack of association between juvenile myoclonic epilepsy and HLA–DR13. Epilepsia. 1999;40:117–9.         [ Links ]

68. Greenberg DA, Durner M, Keddache M, Shinnar S, Resor SR, Moshe SL, et al. Reproducibility and complications in gene searches: linkage on chromosome 6, heterogeneity, association, and maternal inheritance in juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet. 2000;66:508–16.         [ Links ]

69. Bai D, Alonso ME, Medina MT, Bailey JN, Morita R, Cordova S, et al. Juveline myoclonic epilepsy: linkage to chromosome 6p12 in Mexico families. Am J Med Genet. 2002;113:268–74.         [ Links ]

70. Pal DK, Evgrafov OV, Tabares P, Zhang F, Durner M, Greenberg DA. BRD2 (RING3) is a probable major susceptibility gene for common juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet. 2003;73:261–70.         [ Links ]

71. Izzi C, Barbon A, Kretz R, Sander T, Barlati S. Sequencing of the GRIK1 gene in patients with juvenile absence epilepsy does not reveal mutations affecting receptor structure. Am J Med Genet. 2002;114:354–9.         [ Links ]

72. Suzuki T, Delgado–Escueta AV, Alonso MA, Morita R, Medina MT, Ganesh S, et al. Juvenile myoclonic epilepsy: mutations and variants in a gene that encodes a protein with EF–hand. In: Annual Meeting of the American Academy of Neurology; 21 Mar–Apr 2003; Honolulu. Neurology. 2003;60.         [ Links ]

 

 

Correspondência:
Iscia Lopes–Cendes
Department of Medical Genetics, Unicamp
Cidade Universitária Zeferino Vaz
Distrito de Barão Geraldo
CEP 13084–971 – Campinas, SP
Tel.: (19) 3521.8907
Tel.: (19) 3521.8909
Email: icendes@unicamp.br

 

 

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Como citar este artigo: Lopes–Cendes I. The genetics of epilepsies. J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S33–39.