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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.86 no.4 Porto Alegre July/Aug. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572010000400004 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Atrofia muscular espinhal: diagnóstico, tratamento e perspectivas futuras

 

 

Mariana T. C. BaioniI; Celia R. AmbielII

IEspecialista, Fisiologia Humana, Universidade Estadual de Maringá (UEM), Maringá, PR
IIDoutora, Biologia Celular, Professora, Fisiologia Humana, UEM, Maringá, PR

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Relatar as recentes descobertas genéticas e moleculares, juntamente com as perspectivas futuras, para o tratamento da atrofia muscular espinhal, auxiliando, dessa forma, os profissionais da área da saúde a fazerem um rápido diagnóstico e proporcionarem um suporte terapêutico correto e precoce.
FONTES DOS DADOS: As informações foram coletadas a partir de artigos científicos publicados nas duas últimas décadas, pesquisados nas bases de dados SciELO, PubMed e MEDLINE.
SÍNTESE DOS DADOS: A atrofia muscular espinhal é uma doença neurodegenerativa com herança genética autossômica recessiva. É causada por uma deleção homozigótica do gene de sobrevivência do motoneurônio. Essa alteração genética resulta na redução dos níveis da proteína de sobrevivência do motoneurônio, levando à degeneração de motoneurônios alfa da medula espinhal, o que resulta em fraqueza e paralisia muscular proximal progressiva simétrica. Sabe-se que alguns cuidados básicos referentes à nutrição, respiração e fisioterapia podem ser importantes para retardar o progresso da doença e prolongar a vida dos pacientes. Vários medicamentos estão sendo testados, alguns novos, outros já conhecidos, como o ácido valproico, sendo que a paralisia pode ser estacionada, mas não revertida.
CONCLUSÕES: A atrofia muscular espinhal é uma desordem de difícil diagnóstico, por ser pouco conhecida, e de tratamento ainda incerto. Os tratamentos farmacológicos e as terapias de suporte existentes ainda não são capazes de recuperar os motoneurônios ou as células musculares que já foram perdidos, mas têm o objetivo de retardar o progresso da doença e melhorar a função muscular residual dos pacientes, bem como oferecer uma melhor qualidade e expectativa de vida.

Palavras-chave: Atrofia muscular espinhal, motoneurônio, terapia, gene SMN1, proteína SMN, ácido valproico.


 

 

Introdução

A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa com herança genética autossômica recessiva. É a principal desordem fatal com esse caráter genético depois da fibrose cística (1:6.000), com uma incidência de 1:6.000 a 1:10.000 nascimentos1. A frequência de indivíduos portadores (heterozigotos) da doença é de um para cada 40 a 60 indivíduos2.

A doença é causada por uma deleção ou mutação homozigótica do gene 1 de sobrevivência do motoneurônio (SMN1), localizado na região telomérica do cromossomo 5q13, sendo que o número de cópias de um gene semelhante a ele (SMN2), localizado na região centromérica, é o principal determinante da severidade da doença3.

Essa alteração genética no gene SMN1 é responsável pela redução dos níveis da proteína de sobrevivência do motoneurônio (SMN). O gene SMN2 não compensa completamente a ausência da expressão do SMN1 porque produz apenas 25% da proteína SMN4. A falta da proteína SMN leva à degeneração de motoneurônios alfa (α) localizados no corno anterior da medula espinhal, o que resulta em fraqueza e paralisia muscular proximal progressiva e simétrica2.

A classificação clínica da AME é dada pela idade de início e máxima função motora adquirida, sendo então dividida em: 1) severa (tipo I, AME aguda ou doença de Werdnig-Hoffmann); 2) intermediária (tipo II ou AME crônica); 3) branda (tipo III, AME juvenil ou doença de Kugelberg-Welander); e 4) tipo IV (AME adulta)3. Outros autores5-7 classificam a AME em apenas três categorias: severa, intermediária e branda.

A AME é uma desordem de difícil diagnóstico e de tratamento ainda incerto. Seu diagnóstico é dado pela evidência, tanto eletrofisiológica como histológica, de desnervação do músculo3. Para confirmar o diagnóstico, é feita atualmente uma análise molecular, que é dada pela detecção da ausência do éxon 7 do gene SMN12.

Por ser uma doença neurodegenerativa progressiva, o paciente acometido pela AME necessita de vários cuidados especiais, que podem estacionar o progresso da doença e prolongar a vida do mesmo. Assim, este artigo de revisão bibliográfica teve por objetivo descrever o perfil clínico e laboratorial dos pacientes portadores de AME, bem como relatar as recentes descobertas genéticas e moleculares, juntamente com as perspectivas futuras para o tratamento dessa patologia, auxiliando, dessa forma, os profissionais da área da saúde a fazerem um rápido diagnóstico e proporcionarem um suporte terapêutico correto e precoce.

 

Desenvolvimento

Classificação da AME

A AME pode ser classificada em quatro tipos, de acordo com a idade de início da doença e a máxima função motora adquirida.

AME tipo I: (também denominada AME severa, doença de Werdnig-Hoffmann ou AME aguda) se caracteriza pelo início precoce (de 0 a 6 meses de idade), pela falta de habilidade de sentar sem apoio e pela curta expectativa de vida (menor que 2 anos)3. Crianças assim diagnosticadas têm pouco controle da cabeça, com choro e tosse fracos. Antes de completar 1 ano de idade, não são mais capazes de engolir e se alimentar. A fraqueza de tronco e membros normalmente se dirige para os músculos intercostais, o que dificulta o desenvolvimento normal do ciclo respiratório. Apesar dos músculos intercostais serem afetados, o diafragma inicialmente é poupado. O risco de mortalidade precoce está usualmente associado com disfunção bulbar e complicações respiratórias8. Apesar de essas crianças apresentarem historicamente uma curta expectativa de vida (menos de 2 anos), graças à melhora dos cuidados clínicos nos últimos anos, tem sido observado um aumento da sobrevivência9.

AME tipo II: (ou AME crônica) é sintomática por volta dos 6 a 18 meses de vida, mas pode se manifestar mais precocemente. Alguns pacientes assim classificados conseguem sentar sozinhos enquanto outros o fazem somente quando posicionados3. Os pacientes melhor desenvolvidos conseguem ficar em pé quando apoiados, entretanto, não adquirem a habilidade de andar independentemente. A fraqueza bulbar, combinada com dificuldade de engolir, pode levar a baixo ganho de peso em algumas crianças. Além disso, esses pacientes podem ter dificuldades para tossir e limpar secreções provenientes da traqueia, ter tremores finos (chamados de miofasciculações) e ser acometidos por escoliose e contraturas ao longo dos anos8. A expectativa de vida gira em torno de 10 a 40 anos3,8.

AME tipo III: (também chamada de AME juvenil ou doença de Kugelberg-Welander) aparece após os 18 meses, porém a idade de início varia muito. De acordo com Wirth et al.10, o aparecimento da doença antes dos 3 anos de idade é classificado como AME tipo IIIa, enquanto que, após essa idade, é reconhecido como AME tipo IIIb. O que difere as duas é a preservação da capacidade de andar, sendo que os indivíduos com o tipo IIIa são capazes de andar até os 20 anos, enquanto os pacientes do tipo IIIb da mesma idade permanecem com essa habilidade durante a vida toda11. Dificuldades de engolir, tossir ou hipoventilação noturna são menos frequentes do que nos pacientes com o tipo II, mas podem ocorrer. Com o passar dos anos, esses indivíduos podem desenvolver escoliose. A principal característica desses pacientes é que eles conseguem andar independentemente, e a expectativa de vida é indefinida3.

AME tipo IV: não existe um consenso quanto à idade de início desse tipo de AME. Russman3 descreve que ela se desenvolve após os 10 anos de idade, enquanto Wang et al.8 relatam que o início da fraqueza ocorre normalmente na segunda ou terceira década de vida ou por volta dos 30 anos. O prejuízo motor é suave e não ocorrem problemas de deglutição ou respiratórios. Esses indivíduos conseguem andar normalmente e possuem uma expectativa de vida normal3,8.

Aspectos clínicos da AME

Como ocorre perda progressiva apenas dos motoneurônios α, a função prejudicada é apenas a da motricidade, ficando os neurônios sensoriais intactos. Essa perda de função leva à fraqueza e à atrofia simétrica progressiva dos músculos voluntários proximais de pernas, braços e, eventualmente, de músculos do tronco durante o progresso da doença8.

Vários aspectos clínicos incomuns são observados na AME. Um deles é o padrão de distribuição da fraqueza muscular, que é mais compatível com uma desordem miopática do que neurogênica12. Os músculos proximais estão mais envolvidos que os distais, as pernas são mais afetadas que os braços, e estes são mais acometidos do que face e diafragma8,12. Ou seja, não ocorre uma distribuição homogênea da fraqueza e atrofia muscular. Quase sempre, a severidade da fraqueza está relacionada com a idade de início, sendo que a criança com o tipo mais grave da doença (AME tipo I) pode parecer normal ao nascimento, mas no decorrer de poucos meses apresenta fraqueza muscular8.

Adicionalmente, o curso clínico da AME para os indivíduos que sobrevivem além da infância mostra que a perda de força muscular é normalmente mais notável no início da doença, e depois a potência muscular residual pode se estabilizar durante meses a anos12,13.

Base genética molecular da AME

Estudos genéticos revelam que a AME é causada pela ausência do gene SMN1, localizado na porção telomérica do cromossomo 512,14,15. Esse gene foi identificado em 1995 por Lefebvre et al.16; contém nove éxons que codificam a proteína SMN. Todos os pacientes retêm ao menos uma cópia de um gene muito semelhante a ele, o SMN2, que está localizado na parte centromérica desse mesmo cromossomo. A ausência de SMN1 é causada pela sua deleção ou, então, devido a uma conversão gênica que transforma SMN1 em SMN27 (Figura 1).

 

 

O gene SMN1 é responsável pela síntese completa da proteína SMN. No entanto, o gene SMN2 não é capaz de sintetizá-la totalmente, sendo responsável por parte de sua produção. SMN2 produz 10 a 25% da proteína funcional, enquanto os outros 75% dão origem a uma proteína truncada e instável (SMN∆7), que é rapidamente degradada (Figura 1)10,15,17,18.

Outro ponto importante a ser destacado é o fato de que a quantidade de cópias intactas de SMN2 é determinante para a severidade da doença. Na Figura 2, está esquematizado o genótipo de indivíduos não-afetados e afetados pela AME, caracterizando os pacientes tipos I, II e III. Está também representada a quantidade de proteína SMN sintetizada, de acordo com cada genótipo. Em consequência do aumento no número de cópias de SMN2, é produzida uma quantidade maior da proteína SMN funcional, o que reduz a severidade da doença5,7,10,19. Também se pode observar, na mesma figura, o fato de que eventos de conversão gênica são responsáveis pelos fenótipos mais suaves da doença, enquanto os de deleção do gene SMN1 dão origem às formas mais graves da AME7,20,21.

 

 

A proteína SMN está amplamente distribuída em todas as células do corpo18,22. Está presente tanto no citoplasma quanto no núcleo da célula, sendo que, no núcleo, se une a determinadas estruturas envolvidas com a remoção de sequências não-codificantes (íntrons) do pré-RNAm [ácido ribonucleico (ribonucleic acid) mensageiro]. Adicionalmente, parece que a SMN também tem participação na regulação da transcrição e na expressão de determinados genes18,10.

Apesar dos avanços no conhecimento da bioquímica da SMN, não está claro como sua redução em todos os tipos celulares causa especificamente degeneração dos motoneurônios α. Isso levanta a questão da possibilidade de a SMN apresentar uma função adicional restrita a esses neurônios. Nesse contexto, estudos imuno-histoquímicos têm localizado a SMN em dendritos, cones de implantação e axônios de motoneurônios, sugerindo um papel no transporte de RNA ao longo dos axônios10. Adicionalmente, tem sido observado que os motoneurônios de camundongos e peixes-zebra SMN-knockout mostram falhas em alcançar a placa motora, apresentando axônio com ramificações aberrantes, indicando uma forte evidência de um importante papel da SMN no desenvolvimento morfológico e na migração axonal23. Por outro lado, a proteína SMN também é encontrada pós-sinapticamente na junção neuromuscular e dentro das bandas Z do músculo estriado, indicando que a patogênese não envolve exclusivamente o corpo celular do motoneurônio, podendo afetar também a própria fibra muscular24.

Casos de indivíduos com ausência completa da proteína SMN, isto é, pacientes com AME e que apresentam também ausência do gene SMN2, nunca foram reportados. Isto porque, provavelmente, esse genótipo seja incompatível com a vida, podendo a proteína SMN ter um papel essencial durante o desenvolvimento embrionário19,25,26 ou apresentar uma função moduladora na apoptose neuronal27.

Diagnóstico

Por ser uma desordem neurológica de baixa incidência, o diagnóstico da AME é difícil. Entretanto, pelo fato da AME evoluir progressivamente, a rapidez em se estabelecer um diagnóstico preciso é imprescindível.

A manifestação de sinais clínicos característicos na criança, como hipotonia, paresia, arreflexia e miofasciculações, devem ser investigados com cautela1, uma vez que esses sinais clínicos podem estar presentes em outras neuropatologias (Tabela 1).

 

 

Por outro lado, como as doenças neuromusculares são as principais causas de hipotonia na infância28 e, dentre elas, as que acometem as crianças com maior frequência são a AME e as distrofias28,29, a Tabela 2

30 apresenta um resumo dos principais aspectos que as diferenciam. Contudo, é preciso enfatizar que nem sempre todos os aspectos aqui descritos estarão presentes nos pacientes, visto que estes variam de acordo com o estágio da doença em que cada indivíduo se encontra ao ser avaliado.

De uma forma geral, o diagnóstico da AME é dado pela evidência de desnervação muscular, constatada na eletromiografia e na biópsia muscular3. Como exame confirmatório, é feita também uma análise molecular, que é dada pela detecção da ausência do éxon 7 do gene SMN1, independente de sua classificação clínica2.

A creatinofosfoquinase (CPK) pode estar normal ou reduzida em até cinco vezes1. A dosagem sérica da CPK pode diferenciar uma doença neurogênica, como é o caso da AME, de doenças miopáticas, como as distrofias, nas quais as lesões musculares fazem com que os níveis da CPK se elevem.

Eletromiografia

Através da eletromiografia, pode-se distinguir se o acometimento é do neurônio motor, de raízes ou nervos periféricos, da junção mioneural ou da fibra muscular29.

A AME possui uma evidência eletrofisiológica de desnervação, com averiguação intacta de condução dos nervos motor e sensorial1,10. São observados potenciais de fibrilação no repouso em casos de desnervação, seja ela localizada tanto no corno anterior quanto no nervo periférico, bem como são ainda encontrados potenciais de unidade motora de duração e amplitude aumentadas e pode haver redução da velocidade de condução motora nas formas mais precoces da AME1.

Biópsia muscular

Em pacientes com AME, podem ser encontradas diversas alterações musculares. Algumas alterações histopatológicas são características, como a presença de fibras musculares atróficas, tanto do tipo I quanto do tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou agrupamento de tipo de fibras1,10. Entretanto, essas alterações podem também ser encontradas em outros casos de desnervação31. Dessa forma, esse tipo de exame não pode ser confirmatório para AME, e sim mais um dado clínico a ser considerado.

Nas formas de evolução mais lenta, a interposição de alterações miopáticas secundárias, como fibras angulares, núcleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumenta com a evolução da doença32.

Investigação genética

Os estudos de genética molecular são definitivos para o diagnóstico da AME e poderiam até mesmo ser os únicos realizados. Através de uma investigação genética, detecta-se a ausência completa do éxon 7 do gene SMN1 (com ou sem deleção do éxon 8)2,8. Como o gene SMN2 não possui esse éxon, sua ausência determina também a nulidade do gene SMN1.

Se o paciente com suspeita de ter AME possuir uma cópia do gene SMN1, neste caso, deve-se investigar se essa cópia remanescente contém mutações brandas, como mutações pontuais, inserções e deleções, promovendo uma disfunção homozigótica desse gene8.

O diagnóstico genético-molecular é mais preciso e menos invasivo que os outros dois exames descritos, porém não está amplamente disponível no Brasil. É enfatizado que a pesquisa de deleção no gene SMN é capaz de dirimir situações de dúvida diagnóstica1.

Alternativamente, Kolb et al.33 desenvolveram uma técnica de medida da própria proteína SMN em células mononucleares (linfócitos e monócitos), obtidas de amostras sanguíneas de pacientes com AME. Como esperado, os níveis da proteína SMN apresentaram-se significativamente reduzidos nos pacientes em relação aos indivíduos controles. Os autores33 enfatizam que esse ensaio poderá ser usado futuramente no acompanhamento de testes clínicos que buscam aumentar o nível do RNAm e/ou da própria proteína SMN, mas não seria a melhor escolha para o diagnóstico da AME.

Tratamento

Pelo fato de estarmos diante de uma patologia neurodegenerativa progressiva, a AME necessita de vários cuidados especiais, que podem estacionar o progresso da doença e prolongar a vida do indivíduo. Esses cuidados abrangem principalmente a terapia de suporte, já que, infelizmente, ainda não existe tratamento farmacológico para a doença.

Terapia de suporte

Envolve uma equipe multidisciplinar responsável por prolongar e melhorar a qualidade de vida dos pacientes24. Os cuidados abrangem suporte tanto respiratório quanto nutricional, além de cuidados ortopédicos e fisioterapêuticos, para que a criança não tenha um prejuízo postural.

a) Cuidados respiratórios:
Doenças pulmonares são a principal causa de morbimortalidade nos pacientes com AME tipos I e II e podem ocorrer em uma pequena parte dos pacientes com AME tipo III8.

Por causa da gravidade da fraqueza muscular e pelo fato de ficarem sempre deitados ou se levantarem muito pouco, esses pacientes apresentam uma capacidade limitada de tossir e limpar secreções presentes nas vias aéreas inferiores. Em consequência disso, podem ocorrer infecções recorrentes, que exacerbam a fraqueza muscular (principalmente dos músculos respiratórios)8, podendo também resultar em atelectasia e colapso pulmonar24. Além disso, essas crianças podem apresentar hipoventilação noturna e subdesenvolvimento dos pulmões e parede torácica8,24.

Os cuidados ao paciente incluem um rápido acesso às intervenções clínicas especiais e suporte respiratório quando necessário (incluindo desde ventilação não invasiva até traqueostomia e ventilação mecânica). Técnicas de limpeza das vias aéreas e de mobilização das secreções são muito úteis e incluem fisioterapia pulmonar e drenagem postural. Também deve ter um rápido acesso à antibioticoterapia, além de o paciente fazer parte de uma rotina de imunizações, abrangendo diversas vacinas contra agentes que podem causar infecções pulmonares graves8,24,34.

Tanto a atrofia quanto a hipotonia musculares exercem influência direta no comprometimento respiratório e motor de pacientes com AME. Neste contexto, a fisioterapia se destaca dentro da equipe multidisciplinar, atuando na prevenção e no tratamento de deformidades ósseas e nos distúrbios respiratórios, dando sua contribuição na prevenção do progresso dessa doença e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes13.

b) Cuidados nutricionais:
As crianças com AME podem apresentar vários problemas gastrointestinais, como refluxo gastroesofágico, constipação, distensão abdominal e esvaziamento gástrico retardado8,24. O refluxo é um fator determinante de morbimortalidade, pois pode estar associado com aspiração silenciosa, o que pode resultar em pneumonia por aspiração e agravar ainda mais o quadro. Alimentos muito gordurosos devem ser evitados, pois estes atrasam o esvaziamento gástrico e aumentam o risco de ocorrer refluxo8.

A constipação, que tem origem multifatorial, pode ocorrer em consequência da motilidade anormal do trato gastrointestinal, ingestão reduzida de alimentos ricos em fibras e de água, além da baixa tonicidade dos músculos da parede abdominal8,34. Adicionalmente, a redução dos movimentos intestinais nesses pacientes pode acarretar distensão abdominal8.

Os cuidados ao paciente incluem um tratamento farmacológico para o refluxo gastroesofágico, envolvendo neutralizantes para o ácido gástrico e/ou inibidores da secreção gástrica, como os inibidores da bomba de prótons e os bloqueadores da histamina8, além dos agentes pró-cinéticos24.

A avaliação da alimentação por um nutricionista pode ser realizada. Vale destacar que os pacientes com AME podem ter uma massa gorda aceitável para seu corpo, entretanto podem ser classificados como tendo um peso abaixo do normal, baseado no critério peso/altura, em consequência da sua reduzida massa corporal. Isto poderia levar a uma recomendação dietética inapropriada, o que acarretaria obesidade8.

Em casos graves, em que a criança não consegue se alimentar por via enteral, uma suplementação calórica via parenteral deve ser considerada para evitar o catabolismo muscular, principalmente em crianças com estoque reduzido de gordura8.

c) Cuidados ortopédicos:
Os principais problemas decorrentes da limitação da função motora de tronco e membros provocada pela fraqueza muscular incluem a deformidade postural (escoliose), limitação da mobilidade e da execução de atividades diárias, risco aumentado de dor, osteopenia e fraturas4,8,24. Iannaccone34 relata que a escoliose é rara antes do primeiro ano, assim, não é normalmente vista em crianças com AME tipo I, mas é comum em pacientes com AME tipo II e menos comum nos indivíduos tipo III. Devido à fraqueza dos músculos paraespinhais, a escoliose progride lentamente e deve ser monitorada com periodicidade24.

O paciente com AME do tipo I também apresenta dificuldades relacionadas com a limitação de controle da cabeça, postura e alinhamento. Nos pacientes do tipo II, contraturas, disfunção respiratória e escoliose caracterizam os principais problemas. Já a combinação de fraqueza muscular proximal e prejuízo de equilíbrio nos pacientes com AME tipo III resultam na ocorrência de quedas frequentes e fadiga anormal durante a execução de atividade física8.

As intervenções que podem ser feitas para evitar piores consequências são o controle postural, controle de dores e contraturas, adaptação das atividades diárias, mobilidade com cadeira de rodas ou andador, órteses nos membros e terapias que incentivem o desenvolvimento da mobilidade, prolongando a sobrevivência dessas crianças, além de aliviar o peso da doença8.

Exercícios regulares, como a natação ou outros esportes adaptados, são importantes para recuperar a auto-estima dessas crianças, introduzi-las num contexto social, além de serem importantes para a manutenção da forma física. Swoboda et al.13 relatam que a prática de exercícios regulares pode ser benéfica para desenvolver músculos e articulações, aumentar a densidade óssea, melhorar a motilidade intestinal, além de prover uma sensação geral de bem-estar.

Grondard et al.35 estudaram os benefícios da prática de exercícios regulares em ratos mutantes com AME do tipo II e obtiveram resultados positivos em suas avaliações. Eles notaram que os ratos mutantes que eram forçados a correr em uma roda apresentavam um aumento expressivo do tempo de sobrevivência em relação aos ratos não-treinados, além de observarem uma redução da morte dos motoneurônios medulares. Tais resultados sugerem que a prática regular de exercícios físicos deveria estar associada à terapia farmacológica, para testar a possibilidade de efeitos benéficos cumulativos contra o progresso da doença.

Finalmente, Oskoui & Kaufmann24 alertam que deveriam ser feitas modificações dentro da casa onde essas crianças moram a fim de garantir sua segurança e permitir sua independência.

Farmacológico

Infelizmente, nenhum tratamento farmacológico para a AME encontra-se hoje disponível. No entanto, em virtude do progresso no entendimento das bases genéticas e da fisiopatologia da AME, tentativas em potencial para o seu tratamento estão emergindo36,37. Algumas drogas que estão sendo testadas no tratamento de pacientes com AME têm como alvo terapêutico o gene SMN2. Estratégias que aumentam a transcrição desse gene ou que estabilizam a proteína formada a partir dele parecem promissoras37,38. A seguir, estão descritas algumas drogas com essa perspectiva terapêutica.

a) Drogas inibidoras da enzima histona desacetilase:
Essa classe de drogas tem sido investigada no tratamento da AME devido a sua habilidade em ativar a transcrição do gene SMN2, pois quando a histona encontra-se acetilada (histona desacetilase inibida), os fatores de transcrição passam a ter uma maior acessibilidade a vários genes (dentre eles o SMN2), favorecendo a transcrição dos mesmos.

Drogas clinicamente conhecidas, como o ácido valproico, o butirato de sódio e o fenilbutirato são exemplos de compostos que apresentam uma ação inibidora sobre a enzima histona desacetilase. Essa propriedade as tornam candidatas em potencial para o tratamento da AME, principalmente o ácido valproico17,38,39 e o fenilbutirato40, que apresentam uma melhor capacidade de penetração no SNC, aliada ao fato de terem seu perfil farmacocinético e de segurança já descritos.

O ácido valproico é o inibidor da histona desacetilase mais investigado em testes pré-clínicos e clínicos em que é analisada sua eficácia no tratamento da AME17,38,39. A eficácia do ácido valproico em induzir aumento nos níveis da proteína SMN foi demonstrada em culturas de fibroblastos de pacientes com AME I17,39, fatias de hipocampo39 e em culturas de motoneurônios38 de ratos apresentando um modelo de AME I. Nos estudos in vivo, a administração de ácido valproico no bebedouro de camundongos com modelo de AME III, além de elevar os níveis da proteína SMN na medula espinhal, também induziu melhora na função motora, com potenciais motores evocados maiores, menor degeneração dos neurônios da medula espinhal e uma melhor inervação da junção neuromuscular quando comparados com os animais SMA controles41.

A partir desses estimulantes resultados pré-clínicos, iniciaram-se as investigações clínicas. Os estudos clínicos realizados por Tsai et al.42 e Weihl et al.43 com pequeno número de pacientes, não-randomizados e sem placebo-controlados demonstraram uma modesta melhora na força muscular e na função subjetiva. As doses do ácido valproico utilizadas nesses estudos são aquelas preconizadas para o tratamento da epilepsia (15 a 50 mg/kg/dia). Recentemente, foi publicado por Swoboda et al.44 o primeiro estudo clínico fase II com ácido valproico administrado (15 a 50 mg/kg/dia) a 42 pacientes portadores de AME tipo I, II ou III, com idade de 2 a 31 anos. Os resultados são, de certa forma, inconclusivos, devido provavelmente à heterogeneidade da amostra, onde não foi possível observar uma interferência clara da droga no progresso da doença, além de alguns pacientes apresentarem ganho de peso e depleção de carnitina. Os próprios autores44 enfatizam a necessidade de ensaios clínicos randomizados, placebo-controlados e duplo-cegos, a fim de permitirem uma investigação mais apurada da eficácia do ácido valproico no tratamento da AME.

Por outro lado, um trabalho ainda no prelo da revista Neurology of Disease, executado por Rak et al.38, mostra que culturas de motoneurônios de camundongos portadores de AME I, tratadas com ácido valproico, também aumentam a expressão da proteína SMN. Porém, inesperadamente, foi constatada uma redução da excitabilidade dos terminais axonais, decorrentes de uma ação inibitória da droga nos canais de Ca+2 voltagem-dependentes e, possivelmente, em outros canais adicionais que contribuem para a excitabilidade dos motoneurônios. A partir desses achados, os autores advertem que o ácido valproico poderia agravar alguns sintomas da doença no paciente com AME.

Outras drogas que estão em fase de estudo pré-clínico e clínico são a hidroxiureia37,45 e as quinazolonas37, que têm a capacidade de ativar a transcrição do gene SMN2 através de mecanismos que não interferem na atividade da enzima histona desacetilase.

b) Drogas estabilizadoras da proteína SMN∆7:
Pertencem a esse grupo, o indoprofeno46 (anti-inflamatório não-esteroidal) e alguns antibióticos aminoglicosídeos, como a amicacina e a tobramicina47. Essas drogas têm a habilidade de aumentar a eficiência do processo de tradução da proteína derivada do gene SMN2, resultando em uma proteína mais estável. Infelizmente, tanto o indoprofeno quanto os aminoglicosídeos têm uma pobre penetração no SNC37. A síntese de compostos que retêm essa atividade estabilizadora e que sejam capazes de atravessar a barreira hematoencefálica é aguardada com grande expectativa.

Perspectivas futuras para o diagnóstico e o tratamento da AME

Existem ainda várias incógnitas sobre a AME que precisam ser solucionadas. Wang et al.8 preconizam que, em vista dos avanços terapêuticos recentes, é possível que no futuro a AME possa ser tratada mais eficientemente em pacientes pré-sintomáticos, diagnosticados tão brevemente quanto o início do desenvolvimento da doença, bem como que a interrupção do progresso se inicie antes mesmo de a fraqueza se tornar aparente.

Dados preliminares de estudos eletrofisiológicos que incluem a estimação de unidades motoras em crianças com AME sugerem que a perda de motoneurônios é mais significante no período pós-natal para a maioria dos pacientes13. Por isso, seria necessário o estabelecimento de exames para diagnóstico neonatal, ou até mesmo para a detecção pré-natal da AME, a fim de se antecipar o acesso a cuidados médicos especiais. Wirth et al.10 relatam que, em famílias com risco de ter uma criança com AME, poderia ser oferecido um diagnóstico pré-natal através da análise de amostras da vilosidade coriônica (10ª e 12ª semana de gestação) ou do fluido amniótico (14ª e 16ª semana de gestação).

No Brasil, o Centro de Estudos do Genoma Humano, na Universidade de São Paulo (CEGH-USP), oferece um diagnóstico pré-natal a casais que já tiveram um filho com AME, já que estes correm um risco de 25% em cada gestação de ter outro filho com a mesma doença. Não se deve interpretar um diagnóstico de doença genética positivo como fator determinante para se interromper a gestação, e sim apenas como chave para a introdução de uma terapêutica antes mesmo que o bebê desenvolva sintomas relacionados com a enfermidade.

Assim, também vale comentar que de nada adianta um diagnóstico pré-natal se não houver uma terapêutica adequada, que tenha uma resposta positiva sem provocar efeitos colaterais deletérios tanto para a gestante como para o seu filho. No entanto, isto será possível apenas a partir do momento em que houver um projeto universal para recém-nascidos, infra-estrutura necessária para incluí-los em ensaios clínicos, além da regulamentação ética aprovada para tratamento dessas crianças pré-sintomáticas24.

Da mesma forma, a utilização das células-tronco vem sendo estudada como fonte celular promissora para o tratamento de desordens relacionadas com a perda dessas células exclusivas, como é o caso da AME48. É importante destacar que existem vários obstáculos que os pesquisadores devem superar a fim de comprovarem a utilização eficaz das células-tronco. Dentre eles, podemos citar: a produção de uma grande quantidade de motoneurônios diferenciados obtidos das células-tronco49; a permanência de células parcialmente diferenciadas no sistema nervoso após seu implante; as células têm que ter a capacidade de estender seus axônios e criar sinapses; e, por último, todas elas devem resultar em uma recuperação funcional significativa24. Assim, num futuro não tão próximo, as células-tronco poderão ser utilizadas na recuperação de desordens neuromusculares.

Finalmente, substâncias com ação neuroprotetora (como a cardiotrofina-1)50, bem como a conversão genética do gene SMN2 em SMN151, também são propostas terapêuticas em estudo.

 

Considerações finais

Tanto o acompanhamento médico quanto os cuidados paliativos são importantes durante toda a vida dos pacientes com AME. Tais cuidados abrangem suporte tanto respiratório quanto nutricional, além de cuidados ortopédicos e fisioterapêuticos para que a criança não tenha um prejuízo postural. Além destes, também podemos citar tratamentos farmacológicos, que ainda estão em estudo, tanto com drogas novas como drogas já conhecidas.

Não se deve esperar que os tratamentos farmacológicos em estudo possam recuperar os motoneurônios ou as células musculares que já foram perdidas por causa da atrofia. Em vez disso, o objetivo é retardar o progresso da doença e melhorar a função muscular residual dos pacientes com AME. Infelizmente, a paralisia pode ser estacionada, mas não revertida. Entretanto, através dos cuidados médicos e de reabilitação, muitos pacientes com AME podem desfrutar completamente e de forma produtiva suas vidas e frequentemente ter uma expectativa de vida normal.

Finalmente, outro ponto importante a ser ressaltado é que, pelo fato da AME ser uma desordem de origem genética recessiva, o aconselhamento genético é um componente essencial para as famílias desses pacientes. Através do aconselhamento genético, os pais, que são portadores da AME, devem ser motivados a terem cautela em planejar futuras gestações, visto que o risco de se ter filhos com a mesma herança genética não se extingue.

 

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Correspondência:
Celia Regina Ambiel
Rua Carlos Roberto Seghezzi 668
CEP 87140-000 - Paiçandu, PR
E-mail: crasilva@uem.br

Artigo submetido em 26.08.09, aceito em 14.10.09.

 

 

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.