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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.85 no.3 Porto Alegre May/June 2009

http://dx.doi.org/10.2223/JPED.1891 

ARTIGO ORIGINAL

 

Número de áreas anatômicas envolvidas como preditor de risco no linfoma de Hodgkin em crianças: um estudo retrospectivo

 

 

Adriana MoraisI; Mário Henrique M. BarrosII; Rocio HassanIII; Vera L. L. MoraisI; Maria Tereza C. MunizIV

IMD. Oncohematology Pediatric Center, Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC), Recife, PE
IIMD. Bone Marrow Transplantation Center (CEMO), Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro, RJ
IIIPhD. CEMO, INCA, Rio de Janeiro, RJ
IVOncohematology Pediatric Center, HUOC, Recife, PE, Brazil. Instituto de Ciências Biológicas, Universidade de Pernambuco (UPE), Recife, PE

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Determinar se o número de áreas anatômicas envolvidas pode modificar os grupos de risco padrão no linfoma de Hodgkin pediátrico, identificando as crianças que poderiam se beneficiar de uma redução da intensidade do tratamento.
MÉTODOS: Estudo retrospectivo com avaliação de idade, sexo, histologia, classificação de Ann-Arbor, presença de sintomas B, número de áreas anatômicas envolvidas, grupos de risco (favorável versus desfavorável) e exames laboratoriais. Todos os pacientes receberam quimioterapia com doxorrubicina. Os pacientes em remissão completa por 5 anos ou mais foram avaliados para a detecção de efeitos tardios.
RESULTADOS: Sessenta e nove pacientes (2-18 anos) foram incluídos, sendo que 68% pertenciam ao grupo de risco desfavorável. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos foram de 94 e 87%, respectivamente. Os efeitos tardios foram detectados em 46 casos. Estágio avançado e > quatro áreas anatômicas envolvidas tiveram impacto negativo sobre a sobrevida livre de eventos, enquanto que o número de áreas anatômicas envolvidas apresentou significância estatística de acordo com a análise de Cox (razão de risco = 6,4; IC95% = 1,08-38,33; p = 0,04). Os grupos de risco foram ajustados por número de áreas anatômicas envolvidas (< quatro/> quatro áreas anatômicas envolvidas), com uma significativa realocação de pacientes (p = 0,008). Dos 30 pacientes com efeitos tardios, 21 estavam no grupo de risco desfavorável original, e 14 poderiam ter sido realocados para o grupo de risco favorável com base no número de áreas anatômicas envolvidas.
CONCLUSÃO: Se uma reestratificação tivesse sido aplicada, um número considerável de crianças teria recebido tratamento de menor intensidade e, consequentemente, poderia ter tido menores chances de apresentar efeitos tardios. Um estudo prospectivo poderia definir se o ajuste de grupos de risco pelo número de áreas anatômicas envolvidas teria algum impacto sobre as taxas de sobrevida.

Palavras-chave: Linfoma de Hodgkin, infância, grupos de risco, áreas anatômicas envolvidas, efeitos tardios.


 

 

Introdução

O linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença que afeta tipicamente crianças e jovens, com taxa de cura de mais de 80%1. O outro lado dessa alta taxa de cura é que uma parte dos pacientes recebe radioquimioterapia antineoplásica em excesso, o que resulta nos efeitos tardios bem conhecidos do tratamento do LH2-6. As características clínicas e radiológicas utilizadas para a estratificação do risco na maioria dos centros de tratamento levam a uma estratificação equivocada em quase 1/3 dos pacientes7. Os fatores prognósticos do LH são, principalmente, medidas diretas brutas da carga e da atividade tumorais (estágio, número de linfonodos envolvidos, presença de massa bulky, sintomas B) ou medidas secundárias indiretas da carga e da atividade tumorais com base em parâmetros laboratoriais (hemoglobina e níveis de s-albumina)8,9. As características clínicas na apresentação da doença10,11, assim como a imunoexpressão da proteína10,12-14 e a associação com o vírus de Epstein-Barr (VEB)15-17, também foram identificadas como fatores prognósticos em vários estudos.

Contudo, quando se utiliza tratamento suficientemente intensivo para os estágios avançados da doença, os fatores prognósticos adversos tendem a desaparecer9. Portanto, a identificação de fatores clínicos e biológicos que permitem discriminar os pacientes que podem suportar uma redução da intensidade do tratamento é um dos objetivos atuais para se obter a redução dos efeitos tardios no tratamento do LH.

O objetivo deste estudo realizado em um único centro foi o de identificar características pré-tratamento que poderiam ser úteis para ajuste da estratificação do risco em crianças com LH.

 

Material e métodos

Pacientes

Sessenta e nove pacientes de até 18 anos de idade diagnosticados com LH no Centro de Oncohematologia Pediátrico (CEONHPE) do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Recife (PE), entre março de 1980 e janeiro de 2006, foram incluídos neste estudo. A inclusão baseou-se na disponibilidade de tecido do LH fixado em formalina e embebido em parafina e de dados clínicos completos para análise retrospectiva. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional.

Histopatologia

O diagnóstico de LH foi revisado de acordo com os critérios morfológicos da classificação da Organização Mundial da Saúde18 e confirmado através de coloração imuno-histoquímica, utilizando-se CD30 (clone Ki-1, diluição, 1:40), CD15 (clone C3D-1, 1:50) e CD20 (clone L-26, 1:1000, Dako, Glostrup, Dinamarca).

Estadiamento e avaliação laboratorial

Todos os pacientes foram avaliados antes do início do tratamento através de histórico clínico, exame físico completo, hemograma e perfil bioquímico, raio X de tórax, tomografia computadorizada de tórax e abdômen e biópsia unilateral de medula óssea. O estadiamento seguiu o sistema de classificação de Ann-Arbor19. Os sintomas B caracterizaram-se como febre > 38 ºC por pelo menos 3 dias consecutivos, suores noturnos e perda de peso. O risco de doença foi classificado como favorável (I, IIA, IIIA) ou desfavorável (IIB, IIIB, IV). A anemia foi definida como hemoglobina < 13 g/dL (< 11,5 g/dL para pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva). O lactato desidrogenase (LDH) e a taxa de sedimentação de eritrócitos (TSE) foram considerados altos quando apresentaram níveis maiores de 500 IU/L e 40 mm/h, respectivamente.

Tratamento

Todos os pacientes receberam quimioterapia com doxorrubicina. Trinta e três (47,8%) crianças receberam alternadamente adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina/vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA) até 1996 e 36 (52,5%) crianças receberam somente ABVD depois de 1996, respectivamente20,21.As crianças alocadas no grupo de risco favorável foram tratadas com três ciclos de quimioterapia, enquanto que aquelas pertencentes ao grupo de risco desfavorável receberam seis ciclos. Uma baixa dose de radioterapia de campo envolvido foi administrada a todos os pacientes, com exceção de um paciente com estágio IA, no final do protocolo de quimioterapia (15 Gy para pacientes que alcançaram resposta completa e 25 Gy para aqueles com presença de massa bulky na apresentação da doença ou doença residual local no final da quimioterapia).

Variáveis analisadas como fatores prognósticos potenciais

As variáveis de pré-tratamento foram: idade, sexo, histologia, classificação de Ann-Arbor, presença de sintomas B, número de áreas anatômicas envolvidas (AAE), grupos de risco (favorável versus desfavorável), nível de LDH, TSE e anemia. O nível de albumina, a contagem de leucócitos e o perfil bioquímico não estavam disponíveis para mais de 10% dos pacientes; portanto, esses dados não foram analisados como fatores prognósticos.

Os sítios a seguir foram levados em consideração para o cálculo do número de AAE: anel de Waldeyer, linfonodo cervical e/ou supraclavicular (direito ou esquerdo, separadamente), linfonodo axilar e/ou infraclavicular (direito ou esquerdo, separadamente), linfonodos epitrocleares (direito ou esquerdo, separadamente), linfonodos mediastinais e hilares (um sítio), linfonodo para-aórtico e/ou retrocrural (um sítio), linfonodos porta hepatis (um sítio), linfonodos mesentérico (um sítio), ilíaco e/ou inguinal/femoral (direito ou esquerdo, separadamente), baço e linfonodos esplênicos e hilares (um sítio). Cada sítio extranodal foi considerado separadamente. Cada pulmão também foi considerado como um sítio separado. No caso de múltiplas lesões ósseas, o osso foi considerado como um sítio acometido.

Avaliação dos efeitos tardios

Os pacientes em remissão completa por 5 anos ou mais foram convocados pelo Programa de Avaliação dos Curados do CEONHPE. A detecção dos efeitos tardios consistiu em análises hematológicas e hormonais, testes de fertilidade, avaliação cardíaca através de eletrocardiograma e ecocardiograma anual até o final da fase de crescimento, testes da função pulmonar, audiometria, testes da função renal e avaliação psicológica, conforme descrito3.

Análise estatística

As associações entre as variáveis categóricas foram testadas através do teste qui-quadrado de Pearson bilateral e do teste exato de Fisher. A significância estatística foi definida em p < 0,05. A sobrevida livre de eventos (SLE) foi estimada como sendo o intervalo (em meses) desde o diagnóstico até a recidiva ou a morte por qualquer causa ou, alternativamente, até o último seguimento. A sobrevida global (SG) se refere ao intervalo de tempo (em meses) desde o diagnóstico até a morte ou o último seguimento. As distribuições de sobrevida foram estimadas de acordo com o método de Kaplan-Meier22, e as diferenças foram avaliadas pelo teste log-rank. Uma análise multivariada através da regressão de risco proporcional de Cox23 foi realizada para determinar os fatores prognósticos independentes que influenciaram a SLE. Os dados foram analisados pelo SPSS v.13.0.

 

Resultados

Características clínicas e demográficas na apresentação

Dos 69 pacientes incluídos neste estudo, 49 (71%) eram do sexo masculino (M:F 2,45:1). As idades variaram de 2 a 18 anos (mediada de 11 anos), com 56,5% (39/69) dos pacientes na faixa etária de > 10 anos. O estágio da doença da maioria dos pacientes foi I ou II (36/69, 52,1%). Sintomas B foram observados em 47/69 (68,1%) casos. A análise de acordo com o grupo de risco mostrou que 22/69 (31,9%) pacientes estavam no grupo de risco favorável e 47/69 (68,1%) estavam no grupo desfavorável. Esclerose nodular foi o subtipo histológico mais comum (51/69 casos, 74%), seguindo de celularidade mista (17/69, 24,6%). Os níveis de hemoglobina foram avaliados em 59 crianças e variaram de 7,4 a 16 g/dL (mediana de 11,3). Detectou-se anemia em 23 pacientes (33,3%) (Tabela 1).

O número de AAE variou de uma a oito (mediana de duas). Quando o grupo foi classificado de acordo com o número de AAE (< quatro ou > quatro AAE), 17 crianças (24,6%) apresentaram > quatro AAE, enquanto que 52 (75,4%) tiveram < quatro AAE. Um número > quatro AAE demonstrou associação com estágios III/IV (16/17, 94%, p = 0,0001), sintomas B (16/17, 94%, p = 0,008), grupo de risco desfavorável (16/17, 94%, p = 0,0001) e anemia (10/15, 66,6%, p = 0,01). Na análise multivariada, o número de AAE esteve associado somente ao estágio (IC95% -0,5 a -0,1; p = 0,0005).

Resposta ao tratamento e análise de sobrevida

Sessenta pacientes (87%) completaram o tratamento e não tiveram recidiva, enquanto que seis pacientes (8,7%) tiveram recidiva depois do final do tratamento, e três pacientes (4,3%) apresentaram recidiva durante o tratamento de primeira linha. Sessenta e cinco pacientes estão vivos e apresentam resposta completa (94,2%), três (4,3%) foram a óbito por causa da evolução do LH e um morreu devido a um condrossarcoma secundário ao tratamento do LH. A duração mediana de seguimento foi de 82 meses (12-332 meses); o seguimento mais curto (12 meses) envolveu um paciente que foi a óbito por causa da evolução da doença. As taxas de SG e SLE para todo o grupo foram de 94,2 e 87%, respectivamente (Figura 1).

Como os dois protocolos utilizados no tratamento dos pacientes (ABVD/OPPA e ABVD) são considerados equivalentes no que se refere à sua capacidade de induzir respostas completas20,21, e nenhuma diferença na sobrevida (p = 0,6) ou nas características demográficas e clínicas (dados não apresentados) foi observada entre os dois grupos, todos os pacientes foram incluídos nas análises de sobrevida. As crianças com estágio IV apresentaram a pior SLE se comparadas às crianças com outros estágios (40 versus 100, 89,7 e 89,3% para os estágios I, II e III, respectivamente; p = 0,002). O número de AAE apresentou um forte efeito sobre a SLE; 64,7% em crianças com > quatro AAE comparado a 94,2% nos pacientes com < quatro AAE (p = 0,0001); enquanto que a anemia apresentou um efeito limítrofe (78,3 versus 94,4% nas crianças sem anemia; p = 0,06). Sexo, faixa etária, grupo de risco, sintomas B, níveis de LDH, TSE e subtipos histológicos não tiveram efeitos significativos sobre a SLE (Tabela 1). Estágio IV (60%, p = 0,001), anemia (87 versus 100% em pacientes não-anêmicos; p = 0,03) e > quatro AAE (82,4 versus 98,1% em < quatro AAE; p = 0,001) tiveram impacto significativo sobre a SG.

Uma análise de Cox foi realizada com as variáveis significativas de SLE através de análises univariadas. O número de AAE foi um fator prognóstico independente (razão de risco [RR] 6,4, IC95% 1,08-38,33; p = 0,04), enquanto que o estágio da doença perdeu significância.

Os resultados anteriores sugeriam que o número de AAE poderia ser usado para melhorar o sistema de estratificação de risco. Portanto, os grupos de risco originais foram ajustados pelo número de AAE: casos com doença desfavorável e < quatro AAE foram reclassificados como "doença favorável" (exceto no caso de doença extranodal, que foi mantida como desfavorável), e as crianças com doença favorável e > quatro AAE foram reclassificadas no grupo de doença desfavorável. Com essa realocação, somente um dos 22 pacientes inicialmente classificados no grupo de risco favorável foi realocado para o grupo de risco desfavorável ajustado; contudo, dos 47 paciente originalmente classificados no grupo de risco desfavorável, 31 (66%) foram realocados para o grupo de risco favorável, enquanto que 16 (34%) permaneceram no grupo de risco desfavorável (p = 0,008) (Figura 2). Os grupos de risco ajustados foram melhores preditores da SLE do que os grupos originais: 94,2 versus 64,7% de SLE para os grupos de risco favorável e desfavorável ajustados, respectivamente (p = 0,0005), comparados com 95,5 versus 83% de SLE (p = 0,1) para os grupos de risco originais.

 

 

Para evitar viés estatístico devido à inclusão de pacientes submetidos a tratamentos com diferentes intensidades, a SLE foi analisada separadamente para cada grupo de risco. Não foram observadas diferenças entre os pacientes que receberam tratamento de baixa intensidade: o único paciente com recidiva teve < quatro AAE e foi originalmente alocado no grupo de risco favorável (p = 0,4). Por outro lado, no grupo de pacientes tratados intensivamente, os resultados foram comparáveis àqueles observados no grupo todo (93,5 versus 62,5% de SLE, grupos de risco favorável e desfavorável ajustados, respectivamente; p = 0,003). Uma regressão de Cox foi realizada no grupo de tratamento intensivo, reforçando o impacto prognóstico independente do grupo de risco ajustado para doença desfavorável (RR 6,7, IC95% 1,07-42,1; p = 0,04).

Quarenta e seis pacientes responderam a convocação para investigação de efeitos tardios. Trinta pacientes (65%) apresentaram algum tipo de efeito tardio, sendo que cardiotoxicidade e disfunção endócrina foram os mais frequentes. Quatro crianças desenvolveram um segundo neoplasma (condrossarcoma, carcinoma de tireóide, rabdomiossarcoma e síndrome mielodisplásica, respectivamente) (Tabela 2). A maioria dos pacientes com efeitos tardios foi alocada no grupo de risco desfavorável original (21/30, 70%). Quatorze das 31 crianças (45%) realocadas do grupo de risco desfavorável original para o grupo de risco favorável de acordo com o número de AAE apresentaram efeitos tardios (p = 0,005).

 

Discussão

Com relação ao desfecho clínico, nossos resultados com um grupo de pacientes adaptado ao risco e tratado de maneira homogênea alcançaram taxas de sobrevida comparáveis àquelas obtidas em países desenvolvidos2,5,24,25 e na região mais desenvolvida do Brasil21. Os efeitos tardios também foram similares àqueles descritos em outros estudos que trataram crianças utilizando os mesmos protocolos1,6. Com o atual tratamento para LH estratificado por risco, as sobrevidas livres de doenças (SLD) a longo prazo foram de 85 a 100% em pacientes com doença no estágio inicial e mais de 60% naqueles com doença avançada26. O German Hodgkin Study Group mostrou uma melhora na sobrevida de pacientes em estágios avançados quando foram empregados tratamentos mais intensivos4. Contudo, sabe-se que taxas de sobrevida mais altas são acompanhadas de efeitos tardios do tratamento, especialmente em pacientes tratados durante a infância5. Por exemplo, os excelentes resultados alcançados em estágios avançados pelo German Hodgkin Study Group estiveram associados a frequência mais alta de leucemia mielóide aguda/síndrome mielodisplásica secundárias4. Portanto, o desafio atual no tratamento do LH é o de minimizar a toxicidade tardia sem comprometer as excelentes taxas de sobrevida.

Mostrou-se que crianças com mais de quatro AAE tiveram um risco aumentado em 6,4 vezes para um desfecho desfavorável. Os resultados estão de acordo com aqueles obtidos por Vassilakopoulos et al., que demonstraram uma influência significativa dessas variáveis na predição de SLD em adolescentes e adultos com estágios avançados da doença10. Por outro lado, um estudo anterior sobre LH pediátrico não mostrou um efeito significativo do número de AAE sobre a SLD27. A discordância entre os resultados deste estudo e os resultados relatados por Oguz et al.27 podem ser explicados pelo fato de que este último estudo somente considerou o número de sítios nodais envolvidos, sugerindo que o número total de sítios envolvidos (nodais e extranodais) pode ser um melhor preditor de prognóstico no LH pediátrico.

O número de AAE pode ser um indicador secundário de carga tumoral, um forte fator prognóstico adverso para LH apesar de ser uma variável difícil de ser quantificada ou mesmo estimada27-31. O estadiamento não é capaz de prever a carga tumoral com mais precisão, porque não considera o número de sítios anatômicos afetados. Por exemplo, um paciente com estágio IIA apresentando nódulos cervicais ou axilares, ambos no mesmo lado do corpo, teria uma carga tumoral mais baixa do que um outro paciente sem sintomas e com envolvimento cervical e axilar bilateral que também seria classificado no estágio IIA. Portanto, é possível que algumas crianças com estágio avançado da doença recebam tratamento mais intenso do que deveriam9. Os resultados deste estudo indicam que um subgrupo de pacientes com melhor prognóstico pode ser identificado entre os pacientes do grupo de risco desfavorável, com base na carga tumoral definida pelo número de AAE, e sugere que a principal consequência negativa de se ajustar a quimioterapia somente de acordo com o estágio e/ou o grupo de risco (estágio combinado com a presença de sintomas B) seja o tratamento excessivo de um grupo de pacientes estratificado como tendo doença em estágio avançado, sem uma carga tumoral alta.

A limitação deste estudo retrospectivo é a ausência de avaliação da resposta inicial através de tomografia por emissão de pósitron, uma conduta atual do moderno tratamento para LH, mas que não está disponível em todos os centros de oncologia de países em desenvolvimento. Por isso, estudos que tentam obter a melhor metodologia para estimar a carga tumoral e definir as condutas terapêuticas ainda são importantes.

O presente estudo objetivou, através de um equilíbrio do risco entre resposta ao tratamento e efeitos tardios em uma coorte acompanhada cuidadosamente, identificar fatores anteriores ao tratamento para ajuste de risco no grupo com doença desfavorável. O número de AAE é um parâmetro clínico de fácil obtenção que poderia ser potencialmente incorporado para estratificar pacientes com o objetivo de reduzir a toxicidade tardia no LH pediátrico. Se uma reestratificação tivesse sido aplicada neste grupo estudado, um número considerável de crianças teria recebido tratamento de menor intensidade e, consequentemente, poderia ter tido menores chances de apresentar efeitos tardios. Sem dúvida, um estudo prospectivo é necessário para confirmar se a realocação proposta pode modificar as taxas de sobrevida.

 

Agradecimentos

Este estudo foi parcialmente financiado pela Swissbridge Foundation (Suíça) e pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES.

 

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Correspondência:
Maria Tereza Cartaxo Muniz
Laboratório de Biologia Molecular
Centro de Oncohematologia Pediátrica
Hospital Universitário Oswaldo Cruz
Rua Arnóbio Marques, 310, Santo Amaro
CEP 50100-130 - Recife, PE - Brazil
E-mail: tcartaxo.upe@hotmail.com

Artigo submetido em 29.12.08, aceito em 04.03.09.

 

 

Fonte financiadora: Swissbridge Foundation (Suíça) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.
Como citar este artigo: Morais A, Barros MH, Hassan R, Morais VL, Muniz MT. Number of involved anatomic areas as a risk predictor in pediatric Hodgkin's lymphoma: a retrospective study. J Pediatr (Rio J). 2009;85(3):236-242.