Avaliação do grau de controle clínico, espirométrico e da intensidade do processo inflamatório na asma

ARTIGO DE REVISÃO

Avaliação do grau de controle clínico, espirométrico e da intensidade do processo inflamatório na asma

Cláudia R. de Andrade^I;José Miguel Chatkin^II;Paulo Augusto M. Camargos^III

^IProfessora adjunta, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG

^IIProfessor titular, Departamento de Clínica Médica, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS

^IIIProfessor titular, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFMG, Belo Horizonte, MG. Chefe, Unidade de Pneumologia Pediátrica, Hospital das Clínicas, UFMG, Belo Horizonte, MG

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVOS: Revisar o papel da avaliação clínica, da qualidade de vida, da espirometria, do teste de broncoprovocação e dos marcadores inflamatórios na avaliação da asma.

FONTES DOS DADOS: Pesquisa nas bases MEDLINE e LILACS.

SÍNTESE DOS DADOS: A avaliação clínica auxilia na avaliação do controle da asma e é amplamente preconizada. No entanto, os pacientes podem apresentar obstrução e inflamação das vias aéreas a despeito da normalidade clínica. A espirometria quantifica o grau de obstrução das vias aéreas e auxilia no diagnóstico, enquanto a broncoprovocação pode ser indicada na suspeita de asma com espirometria normal. Já os marcadores inflamatórios do condensado do ar exalado, do escarro induzido e do lavado broncoalveolar, além dos fragmentos da biópsia brônquica, encontram-se alterados na asma e são métodos complexos, quase sempre restritos às pesquisas. A fração exalada de óxido nítrico (FeNO) é elevada nos pacientes com asma, reprodutível e não invasiva, reduzindo-se com o tratamento. O uso da FeNO como auxiliar no ajuste de doses do corticoide inalatório tem sido estudado, mas as vantagens ainda não estão claras.

CONCLUSÕES: Vários métodos são necessários para avaliar de forma acurada o controle da asma, e todos têm vantagens e limitações. A avaliação clínico-funcional é útil para o diagnóstico de asma, porém limitada para avaliar de forma precisa a intensidade do processo inflamatório nas vias aéreas. É necessário que mais estudos controlados, randomizados, com adequado poder estatístico sobre a utilidade dos marcadores inflamatórios não invasivos, especialmente a FeNO, no manejo da asma, sejam realizados para determinar sua utilidade clínica.

Palavras-chave: Asma, inflamação, qualidade de vida, hiperresponsividade brônquica, óxido nítrico, espirometria, condensado do ar exalado, escarro induzido.

ABSTRACT

OBJECTIVES: To review the role of clinical assessment, quality of life assessment, spirometry, bronchial responsiveness test and inflammatory markers for asthma assessment.

SOURCES: Search run on MEDLINE and LILACS.

SUMMARY OF THE FINDINGS: Clinical assessment aids with assessing asthma control and is widely recommended. However, patients may have airway inflammation and obstruction despite normal clinical findings. Spirometry quantifies the degree of airway obstruction and helps with diagnosis, while the bronchial responsiveness test may be indicated for when asthma is suspected but spirometry is normal. The results of assaying the inflammatory markers in exhaled breath condensate, induced sputum, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsy specimens are abnormal in asthma patients, but these are complex techniques almost always restricted to research. Fractional exhaled nitric oxide (FeNO) is elevated in patients with asthma, is reproducible and noninvasive and reduces with treatment. Studies have investigated using FeNO to help with adjusting inhaled corticoid dosages, but the benefits are not clear.

CONCLUSIONS: A range of different methods are needed to accurately assess disease control, all with their advantages and limitations. Clinical and functional assessment is useful for diagnosing asthma, but is of limited use for precisely evaluating the intensity of the inflammatory process in the airways. More randomized and controlled studies with adequate statistical power should be carried out to investigate the true utility of noninvasive inflammatory markers, especially FeNO, for asthma management.

Keywords: Asthma, inflammation, quality of life, bronchial hyperresponsiveness, nitric oxide, spirometry, exhaled breath condensate, induced sputum.

Introdução

A avaliação do grau de controle da asma ainda é um desafio para clínicos. Feito o diagnóstico e classificada a doença, cabe ao médico optar pelo tratamento adequado à gravidade e avaliar periodicamente o paciente buscando identificar o nível de controle da doença¹. Para tal, as diretrizes disponíveis sobre o manejo da asma recomendam a avaliação clínica e funcional^1-4. Questionários sobre qualidade de vida também podem ser aplicados para apurar ainda mais o impacto da doença e do tratamento no indivíduo¹.

Nos últimos anos, a utilização de marcadores inflamatórios^5-7, notadamente a fração exalada do óxido nítrico (FeNO)⁷, tem recebido grande interesse da literatura devido à limitação dos parâmetros clínicos e funcionais em verificar de forma precisa a intensidade do processo inflamatório nas vias aéreas.

Aliados ao quadro clínico e à espirometria, os marcadores inflamatórios podem contribuir para monitorar o processo inflamatório e, consequentemente, auxiliar no manejo dos pacientes e na obtenção do controle da doença.

A avaliação da inflamação nas vias aéreas pode ser realizada utilizando-se a broncoprovocação, os marcadores inflamatórios do condensado do ar exalado, a análise da celularidade e mediadores no escarro induzido e no lavado broncoalveolar e, ainda, o padrão inflamatório dos fragmentos obtidos na biópsia brônquica. No entanto, são, na sua maioria, invasivos, não fornecem resultados instantâneos, e boa parte deles exige cuidados na conservação e análise das amostras. Além disso, podem prejudicar transitoriamente o quadro clínico dos pacientes. Por esses motivos, têm limitada aplicabilidade clínica, ficando a maioria deles quase sempre restrita ao âmbito das pesquisas.

Por outro lado, a medida da FeNO não é invasiva, tem boa aceitabilidade, é reprodutível, apresenta resultados imediatos⁷, seus níveis estão elevados na asma^8-11 e reduzem-se com o tratamento com corticoides¹², tendo sido, por isso, considerada como marco da era da inflamometria na asma.

O objetivo deste artigo de revisão é apresentar, revisar e discutir o papel da avaliação clínica, funcional, dos questionários de qualidade de vida e dos marcadores inflamatórios, com destaque para a FeNO, no diagnóstico e na avaliação do grau de controle da asma e na intensidade do processo inflamatório.

Para tanto, foi realizada uma revisão narrativa da literatura nas bases de dados MEDLINE e LILACS, dos últimos 15 anos, utilizando-se, para isso, os termos asthma, airway inflammation, quality of life, bronchial responsiveness, nitric oxide, lung function, biomarkers, exhaled breath condensate, induced sputum e noninvasive monitoring.

Avaliação clínica e qualidade de vida

A maior parte dos consensos sobre asma preconiza que durante as consultas a avaliação dos sintomas diurnos, noturnos ou ao acordar, do uso de medicamento de alívio e de limitação de atividades são úteis para estimar o grau de controle da doença^1-4. É sabido também que a asma não controlada se relaciona com piora da qualidade de vida e maior utilização dos serviços de saúde, efetivada por meio de consultas não agendadas, atendimentos em pronto-socorro e hospitalizações². Na prática clínica, a obtenção desses parâmetros não é difícil; no entanto, o clínico deve estar atento à possibilidade de que a ausência desses sintomas não implica nem na normalização espirométrica nem na ausência de inflamação nas vias aéreas. Jentzsch et al.¹³, por exemplo, avaliaram 35 crianças e adolescentes com asma persistente e constataram valores elevados da FeNO em pacientes que apresentavam normalidade clínica e espirométrica.

Outra ferramenta que pode auxiliar na avaliação do prejuízo que a asma causa no dia-a-dia dos pacientes são os questionários de qualidade de vida. Para pacientes pediátricos, infelizmente, o arsenal de questionários validados é inferior ao disponível para a população adulta. O Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire - Adaptado (PAQLQ-A) proposto por Junniper et al. é o mais estudado, foi validado para o português falado no Brasil e é aplicável em crianças a partir dos 6 anos de idade¹⁴. O PAQLQ-A é respondido pelo próprio paciente e é composto por 23 itens. Quantifica-se o grau de prejuízo causado pela asma usando uma escala que varia de 1 a 7 pontos para cada um dos itens, indicando 1 ponto prejuízo máximo, e 7 pontos, ausência desse prejuízo. Após o preenchimento dos questionários, as respostas são somadas, dividindo-se o valor por 23. Valores inferiores a 4 indicam prejuízo da qualidade de vida.

Embora os questionários de qualidade de vida sejam reconhecidamente úteis para avaliar o impacto que a doença causa na vida do paciente, infelizmente eles são subutilizados na prática clínica, ficando basicamente restritos às pesquisas. Entretanto, pode haver discordância entre os parâmetros propostos pelas diretrizes e pelos questionários, uma vez que o paciente pode não estar controlado conforme os parâmetros propostos pelos primeiros e não apresentar prejuízo da sua qualidade de vida e vice-versa^15,6. Alvim et al, por exemplo, encontraram média relativamente alta da pontuação do PAQLQ-A, a saber, 5,7±1,3, em 146 adolescentes de escolas públicas com asma de diversos níveis de gravidade¹⁵. Por sua vez, Ehrs et al. verificaram baixos coeficientes de correlação (r) entre a pontuação dos questionários de qualidade de vida e a FeNO, espirometria e broncoprovocação, que variaram entre -0,07 e 0,13 [intervalo de confiança de 95% (IC95%) -0,3 a 0,3]¹⁶.

Um outro questionário, mais sucinto, está disponível para uso clínico. Trata-se do Teste de controle da asma (Asthma Control Test, ACT), cuja aplicação é mais simples do que a do PAQLQ-A por conter apenas cinco perguntas, com cinco alternativas de resposta para cada uma¹⁷. No entanto, ele ainda não foi validado no Brasil e foi estudado apenas nos pacientes acima de 18 anos de idade, o que impede, por ora, seu emprego em Pediatria.

Avaliação funcional

Espirometria

A espirometria é amplamente preconizada nas diretrizes nacionais e internacionais sobre o manejo da asma e permite a identificação objetiva da obstrução das vias aéreas, que pode estar subestimada ou mesmo imperceptível para os pacientes^1-4. O aumento maior ou igual a 12% do volume expiratório forçado do primeiro segundo (VEF₁) após o broncodilatador corrobora o diagnóstico de asma^1-4. O VEF₁ pode ser obtido a partir dos 6 anos de idade, é reprodutível e, dependendo da gravidade e duração da doença, pode normalizar-se.

Como o PAQLQ-A, a espirometria não apresenta elevado r com os métodos que identificam a intensidade da inflamação das vias aéreas. Por isso, a ausência de distúrbio ventilatório obstrutivo não significa, necessariamente, ausência de inflamação. Paro-Heitor et al.¹⁸ estudaram o comportamento da FeNO em comparação com a espirometria no acompanhamento de 26 crianças asmáticas tratadas com corticoide inalatório (CI). Os autores não observaram correlações significativas entre a FeNO e o VEF₁ em todas as três avaliações durante os 3 meses de seguimento (r = 0,297, p = 0,141; r = -0,06, p = 0,759; e r = 0,260, p = 0,243, respectivamente). Segundo os autores, a estabilidade funcional ou a ausência de obstrução à espirometria podem não refletir o manejo adequado da doença enquanto medidas seriadas da FeNO parecem refletir de forma mais satisfatória a ação anti-inflamatória daqueles medicamentos.

Teste de broncoprovocação

Outra ferramenta útil para o diagnóstico da asma é o teste de broncoprovocação, pois ele avalia o grau de hiperresponsividade brônquica^1.19 característico da asma. Sua realização está indicada nos pacientes com suspeita clínica de asma, mas com valores espirométricos normais¹. Tem sensibilidade superior a 95%^20,21, mas moderada ou baixa especificidade, já que pacientes com outras doenças tais como fibrose cística, rinite alérgica e bronquiectasias podem apresentar teste de broncoprovocação alterado¹. Para o acompanhamento dos pacientes, esse método pode ser solicitado, especialmente em estudos que avaliam a resposta ao tratamento da asma ao longo do tempo^22,23. Sabe-se que a ausência de inflamação nas vias aéreas proporciona redução dos sintomas e normalização da hiperresponsividade brônquica²⁴ e que os pacientes tratados com CI reduzem o grau de hiperresponsividade brônquica^25,26. A despeito disso, a incorporação da broncoprovocação no manejo dos pacientes com asma, especialmente da faixa etária pediátrica, ainda não está bem estabelecida. Nuijsink et al. verificaram que o tratamento da asma guiado pela broncoprovocação não trouxe benefícios em relação ao número de dias sem sintomas, mas proporcionou melhora dos valores do VEF₁ em 210 crianças com asma acompanhadas por 2 anos²⁷.

No entanto, o teste de broncoprovocação também apresenta algumas limitações, tais como custo mais elevado quando comparado com a espirometria, maior demanda de tempo para sua realização e, finalmente, maior risco de causar piora temporária da obstrução das vias aéreas¹⁹. Portanto, deve ser realizado em condições adequadas e por profissionais devidamente capacitados.

Variação diurna do pico do fluxo expiratório (PFE)

A variabilidade do PFE, expressa em valores percentuais, corresponde à diferença entre o maior e o menor valor obtidos nas verificações matinais e noturnas do PFE durante 2 a 3 semanas. Segundo o Global Initiative for Asthma (GINA), variabilidade acima de 20% pode ser útil no diagnóstico de asma¹, embora essa recomendação seja questionada por outras diretrizes^2,28.

Os maiores atrativos da utilização da variabilidade diurna do PFE são a praticidade de utilização, custo inferior ao dos demais métodos e facilidade de acesso aos pediatras. Apesar dessas vantagens, o PFE pode subestimar o grau de obstrução das vias aéreas quando comparado com o VEF₁²⁹. Eid et al., ao avaliarem 244 pacientes com asma entre 4 e 18 anos de idade, com vários níveis de gravidade, verificaram que 30% dos pacientes com PFE normal apresentavam espirometria alterada²⁹. Além disso, como trata-se de manobra esforço-dependente, o paciente precisa ser devidamente orientado para a sua realização, e a qualidade da manobra deve ser sempre verificada.

Segundo o GINA e as diretrizes nacionais, variabilidade diurna do PFE inferior a 20% constitui-se em um dos critérios de classificação de asma intermitente, enquanto valores entre 20 e 30% e acima de 30% correspondem a asma persistente leve e persistente moderada-grave, respectivamente^1,4. Em relação aos critérios para o grau de controle da doença, as mencionadas diretrizes sugerem que valores do PFE iguais ou acima de 80% do valor previsto sejam considerados como normais ou próximos do normal^1,4.

Marcadores inflamatórios

Como a asma é uma doença inflamatória crônica, a busca por métodos não invasivos, seguros e de fácil obtenção, que identifiquem e quantifiquem a intensidade do processo inflamatório presente nas vias aéreas tem sido investigada nos últimos anos. Dentre esses métodos, encontram-se a pesquisa dos marcadores inflamatórios no escarro induzido, no condensado do ar exalado e a verificação da FeNO.

Escarro induzido

A indução do escarro com solução salina hipertônica e seu subsequente processamento têm contribuído com informações sobre os eventos inflamatórios na asma. Estudos demonstram que a contagem de eosinófilos e as concentrações da proteína catiônica eosinofílica (relacionada com ativação dos eosinófilos) estão aumentadas no escarro induzido de pacientes asmáticos⁵.

Marcadores inflamatórios no escarro induzido foram avaliados por autores brasileiros em 96 pacientes com asma de 6 a 18 anos de idade³⁰. Nesse estudo, verificou-se que a taxa de coleta foi de 70,8%, e na amostra avaliada, a obtenção do escarro foi segura, sem efeitos clínicos adversos. Entretanto, a quantificação dos eosinófilos não determinou a gravidade clínica e funcional. Percentual de eosinófilos no escarro acima de 2,5% foi encontrada em 60% dos pacientes que estavam estáveis clinicamente e em uso de CI. Além disso, não houve correlação entre a quantificação de eosinófilos no escarro e a espirometria (r = 0,118, p = 0,336), o que sugere que ausência de obstrução nas vias aéreas não significa necessariamente o controle da inflamação.

Condensado do ar exalado

Este método permite a coleta não invasiva de várias moléculas não voláteis do trato respiratório, tais como adenosina, amônia, peróxido de hidrogênio, isoprostanos, leucotrienos, citocinas, peptídeos e vários íons. Pacientes com asma apresentam resultados alterados quando comparados com controles hígidos⁶. Sabe-se que a obtenção dessa coleta abre um campo promissor de pesquisas, mas, até o momento, várias perguntas estão em aberto acerca do papel dessas moléculas na fisiopatologia da asma e da aplicação do condensado do ar exalado na prática clínica.

Lavado broncoalveolar e biópsia brônquica

Os estudos que envolvem a análise dos fragmentos obtidos na biópsia brônquica e análise do lavado broncoalveolar em crianças com asma são escassos. A realização desses procedimentos é restrita às pesquisas que buscam investigar o remodelamento e o padrão inflamatório das vias aéreas. Hipertrofia da musculatura peribrônquica, inflamação eosinofílica, perda do epitélio podem ser encontrados em escolares com asma³¹. Os estudos indicam que inicialmente ocorre infiltração eosinofílica, seguida de remodelamento que pode levar a obstrução progressiva do fluxo aéreo³¹. No entanto, por serem invasivos, não estão indicados para avaliação rotineira do paciente com asma.

Fração exalada do óxido nítrico (FeNO)

Dentre os marcadores não invasivos, a FeNO tem recebido muito interesse pelos estudiosos. Não é invasiva, apresenta resultados imediatos, está elevada em pacientes com asma^6,12, reduz-se com o tratamento⁵, tem boa aceitação por parte dos pacientes e correlaciona-se com inflamação eosinofílica.

O óxido nítrico é sintetizado por três enzimas, as sintases do óxido nítrico, presentes em vários órgãos, entre eles os pulmões, narinas e seios paranasais^12,32,33. A sintase indutível do óxido nítrico (inductive nitric oxide synthase, iNOS) é induzida em várias células pela exposição de citocinas pró-inflamatórias e endotoxinas. Nas vias aéreas, o óxido nítrico tem atividade bactericida, atuação no movimento ciliar, além de promover broncodilatação e vasodilatação³⁴.

Métodos de mensuração

Para a medida da FeNO, é necessário fluxo expiratório constante, em torno de 50 mL/segundo, e expiração contra uma pressão entre 5 e 20 cmH₂0 sem clipes nasais⁷.

A FeNO pode ser medida pela reação do NO com o ozônio, que é detectado pelo método da quimiluminescência, que consiste na contagem do número de fótons emitidos no retorno ao estado estável das moléculas de NO produzidas pela reação do NO na presença do ozônio. Além dos equipamentos que realizam a medida da FeNO pelo método da quimiluminescência, a partir de 2005 também se tornaram disponíveis os analisadores portáteis do NO, que utilizam o método eletroquímico para a medida, conferindo simplicidade e portabilidade ao exame.

Valores de referência para a FeNO

Buchvald et al. realizaram um estudo multicêntrico envolvendo 405 crianças e adolescentes hígidos, entre 4 e 17 anos de idade, para estabelecer os valores normais da FeNO para essa faixa etária³⁵. A média geométrica foi de 9,7 ppb, e o limite superior foi de 25,2 ppb, sem diferença entre os sexos.

Avaliação da intensidade do processo inflamatório na asma

Como nos adultos, a FeNO está elevada em crianças e adolescentes com asma^8-11. Byrnes et al. verificaram que os níveis da FeNO estavam aproximadamente três vezes mais elevados em 15 crianças com asma comparadas com 39 saudáveis⁹. Há evidências de que essa diferença está relacionada com o aumento da expressão da iNOS nas células do epitélio respiratório nos pacientes com asma³⁶.

Os níveis da FeNO refletem a intensidade da inflamação eosinofílica, característica da asma, pois se correlacionam com outros marcadores inflamatórios como aumento de eosinófilos na corrente sanguínea, no escarro e na mucosa brônquica^7,36,37. Jatakanon et al. verificaram significativa correlação (r = 0,48) entre a FeNO e o percentual de eosinófilos no escarro induzido em 35 pacientes com asma³⁷. Além disso, a FeNO correlaciona-se com o grau de hiperresponsividade brônquica (r = -0,64)³⁷, a reversibilidade ao broncodilatador e atopia^7,10,13. Jentzsch et al.¹³ avaliaram 45 crianças e adolescentes com asma persistente e constataram que a FeNO foi superior nas atópicas quando comparadas com aquelas não atópicas, a saber, 16,7 e 5,3 ppb, respectivamente (p < 0,01). Nesse estudo, chamam a atenção os valores elevados da FeNO em pacientes que apresentavam normalidade clínica e espirométrica. Kovesi et al. obtiveram resultados semelhantes em uma amostra de 1.135 escolares¹⁰. Naqueles com asma e relato de atopia, a média da FeNO foi de 22,8±23,6 ppb, enquanto naqueles com asma sem atopia a média foi de 15,8±15,6 ppb, p < 0,01.

Aplicações clínicas da FeNO na asma em crianças e adolescentes

Diagnóstico

Smith et al. avaliaram 47 crianças e adultos com sintomas sugestivos de asma encaminhados para avaliação diagnóstica e verificaram que a acurácia diagnóstica da FeNO foi superior à da espirometria e à do pico do fluxo expiratório³⁸. Os pacientes foram avaliados em três consultas, com intervalo de 2 semanas entre elas. O diagnóstico de asma foi realizado na última visita, baseado na história clínica segundo os critérios da American Thoracic Society (ATS) e teste de broncoprovocação positivo e/ou resposta broncodilatadora positiva caracterizada por aumento no VEF₁ maior ou igual a 12%. As sensibilidades da variação diurna do PFE e do aumento do VEF₁ após curso de corticoide variaram de 0 a 47%, enquanto que valores da FeNO superiores a 20 ppb tiveram sensibilidade e especificidade de 88 e 79%, respectivamente.

Ainda em relação à utilidade da FeNO na investigação diagnóstica, Malmberg et al. mostraram que a FeNO foi superior quando comparada com os parâmetros espirométricos na identificação de crianças com suspeita de asma³⁹.

CI e valores da FeNO

Um dos motivos da FeNO ter recebido interesse crescente dos pesquisadores é o fato dos CI inibirem a expressão das sintases do óxido nítrico e, consequentemente, reduzirem as concentrações da FeNO. A Tabela 1 contém estudos que apresentam o comportamento dos valores da FeNO com o tratamento com medicamentos usados no controle da asma.

A Tabela 1 mostra que a maior parte dos estudos em crianças tem amostras pequenas, mas os autores registraram, de forma consistente, queda em torno de 40% da FeNO em pacientes tratados com medicamentos por, no mímino, 2 semanas^40-43. Szefler et al. conduziram⁴³ estudo que envolveu 546 pacientes com idade entre 12 e 20 anos, acompanhados por 46 semanas, tratados com fluticasona, em doses que variaram de 100 a 500 mcg por dia, e com a associação de fluticasona com salmeterol em doses que variaram de 100/50 a 500/50 mcg por dia. À admissão, os pacientes apresentavam média da FeNO de 31,7 ppb (14,1 a 64,4). A mediana da redução da FeNO foi de 20,1 ppb, e a média, de 12,9 ppb, correspondendo a aproximadamente 41% de redução. Na maior parte dos estudos nos quais a droga utilizada foi o CI, observou-se normalização dos valores da FeNO.

Predição de piora da asma após suspensão dos CI

A acurácia da FeNO em detectar precocemente as exacerbações em relação às medidas convencionais ainda não está bem definida. No entanto, Pijnenburg et al. avaliaram a utilidade da FeNO na detecção de piora da asma após suspensão do CI em um estudo randomizado duplo-cego envolvendo 40 crianças. As medidas da FeNO foram realizadas após 2, 4, 12 e 24 semanas da suspensão do CI. Além disso, espirometria e registro dos sintomas também foram realizados. Os autores identificaram que um ponto de corte de 49,0 ppb na quarta semana após a suspensão do CI teve a melhor combinação de sensibilidade e especificidade para detectar a piora da asma⁴⁴. No entanto, discutem que a amostra estudada é relativamente pequena e que algumas crianças apresentavam níveis elevados da FeNO e não tiveram piora da asma.

Papel da FeNO como parâmetro auxiliar no ajuste de doses do CI

Vários estudos têm sido conduzidos com o objetivo de avaliar a utilidade da FeNO na decisão de alterar as doses dos CI^45-48. A Tabela 2 apresenta alguns ensaios clínicos randomizados nos quais os pacientes foram alocados em dois grupos: um cujos ajustes da doses dos corticoides eram realizados conforme as diretrizes de asma, ou seja, considerando-se achados clínicos e funcionais; e outro nos quais o aumento dos CI foi baseado nos níveis da FeNO. Os resultados referem-se às diferenças observadas no grupo cujo manejo foi determinado pela FeNO em relação ao grupo cujo manejo foi realizado conforme as diretrizes.

Em um estudo duplo-cego com duração de 12 meses, Pijnenburg et al. avaliaram 85 crianças que estavam em uso de CI por pelo menos 3 meses antes da pesquisa, sendo 42 do grupo cujo manejo foi baseado na FeNO e nos sintomas, e 47 do grupo cujo manejo foi baseado apenas nos sintomas⁴⁶. Os pacientes eram avaliados a cada 3 meses para verificação dos escores clínicos e medida da FeNO. Caso os do grupo FeNO apresentassem escore clínico baixo e valores da FeNO inferiores a 30 ppb, a dose do CI era reduzida, e vice-versa. Espirometria e broncoprovocação foram realizadas no início e no término do estudo. O desfecho primário foi a dose média dos CI durante o estudo. Os pesquisadores salientaram que após os 12 meses os grupos não diferiram em relação aos valores de VEF₁, aos escores clínicos e às doses de CI. No entanto, o grau de hiperresponsividade foi inferior no grupo FeNO em relação ao grupo-controle. Por sua vez, Fritsch et al., avaliando um número inferior de pacientes acompanhados por 6 meses, indicaram que o grupo FeNO utilizou menor dose de CI ao término do estudo⁴⁵.

Como pode ser observado na Tabela 2, os estudos diferem em relação à duração, aos pontos de corte da FeNO, intervenções realizadas, bem como aos desfechos. Além disso, não há homogeneidade em relação à definição de exacerbações. A utilização da FeNO como parâmetro para alterar o manejo dos pacientes parece apresentar poucas vantagens sobre os parâmetros tradicionais: achados clínicos e função pulmonar. De maneira geral, nesses estudos os grupos de pacientes cujo manejo foi baseado na FeNO usou doses menores de CI sem comprometer o controle da doença. No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação ao número de exacerbações e número de dias sem sintomas.

Embora utilizada com frequência em investigações que envolvem asmáticos, o papel da FeNO como parâmetro utilizado na avaliação e manejo dos pacientes com asma ainda não está claro. Em revisão sistemática da Colaboração Cochrane, os autores concluíram que o papel da FeNO para auxiliar na escolha da dose dos CI ainda não está bem definido e que mais estudos são necessários⁴⁸.

Após a publicação da citada revisão, outros dois ensaios clínicos foram realizados para avaliar a utilidade da FeNO no manejo dos pacientes^43,49. Szefler et al. conduziram ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e randomizado com adolescentes entre 12 e 20 anos com asma persistente acompanhados por 10 meses. Tanto o manejo convencional quanto o que utilizou a FeNO proporcionaram bom controle dos sintomas. No entanto, o grupo que utilizou a FeNO recebeu doses maiores de CI sem melhora significativa do controle da asma em relação ao grupo-controle⁴³. Recentemente, De Jongste et al. avaliaram o uso da FeNO medida diariamente no manejo da asma em crianças atópicas⁴⁹. Os 151 pacientes foram randomizados em dois grupos: um utilizou a medida diária da FeNO no domicílio, além de escore clínico, enquanto o outro adotou apenas o escore clínico. Os dois grupos apresentaram melhora clínica e funcional, bem como redução dos níveis da FeNO e na dose do CI. Houve tendência a menor número de exacerbações no grupo que utilizou a monitorização com a FeNO. Os autores concluíram que a FeNO não proporcionou melhora do controle da asma e na redução do uso dos corticoides.

Comentários finais

A asma é uma doença complexa com ampla variabilidade de apresentação. Sendo assim, diversos métodos são necessários para realizar o diagnóstico e avaliar seu controle, todos com vantagens e limitações. Parâmetros clínicos aliados à avaliação da qualidade de vida, da função pulmonar e dos métodos relacionados à inflamometria avaliam diferentes aspectos da doença e se complementam.

Estudos que certamente serão publicados no futuro avaliarão a melhor maneira de interpretar todos esses aspectos e entender as correlações entre todos os parâmetros. É prudente, pois, aguardar tais resultados antes da aplicação rotineira dos marcadores inflamatórios, especialmente a medida da FeNO, na prática clínica.

É necessário que mais estudos controlados, randomizados, com adequado poder estatístico sobre a utilidade dos marcadores inflamatórios não invasivos, especialmente a FeNO, no manejo da asma sejam realizados para determinar sua real utilidade. É possível que, com o avanço das pesquisas, a análise da FeNO possa incorporar-se à prática clínica, auxiliando no manejo dos pacientes.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos Professores Cássio Ibiapina, Cristina Alvim, Álvaro Cruz, Sérgio Amantéa, Ricardo de Amorim e Denise Utsh pela revisão da versão preliminar desse artigo.

Artigo submetido em 19.05.09, aceito em 15.07.09.

Este trabalho foi realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, e na Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

Como citar este artigo: de Andrade CR, Chatkin JM, Camargos PA. Assessing clinical and spirometric control and the intensity of the inflammatory process in asthma. J Pediatr (Rio J). 2010;86(2):93-100.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Abr 2010
• Data do Fascículo
  Abr 2010

Histórico

• Aceito
  15 Jul 2009
• Recebido
  19 Maio 2009