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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572008000700011 

v84n6a11

ARTIGO ORIGINAL

 

Acurácia diagnóstica do leucograma, proteína C-reativa, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-alfa na sepse neonatal tardia

 

 

Jamil P. S. CaldasI; Sérgio T. M. MarbaII; Maria H. S. L. BlottaIII; Roseli CalilIV; Sirlei S. MoraisV; Rômulo T. D. OliveiraVI

IMestre, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP. Médico assistente, Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, UNICAMP, Campinas, SP
IIProfessor livre-docente, Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP
IIIDoutora. Professora assistente, Departamento de Patologia Clínica, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP
IVDoutora, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP. Médica assistente, Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, UNICAMP, Campinas, SP
VEstatística, Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, UNICAMP, Campinas, SP
VIBiólogo. Mestre, Ciências Médicas, Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP, Campinas, SP

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Avaliar o valor do leucograma, proteína C-reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), isoladamente e em conjunto, na detecção da sepse neonatal tardia.
MÉTODOS: Estudo de validação diagnóstica. A PCR, IL-6 e TNF-α foram dosados por quimioluminescência à suspeita clínica, 24 e 48 horas depois, e o leucograma unicamente à suspeita. De acordo com evolução clínica e resultados de culturas, três grupos foram definidos: sepse comprovada (SC), sepse provável (SP) e não infectados (NI). Os testes estatísticos utilizados foram os de Wilcoxon, qui-quadrado e análise de variância de Friedman e os limites de corte foram obtidos pela construção da curva ROC.
RESULTADOS: Estudaram-se 82 crianças, sendo 42 no grupo SC, 16 no SP e 24 NI. Nos três momentos, as medianas da PCR e da IL-6 mostraram-se significativamente mais elevadas nos grupos SC e SP, e as do TNF-α alteraram-se apenas no grupo SC. Os índices diagnósticos da PCR foram elevados nos três momentos e com acurácia superior a do leucograma e semelhante a da IL-6 e a do TNF-α em suas primeiras medidas. Entre as citocinas, não houve diferença estatística entre elas, nem em relação ao leucograma. A associação dos testes não aumentou a capacidade diagnóstica, exceto na combinação entre leucograma e PCR2 e na dosagem seriada de PCR.
CONCLUSÕES: A PCR e o leucograma mostram-se úteis no diagnóstico de sepse neonatal tardia e comparáveis à IL-6 e ao TNF-α. A acurácia aumentou com a associação PCR-leucograma e a dosagem seriada da PCR.

Palavras-chave: Recém-nascido, sepse, proteína C-reativa, interleucina-6, fator de necrose tumoral, citocina, mediadores da inflamação.


 

 

Introdução

A sepse continua a ser uma das doenças mais freqüentes no período neonatal, permanecendo como uma importante causa de mortalidade e morbidade1,2. Os fatores relacionados ao seu aparecimento no recém-nascido (RN), especialmente no pré-termo, são a necessidade de utilização de procedimentos invasivos, associados à imaturidade imunológica3-5.

A sepse neonatal apresenta em geral um início insidioso, com sinais e sintomas na maioria das vezes bastante inespecíficos, confundidos com condições próprias da idade e com a evolução por vezes instável do RN de muito baixo peso5-8.

A hemocultura é considerada o padrão-ouro no diagnóstico da sepse neonatal. No entanto, sua positividade varia amplamente (50 a 87%) e os resultados não estão disponíveis rapidamente para definição da conduta terapêutica. Dessa forma, lança-se mão de outros exames laboratoriais de rápida execução. Dentre eles estão o leucograma e os marcadores séricos de reação inflamatória, como a interleucina-8, a proteína C-reativa (PCR), a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e a procalcitonina5,8-10.

Esses marcadores biológicos, aliados à avaliação clínica, aumentam a probabilidade de acerto diagnóstico e trazem mais segurança ao médico em iniciar precocemente o uso de antimicrobianos, ao lado de tratamento de suporte. Por outro lado, pode evitar o uso indiscriminado de tratamento com antibiotiócos e, assim, diminuir o risco de desenvolvimento de patógenos multirresistentes e proporcionar a diminuição dos custos hospitalares.4,8,11,12

Dessa forma, o objetivo deste estudo foi verificar o valor do leucograma, da PCR, IL-6 e do TNF-α, isoladamente e em conjunto, na detecção da sepse neonatal tardia em diferentes períodos nas primeiras 48 horas da doença.

 

Métodos

Foi realizado um estudo de validação diagnóstica. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, e para a coleta dos exames obteve-se a autorização dos pais por termo de consentimento livre e esclarecido.

Os sujeitos do estudo foram todos os RN com suspeita clínica de sepse tardia, definida como aquela cujo aparecimento dos sintomas iniciou-se após 48 horas de vida13, internados em uma unidade de terapia intensiva (UTI) neonatal no período de setembro de 2001 a maio de 2003. Foram excluídas as crianças com infecção crônica congênita comprovada, uso prévio de imunoglobulina, não-obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido dos pais e aquelas em que não foi possível a coleta seriada dos marcadores (pelo menos duas das três amostras).

Foram considerados como indicativos clínicos de sepse os seguintes sinais e sintomas, em combinações variáveis: distermia, apnéia, bradicardia, taquicardia, hipoatividade, palidez, alteração da perfusão periférica, gemência, taquipnéia, piora respiratória, cianose, vômitos, resíduos gástricos, distensão abdominal, enterorragia, sangramentos em geral ou alteração aguda do tônus ou comportamento (hipo ou hipertonia, irritabilidade, letargia, convulsão).

Dos RN com suspeita clínica de sepse tardia, de acordo com a rotina do serviço, foram colhidas amostras de sangue para hemograma, PCR e hemocultura e coletas de liquor e urina. Após coleta de culturas, a antibioticoterapia foi iniciada em todos eles. Radiografias de tórax e/ou abdômen foram realizadas conforme necessidade clínica.

O leucograma foi considerado alterado se a relação neutrófilos imaturos/totais e a contagem total de neutrófilos estivessem simultaneamente alteradas14. A dosagem de PCR utilizada normalmente na assistência ao RN foi dosada por nefelometria (limite de corte de 1 mg/dL) e não foi considerada na análise. Para o estudo, a PCR foi dosada posteriormente, em conjunto com a IL-6 e o TNF-α.

As amostras de sangue para hemocultura foram obtidas seqüencialmente em locais distintos, de sangue periférico, por técnica asséptica, e a leitura de hemocultura se fez por método automatizado (BacT/ALERT® PF, BioMérieux Inc., Durham, NC, EUA). A coleta de liquor foi por punção lombar, e as amostra de urina foram obtidas por punção suprapúbica. Nos casos de instabilidade clínica importante, que dificultou a coleta de liquor, e/ou presença de oligoanúria, que dificultou a obtenção da amostra de urina, tais coletas não foram realizadas.

A hemocultura foi considerada positiva quando houve crescimento do mesmo microrganismo nas duas amostras em até 72 horas após a coleta, com o mesmo padrão de sensibilidade antimicrobiana.

As amostras seriadas de sangue para dosagem de PCR, IL-6 e TNF-α foram colhidas no momento da suspeita clínica, 24 e 48 horas após. O leucograma foi avaliado à suspeita do quadro. A coleta se fez preferencialmente durante a coleta de exames de rotina da UTI, por venopunção, sendo a primeira amostra obtida antes da administração dos antimicrobianos. A amostra de 1 mL de sangue foi acondicionada em tubo plástico e encaminhada rapidamente ao laboratório, onde foi processada e o plasma congelado a -70 ºC.

As amostras foram dosadas posteriormente, em momento único, por operador cego para a histórica clínica dos RN. Mensuração através de analisador automático (IMMULITE® PILK6P-4, Euro/DPC Ltd, Reino Unido) por ensaio enzimaimunométrico-quimioluminescência, de acordo com as orientações do fabricante. A sensibilidade analítica do método para a PCR é de 0,01 mg/dL; para a IL-6, é de 5 pg/mL; e para o TNF-α, é de 1,7 pg/mL. A faixa de calibração é de 15 mg/dL para o PCR, até 1.000 pg/mL para a IL-6 e até 1.000 pg/mL para o TNF-α. Os valores menores e maiores que esses foram obtidos por extrapolação baseados nos testes de linearidade descritos pelo fabricante dos reagentes.

Após 72 horas do início do quadro, a equipe assistencial classificou os sujeitos em três grupos, de acordo com a evolução clínica, os resultados de cultura, leucograma e a PCR da rotina. Portanto, a equipe desconhecia os resultados dos marcadores estudados na pesquisa. Os pacientes foram classificados da seguinte forma:

A - Sepse comprovada por cultura (SC): quadro clínico compatível com sepse e cultura positiva, podendo esta ser de sangue, urina ou liquor;
B - Sepse provável (SP): quadro clínico compatível com sepse, leucograma e/ou PCR alterados e/ou radiografia de tórax compatível com pneumonia, porém com culturas negativas;
C - Não infectados (NI): quadro clínico inicial suspeito de sepse, porém com evolução clínica não compatível, leucograma e PCR normais e culturas negativas.

O uso de antimicrobianos foi mantido nos grupos A e B e suspenso no grupo C após 72 horas de uso.

A determinação do tamanho amostral baseou-se na sensibilidade de cada teste diagnóstico, com uma precisão satisfatória, e no trabalho de Silveira & Procianoy15, no qual foram encontradas sensibilidades de 90 e 87,9%, para a IL-6 e o TNF-α, respectivamente. Foram assumidos um nível de significância de 5%, uma taxa de 60% de positividade de hemocultura e uma precisão de 10 e 11%, respectivamente, para cada sensibilidade, podendo, então, a sensibilidade de IL-6 variar entre 90±10% e a de TNF-α entre 87,9±11%. Com base nessas estimativas, o tamanho da amostra foi estimado em n = 69 pacientes.

O teste do qui-quadrado, ou Fisher quando necessário, foi utilizado para comparação dos grupos quanto ao peso de nascimento, sexo, estado nutricional ao nascimento, idade gestacional, idade à época da suspeita do quadro e valores de Apgar de 1º e 5º minutos.

Para comparação dos valores de PCR, IL-6 e TNF-α entre os grupos e entre os tempos de medida, as medianas foram comparadas utilizando-se a análise de variância de Friedman e teste de Wilcoxon. Para determinar os níveis de corte das duas citocinas e do PCR, construiu-se uma curva ROC (receiver operator characteristic), e os dados foram obtidos a partir da análise dos valores encontrados nos grupos com sepse comprovada e de RN NI. Para o cálculo dos índices de sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo e acurácia, utilizaram-se os limites de corte obtidos pela curva ROC e obtidos os intervalos de confiança de 95%. O nível de significância aceito foi de p < 0,05. Os cálculos estatísticos foram realizados através do pacote estatístico SPSS 7.5 for Windows.

 

Resultados

De um total de 96 RN com quadro suspeito de sepse tardia, foram retirados 14 sujeitos pelos critérios de exclusão. Assim, foram estudadas 82 crianças, sendo 42 RN com episódios de sepse comprovada por cultura, 16 com sepse provável e 24 crianças NI.

Os três grupos de RN foram comparáveis quanto ao peso ao nascer, sexo, idade gestacional, idade à época de aparecimento dos sintomas e índices de Apgar. As medianas de peso ao nascer do grupo SC foi de 1603± 827,82 g; do grupo SP, de 1760,94±878,86 g; e no grupo NI, de 1970,21±1009,21 g. O sexo masculino foi mais freqüente nos três grupos (47,6% no grupo SC, 81,3% no grupo SP e 54,2% no grupo NI). As medianas de idade gestacional foram de 31 semanas no grupo SP, 33 semanas no grupo SP e 32 semanas no grupo NI. A idade à suspeição clínica de sepse foi de 14 dias no grupo SP, 12 no grupo SP e 10 no grupo NI, e a freqüência de crianças com Apgar de 5º minuto ≥ 7 foi de 88, 100 e 96%, respectivamente para os grupos SP, SC e NI.

No grupo de sepse comprovada houve predomínio de infecção primária da corrente sangüínea (67% dos casos), com predomínio de S. epidermidis (16 casos) e S. aureus (12 casos). Em 18 casos (43%) houve localização, sendo oito casos com pneumonia, três com meningite, cinco com infecção do trato urinário e dois com enterocolite necrosante. Nesse mesmo grupo, a cultura de sangue foi positiva em 38 casos (90%), e em apenas quatro casos o agente foi isolado somente na urina. Nos três casos de meningite a cultura de sangue também foi positiva, e em um caso de candidíase sistêmica foram positivas as culturas de sangue e urina.

No grupo SC, o leucograma foi considerado alterado em 27 casos (64,3%) e normal em 15 (35,7%). No grupo SP, o padrão foi semelhante, estando alterado em 11/16 dos sujeitos (68,8%). No grupo NI, ele estava anormal em apenas seis casos (25%).

Para os marcadores séricos, os limites de corte para PCR, obtidos a partir do ponto de maximização pela curva ROC, foram: 1ª medida (PCR1), 1,73 mg/dL; 2ª medida (PCR2), 1,16mg/dL; 3ª medida (PCR3), 1,32 mg/dL. Para a IL-6: 1ª medida (IL-6 1), 25,8 pg/mL; 2ª medida (IL-6 2), 14 pg/mL; 3ª medida (IL-6 3), 5,6 pg/mL. Para o TNF-α: 1ª (TNF1) e 3ª medidas (TNF3), 12,5 pg/mL; 2ª medida (TNF2), 11pg/mL. As áreas sob a curva para esses exames foram, respectivamente: PCR1, 0,92; PCR2, 0,94; PCR3, 0,93; IL-6 1, 0,85; IL-6 2, 0,72; IL-3, 0,66; TNF1, 0,84; TNF2, 0,80; TNF3, 0,73.

A mediana da PCR mostrou-se elevada nos três tempos de aferição nos dois grupos sépticos, com diferença estatisticamente significativa em todos os momentos em relação ao grupo de NI (p < 0,0001). Verificou-se uma ascensão significativa do valor da mediana da PCR1 para a PCR2 no grupo SC (p = 0,0019) e SP (p = 0,0155). Nos RN NI não houve diferença estatística entre as três medidas (Tabela 1).

Os valores de mediana da IL-6 no grupo SC foram estatisticamente superiores aos do grupo NI nos três momentos (p < 0,0001, p = 0,0024 e p = 0,0317, respectivamente). Ocorreu uma queda progressiva e significativa da primeira para segunda mediana (p = 0,0036) e desta para a terceira (p = 0,00174). No grupo SP, as medianas também foram estatisticamente significativas em todos os momentos (p = 0,0016, p = 0,0219 e p = 0,0373), e com queda importante da primeira para a segunda medida (p = 0,0052). No grupo NI, as medianas permaneceram constantes (Tabela 2).

O grupo SC apresentou valores de mediana de TNF-α significativamente mais elevados que aqueles do grupo NI nos três momentos (p < 0,0001; p = 0,0002 e p = 0,0038, respectivamente), com queda nos valores de mediana do TNF1 para TNF2 (p = 0,0145) e deste para TNF3 (p = 0,0320). No grupo SP, não ocorreu diferença significativa (p = 0,1668, p = 0,5209 e p = 0,9019) e nem queda nos valores de mediana ao longo de tempo (p = 0,0830 e p = 0,1465). No grupo NI, a mediana se manteve quase inalterada nos três momentos de coleta (Tabela 3).

Em relação aos índices diagnósticos, a PCR mostrou valores elevados nos índices diagnósticos nas três aferições, sem diferença significativa ao longo do tempo para a sensibilidade (p = 0,1353), a especificidade (p = 1,0) e a acurácia (p = 0,1062), e com índices elevados de valor preditivo negativo nos três momentos. A acurácia do teste foi superior a do leucograma nos três momentos (p = 0,0335, p = 0,010 e p = 0,0024). Os valores de sensibilidade, especificidade e acurácia do teste no primeiro momento foram semelhantes àqueles da IL-6 1 (p = 0,9070, p = 0,9557 e p = 0,5502, respectivamente) e TNF1 (p = 0,6594, p = 0,5947 e p = 0,7366, respectivamente). Na comparação entre a PCR2 e IL-6 1 e TNF1, não houve diferença estatística entre os valores de sensibilidade (p = 0,1118 para IL-6 1 e p = 0,0628 para o TNF1) e para especificidade (p = 0,9557 para IL-6 1 e p = 0,5947 para TNF1), embora com a acurácia superior à do TNF-α (p = 0,0349).

A sensibilidade e especificidade do leucograma foram semelhantes ao da IL-6 1 (p = 01924 e p = 0,3033, respectivamente) e do TNF1 (p = 0,3485 e p = 0,5783, respectivamente), porém, com acurácia inferior em relação à primeira medida da IL-6 (p = 0,0459).

A IL-6 apresentou índices semelhantes àqueles do TNF-α no tocante à sensibilidade (p = 0,7460), especificidade (p = 0,6369) e acurácia (p = 0,3067) no primeiro momento. Entre a primeira e a segunda medida e entre a primeira e a terceira medida da IL-6 não houve diferença significativa na sensibilidade (p = 0,1924), especificidade, (p = 0,7289 e 0,3033) e acurácia (p = 0,9044 e 0,950). O TNF-α também apresentou o mesmo padrão, sem diferença estatística na sensibilidade (p = 0,273), especificidade (p = 0,1775) e acurácia (p = 0,6486) entre o TNF1 e TNF2.

De um modo geral, a associação dos exames não se mostrou superior às dosagens isoladas de cada marcador em si. No entanto, a associação do leucograma e da PCR2 apresentou uma sensibilidade superior àquela do leucograma isoladamente (p = 0,0018), e a obtenção de dosagem seriada da PCR apresentou aumento significativo da sensibilidade quando comparada com dosagem apenas inicial (p = 0,0321). Os valores dos índices diagnósticos encontram-se expostos na Tabela 4.

 

Discussão

A amostra estudada representou a população normalmente atendida em centros de terapia intensiva neonatal, com predomínio de RN pré-termo de muito baixo peso e com predomínio de cocos gram-positivos como agentes da sepse neonatal tardia. Estafilococos coagulase-negativos têm sido os agentes mais comuns isolados nas hemoculturas na sepse neonatal tardia12,16, embora sejam os agentes contaminantes mais comuns. O crescimento do agente em duas amostras de hemocultura, com mesmo perfil antimicrobiano, ajudou na caracterização como os agentes responsáveis pelo quadro séptico.

O trabalho demonstrou que o leucograma possui uma acurácia diagnóstica comparável àquela apresentada pelo IL-6 e TNF-α, embora inferior à dosagem seriada da PCR. Na literatura, os valores de sensibilidade e especificidade encontrados variam amplamente, uma vez que há heterogeneidade importante nas definições de contagem neutrofílica total e subdivisões; e os índices de sensibilidade variam entre 17 e 100% e a especificidade, entre 31 e 100%7,17-19. O valor preditivo negativo elevado do leucograma tem sido valorizado, possibilitando ao clínico maior segurança em afastar um quadro suspeito de sepse neonatal tardia7,19.

A PCR se mostrou um bom marcador diagnóstico, superior ao leucograma e comparável ao desempenho das duas citocinas, mesmo na sua primeira aferição, embora habitualmente ela seja considerada um marcador tardio, pois há necessidade de um intervalo de tempo entre o estímulo infeccioso, sua produção e elevação dos níveis séricos. Por outro lado, seu valor preditivo negativo elevado também se mostra clinicamente importante, pois a dosagem sérica seriada continuadamente normal pode indicar, com segurança razoável, que a criança não esteja infectada. Em amostras seriadas, durante episódios de sepse tardia, Benitz et al.20 encontraram ascensão da sensibilidade 61,5 para 84,4% e da especificidade, de 68,9% para 74,6%, entre a amostra inicial e 24 horas depois.

Em estudos de sepse neonatal tardia, os índices diagnósticos variam amplamente também, com sensibilidade oscilando entre 39 e 97,5% e a especificidade entre 47 e 100%. Tais oscilações se explicam pelas diferenças nas coletas (única ou seriada), pelo método de dosagem, pela determinação variável dos limites de corte e pela própria definição de sepse (nem sempre comprovada por cultura)19-23.

A acurácia diagnóstica da IL-6 se mostrou também boa, e, embora possa ter sido observado queda importante na mediana do marcador ao longo do tempo, a sensibilidade, especificidade e acurácia não se alteraram significativamente. Procianoy & Silveira24 também relataram que o tempo de coleta é importante para a detecção de altos níveis da citocina no plasma. Ocorre retorno dos níveis séricos à normalidade em menos de 48 horas, na maioria dos casos de sepse25-27. A principal utilidade diagnóstica da citocina é a de ser um marcador precoce; medidas posteriores poderiam ser dispensadas, pois poderiam gerar erros de interpretação15,28.

O TNF-α mostrou um desempenho semelhante ao da IL-6 no diagnóstico da sepse tardia nos três momentos de coleta. Roman et al.29 encontraram valores mais elevados de sensibilidade e especificidade (91,3 e 100%, respectivamente). No entanto, tal diferença pode ser justificada por um número menor de crianças estudadas e com um a proporção significativa de crianças com evolução para choque e/ou óbito. Ng et al. (1997)30, em estudo de sepse tardia em 68 RN de muito baixo peso ao nascer, demonstraram valores elevados de sensibilidade (82%), especificidade (86%), valor preditivo positivo (82%) e valor preditivo negativo (85%), mantendo-se um índice elevado só depois de 24-48 horas da primeira amostragem.

Na análise da associação dos testes, a combinação do desempenho do leucograma com a PCR mostrou-se significativamente melhor que seu uso isolado, e a dosagem seriada da PCR também melhorou sua taxa de sensibilidade, contando ainda com valor preditivo negativo bastante elevado. Dessa forma, como ambos são testes rotineiros nas unidades de terapia intensiva neonatais, a interpretação e o uso e corretos desses testes são de grande valia.

A dosagem da citocinas citadas no momento da suspeita clínica associada a esses dois exames rotineiros não se mostrou superior às dosagens isoladas, embora diversos autores tenham evidenciado melhora no poder diagnóstico na associação de PCR com a IL-6 e TNF-α15,30.

O grupo de sepse provável mostrou alterações no leucograma e nos níveis de PCR e das duas citocinas muito semelhantes ao apresentado pelo grupo de sepse comprovada por cultura. Isso mostra que tais casos, muito provavelmente, eram realmente de sepse, apesar das culturas negativas. Alguns trabalhos também mostraram fatos semelhantes e, por vezes, incluíam essas crianças no grupo daquelas com sepse comprovada7,21,26.

Como conclusão, foi possível demonstrar que o uso do leucograma e da PCR se mostrou comparável à dosagem da IL-6 e TNF-α, permitindo um diagnóstico mais precoce da sepse neonatal tardia. Considerando que tais testes têm a vantagem de serem mais disponíveis, com técnicas de execução mais padronizadas e de custo mais acessível, poderão auxiliar na difícil decisão médica de iniciar ou não o tratamento antimicrobiano frente a um RN com suspeita de sepse.

 

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Correspondência:
Sérgio Tadeu Martins Marba
Rua Paulo Setúbal, 335/64
CEP 13020-240 - Campinas, SP
Tel.: (19) 3521.9307, (19) 9187.7727
Fax: (19) 3521.9307
Email: sergio@caism.unicamp.br

Artigo submetido em 16.05.08, aceito em 11.08.08.

 

 

Artigo elaborado a partir da dissertação de mestrado defendida em 21 de fevereiro de 2006 na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas (SP), intitulada "A utilidade do leucograma, proteína C-reativa, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-alfa no diagnóstico da sepse neonatal tardia", por Jamil P. S. Caldas.
Apoio financeiro: Fundo de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), processo nº 01/028361.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.
Como citar este artigo: Caldas JP, Marba ST, Blotta MH, Calil R, Morais SS, Oliveira RT. Accuracy of white blood cell count, C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha for diagnosing late neonatal sepsis. J Pediatr (Rio J). 2008;84(6):536-542.