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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.86 no.5 Porto Alegre Oct. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0021-75572010000500003 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Síndromes autoinflamatórias hereditárias na faixa etária pediátrica

 

 

Adriana Almeida JesusI; João Bosco OliveiraII; Maria Odete Esteves HilárioIII; Maria Teresa R. A. TerreriIII; Erika FujihiraIV; Mariana WataseIV; Magda Carneiro-SampaioV; Clovis Artur Almeida SilvaVI

IUnidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP.
IIHuman Disorders of Lymphocyte Homeostasis Unit, Immunology Service, Department of Laboratory Medicine (DLM), Clinical Center (CC), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, EUA.
IIISetor de Reumatologia Pediátrica, Disciplina de Alergia, Imunologia e Reumatologia, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP.
IVSeção de Genética e Imunologia Molecular, Laboratório de Investigação Médica 56, Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, USP, São Paulo, SP.
VUnidade de Alergia e Imunologia Pediátrica, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, USP, São Paulo, SP.
VIUnidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto da Criança, Disciplina de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP.

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Descrever as principais síndromes autoinflamatórias hereditárias na faixa etária pediátrica.
FONTES DOS DADOS: Foi realizada uma revisão da literatura nas bases de dados PubMed e SciELO, utilizando as palavras-chave "síndromes autoinflamatórias” e "criança”, e incluindo referências bibliográficas relevantes.
SÍNTESE DOS DADOS: As principais síndromes autoinflamatórias são causadas por defeitos monogênicos em proteínas da imunidade inata, sendo consideradas imunodeficiências primárias. Elas são caracterizadas clinicamente por sintomas inflamatórios sistêmicos recorrentes ou contínuos e devem ser diferenciadas das doenças infecciosas, autoimunes e outras imunodeficiências primárias. Nesta revisão, foram enfatizadas características epidemiológicas, manifestações clínicas, alterações laboratoriais, prognóstico e terapia das principais síndromes autoinflamatórias: febre familiar do Mediterrâneo; síndrome periódica associada ao receptor de fator de necrose tumoral; criopirinopatias; deficiência de mevalonato-quinase; artrite granulomatosa pediátrica; síndrome de pioderma gangrenoso, artrite piogênica e acne; síndrome de Majeed; e deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1. As criopirinopatias discutidas foram: doença inflamatória multissistêmica de início neonatal ou síndrome neurológica, cutânea e articular crônica infantil, síndrome de Muckle-Wells e síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio.
CONCLUSÕES: É importante que o pediatra reconheça as síndromes autoinflamatórias hereditárias mais prevalentes, pois o encaminhamento ao reumatologista pediátrico pode permitir um diagnóstico precoce e uma instituição de tratamento adequado, possibilitando uma melhora da qualidade de vida dos pacientes.

Palavras-chave: Síndrome autoinflamatória, criança, febre familiar do Mediterrâneo, criopirinopatias, TRAPS, NOMID.


 

 

Introdução

Nos últimos 12 anos, as características clínicas e fisiopatológicas das síndromes autoinflamatórias (SAI) têm sido intensamente estudadas e reconhecidas na faixa etária pediátrica1,2. O evento que marcou o início de uma nova era de descobertas sobre a fisiopatologia dessas síndromes foi a descrição, em 1997, da causa genética da febre familiar do Mediterrâneo (FFM), a doença mais prevalente desse grupo3,4.

As SAI são causadas por defeitos monogênicos em proteínas da imunidade inata, sendo consideradas imunodeficiências primárias5. Elas são caracterizadas clinicamente por sintomas inflamatórios recorrentes ou contínuos, afetando diversos órgãos e sistemas, e devem ser diferenciadas das doenças infecciosas, autoimunes e de outras imunodeficiências primárias6. Distintamente do que ocorre nas doenças autoimunes pediátricas, tais como artrite idiopática juvenil (AIJ) e lúpus eritematoso sistêmico juvenil ou dermatomiosite juvenil, nas SAI não são encontrados linfócitos T autorreativos ou altos títulos de autoanticorpos circulantes. Por esse motivo, atribuiu-se o nome "autoinflamatórias” às patologias desse grupo7,8.

Os sintomas das SAI têm início na infância, na grande maioria dos casos8. A febre recorrente é a manifestação clínica mais prevalente, sendo acompanhada de outros sinais e sintomas inflamatórios, especialmente cutâneos, oculares, osteoarticulares, musculares, gastrintestinais, neurológicos e de serosas6-9. A febre pode recorrer a intervalos precisos ou irregulares, ou mesmo, raramente, ser contínua10.

Pela importância da caracterização da febre para o diagnóstico das SAI, elas também são denominadas de síndromes hereditárias de febre periódica6. A presença de febre, entretanto, não é imprescindível para o diagnóstico dessas síndromes, sendo que, em algumas delas, como nas SAI piogênicas, esse sintoma é raro ou ausente7.

O objetivo desta revisão foi descrever as principais SAI, suas características epidemiológicas, manifestações clínicas, alterações laboratoriais, prognósticos e terapias utilizadas.

 

Fonte dos dados

Foi realizada uma revisão da literatura nas bases de dados PubMed e SciELO, utilizando as palavras-chave "síndromes autoinflamatórias” e "criança”, e incluindo referências bibliográficas relevantes.

 

Síntese dos dados

As seguintes doenças são descritas neste artigo: FFM; síndrome periódica associada ao receptor de fator de necrose tumoral (TNF receptor associated periodic syndrome, TRAPS); criopirinopatias; deficiência de mevalonato-quinase (mevalonate kinase deficiency, MKD); artrite granulomatosa pediátrica (AGP); síndrome de pioderma gangrenoso, artrite piogênica e acne (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne, PAPA); síndrome de Majeed; e deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1 (deficiency of interleukin 1 receptor antagonist, DIRA).

O espectro clínico das criopirinopatias inclui: doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID), também conhecida como síndrome neurológica, cutânea e articular crônica infantil (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome, síndrome CINCA), síndrome de Muckle-Wells (Muckle-Wells syndrome, MWS) e síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS).


A Tabela 1 ilustra as principais características úteis na diferenciação das SAI monogênicas.

 

Febre familiar do Mediterrâneo (FFM)

A FFM é a SAI de maior prevalência e acomete mais de 100.000 indivíduos em todo o mundo11,12. O primeiro paciente com FFM foi descrito em 1908, por Janeway & Mosenthal13, e a primeira série de casos foi relatada em 1945, por Siegal14. A FFM afeta principalmente pessoas de ascendência do leste do Mediterrâneo (judeus sefárdicos, armênios, turcos e árabes), onde a prevalência da doença varia de 1:200 a 1:1.000 indivíduos. Ambos os sexos são igualmente acometidos, embora alguns estudos sugiram uma leve predominância no sexo masculino15-17.

Em 1997, foi isolado o gene relacionado à doença (Mediterranean fever gene, MEFV), situado no braço curto do cromossomo 163,4. A FFM [Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) nº 249100] tem herança autossômica recessiva e, até o momento, foram descritas pelo menos 188 mutações patogênicas, sendo a maior parte delas localizadas nos éxons 2 e 10 do MEFV18. Esse gene codifica a proteína de 781 aminoácidos, denominada pirina ou marenostrina3,4. As cinco mutações mais comuns nos indivíduos com FFM são: M694V, M680I, M694I, E148Q e E726A3,15,19.

A fisiopatologia da FFM ainda não foi completamente esclarecida, mas diversos estudos sugerem um papel da pirina na modulação da produção de interleucina 1 beta (IL1-beta), uma importante citocina pró-inflamatória16,20,21. A pirina, juntamente com criopirina, Asc e caspase-1, faz parte de um complexo proteico denominado inflamassomo22. O inflamassomo regula a taxa de produção de IL1-beta ativa a partir de sua forma inativa, a pró-IL1-beta 23,24. Mutações na pirina levariam a um aumento da ativação do inflamassomo, com excesso de produção de IL1-beta, o que determinaria os sintomas inflamatórios sistêmicos presentes na doença23.

As manifestações clínicas da FFM têm início antes dos 30 anos na maioria absoluta dos pacientes16. A doença é caracterizada por episódios recorrentes de febre, associada a dor abdominal ou torácica causada por serosites, e por artrite de grandes articulações7. Os episódios duram de 1 a 4 dias e ocorrem com periodicidade variável, habitualmente de uma vez por semana até a cada 4 meses e, em casos raros, apenas anualmente11. Os pacientes apresentam febre de temperatura elevada (38,5 a 40 °C), de início súbito e resolução espontânea, com duração de 6 a 96 horas, acompanhada de queda do estado geral e dor incapacitante. Os períodos intercríticos são assintomáticos7,8,23.

Além da febre, a dor abdominal é a manifestação mais frequente da FFM (95%)8. A dor é causada por peritonite aguda generalizada, apresenta intensidade moderada a forte e início súbito25. É mais intensa nas primeiras 6 a 20 horas e cessa após 24 a 48 horas25. Ao exame físico abdominal, é notada defesa da musculatura abdominal, dor à descompressão brusca e distensão abdominal, podendo mimetizar abdome agudo cirúrgico8,16,25. Estima-se que 30 a 40% dos pacientes com FFM sejam submetidos a apendicectomia ou colecistectomia desnecessariamente16. Outros sintomas gastrintestinais incluem obstipação e, menos frequentemente, diarreia17,25.

A artrite aguda pode ocorrer em 54 a 75% dos pacientes26. A artrite dura cerca de 1 semana e é mais comumente monoarticular, envolvendo grandes articulações de membros inferiores16. O comprometimento articular pode surgir espontaneamente ou ser precedido de trauma ou esforço físico prolongado16,26. Cerca de 5% dos pacientes podem apresentar artrite crônica de quadril, joelho, tornozelo ou, raramente, articulação temporomandibular, mimetizando a AIJ da forma sistêmica27. Outro sintoma músculo-esquelético que ocorre em 10% dos pacientes é mialgia, principalmente de panturrilhas, desencadeada por atividade física7,16,28. A FFM pode se manifestar como "mialgia febril refratária”, caracterizada por dor intensa bilateral em membros inferiores, febre prolongada e dor abdominal. O episódio de mialgia pode ter duração de até 6 semanas29.

Pleurite recorrente causando dor torácica ocorre em 39% dos pacientes, enquanto que pericardite é raramente descrita (1 a 2,4%)27,30. A manifestação cutânea mais comum e específica da FFM é o eritema erisipeloide (7 a 40% dos casos)16,19, caracterizado por lesões eritematosas, vesiculares e bolhosas, principalmente em membros inferiores16. As lesões cutâneas podem durar de 24 a 48 horas, e os sinais flogísticos ocasionam, frequentemente, o uso de antibióticos por um diagnóstico errôneo de celulite16,19.

O diagnóstico da FFM é baseado em critérios clínicos, história familiar, exclusão de outras síndromes periódicas febris e resposta terapêutica à colchicina. Em 1997, Livneh et al. propuseram critérios diagnósticos para a FFM31. Esses critérios foram validados para a faixa etária pediátrica, com uma sensibilidade de 98,8% e especificidade de 54,6% para o diagnóstico de FFM em crianças e adolescentes. O mesmo grupo propôs um novo critério diagnóstico para a doença, com elevadas sensibilidade (86,5%) e especificidade (93,6%)32.

Os exames laboratoriais podem evidenciar leucocitose e elevação de provas de fase aguda, como velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C reativa (PCR) e proteína sérica amiloide A (SAA), sendo esta considerada o melhor marcador laboratorial de inflamação subclínica8,16,33. A pesquisa de mutações no gene MEFV é necessária para o diagnóstico de certeza da doença6,7.

A principal complicação da FFM é o desenvolvimento de amiloidose secundária do tipo AA, que ocorre em até 13% dos pacientes. Ela acomete principalmente os rins, onde se manifesta por proteinúria de piora progressiva com evolução para síndrome nefrótica e, ocasionalmente, insuficiência renal crônica8,17,34. A pesquisa de proteinúria a cada 3 a 6 meses deve ser incluída sistematicamente na avaliação desses pacientes.

A colchicina ainda é a terapêutica mais eficaz, sendo capaz de induzir remissão completa ou redução da frequência, duração e gravidade dos surtos na maioria dos pacientes com FFM35. A colchicina também é útil na prevenção e no retardo ou reversão da amiloidose renal17,36. A dose preconizada é de 0,03 mg/kg/dia, podendo ser aumentada com cautela até 3,0 mg/dia nos 5 a 10% dos pacientes que não respondem à dose inicial16. O tratamento com colchicina é relativamente seguro, inclusive durante a gestação. Os efeitos colaterais mais comuns são diarreia e dor abdominal e, mais raramente, rash cutâneo, alopecia, leucopenia, trombocitopenia, neuropatia, miopatia, lesão hepática e alteração na espermatogênese35-37. Em pacientes que não respondem ou apresentam intolerância à colchicina, existem relatos de uso de interferon-gama38 e associação com talidomida39. Os recentes imunobiológicos, tais como antagonista do receptor de IL-1 (anakinra) e anti-TNF (etanercepte e infliximabe), também têm sido utilizados em casos refratários, com resultados animadores15,40.

 

Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS)

TRAPS (OMIM nº 142680) é a segunda SAI mais prevalente e o seu defeito genético foi descrito em 199941. É causada por mutações no gene TNFRSF1A, com herança autossômica dominante41. Esse gene codifica o receptor p55 do TNF (TNFR1) e está localizado no braço curto do cromossomo 1241. Até o momento, foram descritas 93 mutações relacionadas à TRAPS, localizadas principalmente nos éxons 2, 3, 4 e 6, e também no íntron 4 do gene formado por 10 éxons18. Mutações envolvendo os resíduos de cisteína da porção extracelular do receptor estão relacionadas à maior gravidade e risco de amiloidose21,41.

O receptor TNFR1 é um importante mediador da sinalização por TNF-alfa que é uma citocina fundamental na resposta inflamatória. A fisiopatologia do TRAPS é considerada multifatorial42. Alguns indivíduos com esta doença apresentam um defeito no desprendimento do receptor mutante da superfície da célula. Esse desprendimento é considerado necessário para bloqueio da ação do TNF-gama e prevenção de uma resposta inflamatória exacerbada42,43. Estudos adicionais sugerem também que o receptor mutado apresenta um tráfego intracelular alterado, com retenção da proteína no interior do retículo endoplasmático. Essa agregação intracelular do receptor poderia ocasionar sua ativação espontânea com desencadeamento de resposta inflamatória44,45. Outro mecanismo fisiopatológico é o defeito na apoptose de neutrófilos que ocorre em alguns pacientes com TRAPS, o que também ocasionaria uma perpetuação da resposta inflamatória45,46.

As manifestações clínicas de TRAPS têm início mais comumente na infância ou adolescência (média de idade de 10 anos, variando de 1 a 63 anos)6,7. A febre tem duração maior do que em todas as outras SAI: 14 dias em média, com variação de 2 a 56 dias. O intervalo entre os surtos (meses a anos) e sua gravidade são bastante variáveis47. O sintoma que mais frequentemente acompanha a febre é a dor abdominal (77%), caracterizada por início súbito e forte intensidade, levando à laparotomia branca em 33% dos pacientes6,21.

O segundo sintoma mais comum é mialgia localizada e migratória, que acomete 64% dos doentes48. A mialgia é caracterizada por dor e rash eritematoso sobre a área afetada e é causada por uma fasciíte monocítica, demonstrável por biópsia e ressonância nuclear magnética48. Cerca de metade dos pacientes apresentam máculas eritematosas ou, mais raramente, placas edematosas e urticariformes, sobre as áreas de mialgia21,43. Menos comumente, o exantema é disseminado, com aparência serpiginosa ou reticulada47. Manifestações oculares são frequentes (49% dos casos), podendo haver conjuntivite e uveíte, com dor e vermelhidão e/ou edema periorbitário6,47. A Figura 1 mostra paciente portador de TRAPS apresentando conjuntivite e edema palpebral.


 

 

Outros sintomas comuns incluem artralgia ou artrite (51%), pleurite (32%) e cefaleia (68%)47. Manifestações diversas no sistema nervoso central (SNC) também já foram relatadas, como meningite, neurite óptica e alterações comportamentais49. Há ainda relatos esporádicos de dor escrotal, pericardite, faringite e linfadenopatia cervical8. Adicionalmente, três casos de TRAPS sem ocorrência de febre foram recentemente publicados50,51.

Os exames laboratoriais podem evidenciar, durante as crises, elevação de marcadores de atividade inflamatória, como VHS, PCR e SAA, além de leucocitose e plaquetose moderadas8. Dependendo da gravidade da doença, as provas inflamatórias podem permanecer elevadas mesmo no período intercrítico afebril43. É comum também a presença de anemia normocítica e normocrômica8,43. O diagnóstico de certeza é dado pelo sequenciamento do gene TNFRSF1A em DNA genômico47,52. Mutações são encontradas em 32 a 50% dos pacientes com história familiar de TRAPS, e em menos de 10% dos casos esporádicos53.

A principal complicação de TRAPS é o desenvolvimento de amiloidose secundária, com insuficiência renal54. Indivíduos com mutações em resíduos de cisteína têm 64% de chance de desenvolver amiloidose, comparados com 14% dos doentes de um modo geral43. Esse maior risco está possivelmente associado à doença mais grave nesse grupo de pacientes.

O imunobiológico inibidor de TNF, etanercepte (Enbrel®-receptor solúvel recombinante de TNF, p75-TNFR-Fc), é a terapia de escolha para TRAPS43. Etanercepte reduz significativamente o número e gravidade dos surtos, embora a eficácia da droga possa diminuir após seu uso prolongado55. Há relatos de sucesso no uso do antagonista do receptor de IL-1 (anakinra) nos casos refratários ao etanercepte56-58. O uso de infliximabe (também imunobiológico anti-TNF) não deve ser incentivado, pois foi evidenciada indução de uma atividade pró-inflamatória em indivíduos com TRAPS59. O tratamento de TRAPS pode também incluir corticoterapia nos surtos, sendo que seu uso crônico não previne ou atenua a gravidade de surtos posteriores6,7. Diferentemente da FFM, a colchicina tem eficácia limitada no tratamento de TRAPS, com resposta em menos de 22% dos pacientes2,43. Anti-inflamatórios não hormonais (AINH) também não costumam oferecer alívio outro que a supressão da febre6,7.


Síndromes periódicas associadas à criopirina (cryopyrin associated periodic syndrome, CAPS) - criopirinopatias

As CAPS englobam FCAS, MWS e NOMID ou síndrome CINCA, e são causadas por mutações no gene cold induced autoinflammatory syndrome 1 (CIAS1), identificado em 200160. Esse gene codifica a proteína chamada criopirina (também conhecida como NALP3 ou PYPAF1)61. As criopirinopatias são transmitidas por herança autossômica dominante e, até o momento, foram descritas 118 mutações relacionadas à doença18. O gene CIAS1 está localizado no cromossomo 1q44, possui 9 éxons e codifica a proteína criopirina60. Cerca de 85% das mutações em CIAS1 estão localizadas no éxon 362,63. A criopirina é um componente do inflamassomo, que exerce um papel crítico na regulação da defesa intracelular em resposta a toxinas bacterianas e moléculas liberadas durante lesão ou estresse celular22,64,65. Essa proteína é essencial para ativação da caspase 1, enzima necessária para a clivagem da pró-IL1-beta em sua forma ativa, IL1-beta, importante citocina pró-inflamatória66. Em indivíduos saudáveis, a ativação do inflamassomo é inibida por uma interação entre porções da própria molécula de criopirina42. Mutações em CIAS1 determinam ruptura dessa conformação inativa da criopirina, levando à ativação do inflamassomo, com aumento da produção de IL1-beta e desencadeamento de sintomas inflamatórios sistêmicos66-68.

As manifestações clínicas das criopirinopatias são variáveis entre as três doenças, mas algumas características em comum são frequentemente observadas, como a presença de febre, rash urticariforme, manifestações articulares e elevação acentuada de marcadores inflamatórios7,61. O rash urticariforme é o achado mais consistente entre as síndromes, sendo migratório, maculopapular, urticariforme e, geralmente, não pruriginoso61,69. A biópsia cutânea revela infiltrado polimorfonuclear perivascular em derme, o que contrasta com os achados de biópsia da urticária clássica61,70. As características peculiares a cada uma das criopirinopatias são descritas a seguir.


Síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS)

A FCAS (OMIM no 120100), também chamada de urticária familiar ao frio, situa-se no extremo benigno das criopirinopatias, possuindo o melhor prognóstico do grupo6,61,71. A doença é caracterizada por surtos de febre baixa (93%), poliartralgia (96%) e rash urticariforme não pruriginoso (100%) que surge de 1 a 2 horas após exposição ao frio (variando de 30 minutos a 6 horas), e dura cerca de 12 horas7,71,72. Outros sintomas comumente relatados são: conjuntivite (84%), sudorese profusa (78%), tonturas (67%), cefaleia (58%), náuseas (51%) e sede excessiva (53%)72. Os sintomas são mais intensos em adultos jovens, mas podem se iniciar na infância73. Menos comumente, a síndrome pode se manifestar com febre recorrente, artralgia leve, miocardiopatia inflamatória, nefropatia e tiroidite, sem lesões cutâneas8,74. Amiloidose secundária é a principal causa de morte e pode ocorrer em 2% dos casos28,75. O tratamento inclui a prevenção da exposição ao frio e anakinra nos casos mais graves7,57. Recentemente, foi observada boa eficácia e segurança no uso do receptor solúvel para IL-1 de ação longa (rilonacept) em um estudo que incluiu 44 pacientes com FCAS76. Os AINH e os corticosteroides têm efeito variável, e os anti-histamínicos são ineficazes70,77.


Síndrome de Muckle-Wells (MWS)

Em 1962, Muckle & Wells descreveram uma síndrome familiar com urticária, perda auditiva e amiloidose, afetando nove indivíduos78. Os sintomas de MWS (OMIM nº 191100) manifestam-se na infância, inicialmente como um rash urticariforme, febre baixa e artralgia8. Surtos recorrentes de artrite e conjuntivite também podem ocorrer79. Perda auditiva neurossensorial é a manifestação mais característica dessa síndrome, sendo causada por inflamação crônica do órgão de Corti, com atrofia do nervo coclear79. Outros achados menos comuns incluem aftas orais e genitais, cistinúria e ictiose, dor abdominal recorrente e hematúria microscópica8,79. Amiloidose secundária é frequente em MWS, podendo ocorrer em 1/3 a 1/4 dos pacientes6,75. O achado de mutação em CIAS1 firma o diagnóstico18. Outros achados laboratoriais incluem plaquetose, anemia e elevação de reagentes de fase aguda61,80. À semelhança das outras criopirinopatias, inibição do receptor de IL-1 com anakinra é capaz de reverter os achados clínicos, inclusive a perda auditiva57,80. Recentemente foi observada boa resposta clínica e laboratorial com o uso do anticorpo monoclonal humano anti-IL1-beta (canakinumab) em um estudo com 33 pacientes com MWS81.


Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal/ síndrome neurológica, cutânea e articular crônica infantil (NOMID ou síndrome CINCA)

NOMID ou síndrome CINCA (OMIM nº 607115) é o fenótipo mais grave do espectro das criopirinopatias e foi descrita pela primeira vez em 1981, por Prieur & Griscelli82. A doença é caracterizada pela tríade de rash cutâneo, meningite asséptica crônica e artropatia69,82. As manifestações clínicas de NOMID ou síndrome CINCA surgem nas primeiras semanas de vida, sendo comum aparecerem lesões cutâneas algumas horas após o parto69. Os sintomas inflamatórios, como febre, são praticamente contínuos, com períodos de exacerbação, e as crianças apresentam grave retardo de crescimento7,69,71.

Lesões de pele são observadas em quase 100% dos casos69. O segundo órgão mais envolvido é o SNC, sendo típica uma meningite asséptica crônica por infiltração leucocitária, causando uma grande variedade de sintomas como irritabilidade crônica, cefaleia, convulsões, hemiplegia transitória e espasticidade de membros inferiores69,70. Se não tratados, cerca de 80% dos pacientes desenvolvem perda auditiva neurossensorial e alterações oculares como conjuntivite, uveíte anterior e posterior, papiledema e atrofia óptica com perda visual70,83. Outros achados incluem retardo do desenvolvimento neuropsicomotor e mental8,83. Os indivíduos com NOMID ou síndrome CINCA apresentam fácies típica caracterizada por bossa frontal, aumento do perímetro cefálico, e nariz em sela69,70. As Figuras 2A e 2B mostram fácies característica de três pacientes com NOMID.

As alterações músculo-esqueléticas em NOMID ou síndrome CINCA podem variar de uma artrite assintomática a artropatia deformante8,83. A maioria dos doentes apresenta epifisite e metafisite de ossos longos, determinando calcificação epifiseal anormal e crescimento excessivo da cartilagem, com consequente encurtamento dos membros e deformidades articulares. Ossificação patelar prematura com crescimento excessivo patelar simétrico é um achado característico da doença69,71,84. Artropatia típica é vista em 50% dos pacientes69.

As alterações laboratoriais inespecíficas são as mesmas observadas nas outras SAI e incluem anemia, plaquetose, leucocitose moderada e elevação de provas inflamatórias como VHS e PCR8,69. O diagnóstico de NOMID ou síndrome CINCA depende da correta suspeita clínica e da realização de testes genéticos confirmatórios18. Contudo, apenas 50% dos pacientes com quadro típico de NOMID ou síndrome CINCA apresentam mutações em CIAS1, sugerindo que outros genes, ainda desconhecidos, também possam estar envolvidos em sua ocorrência69.

O prognóstico dos pacientes com NOMID ou síndrome CINCA pode ser reservado, se a doença não for identificada e tratada precocemente. Além das lesões articulares deformantes e das sequelas neurológicas, há um risco elevado de desenvolvimento de amiloidose secundária nos raros pacientes que atingem a idade adulta7,85.

Atualmente, anakinra (um antagonista do receptor de IL-1) é a droga de escolha para o tratamento de NOMID e tem sido amplamente utilizada, conferindo uma melhora expressiva de todas as manifestações da doença e, consequentemente, da qualidade de vida dos paciente57,69. Essa medicação não está disponível atualmente no Brasil, e outros agentes anti-IL1 são aguardados no mercado nacional. Costicosteroides e AINH podem aliviar os sintomas gerais, mas não têm eficácia nas lesões articulares ou neurológicas8,69. Talidomida também tem sido utilizada em raros casos, com resultados satisfatórios86.

 

Deficiência de mevalonato-quinase (MKD) ou síndrome de hiperimunoglobulinemia D com febre periódica (SHID)

SHID (OMIM no 260920) é transmitida por herança autossômica recessiva e é mais frequentemente diagnosticada no nordeste europeu87. Ela é causada por mutações do gene da mevalonato-quinase (MVK), descoberto em 199987. Até o momento, já foram descritas 108 mutações relacionadas à doença, estando distribuídas por todo o gene18. O gene MVK tem 11 éxons, está localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q24) e codifica a mevalonato-quinase (MK), uma enzima com 396 aminoácidos87. A maioria dos pacientes apresenta uma combinação de duas mutações diferentes, sendo uma delas, muito frequentemente, a V377I87. As mutações associadas à SHID ocasionam redução importante da atividade da MK (1 a 10% da atividade normal), enquanto que mutações que eliminam totalmente sua atividade enzimática causam uma condição conhecida como acidúria mevalônica (AM)88,89. AM é uma entidade rara, caracterizada por febre periódica associada a grave comprometimento do SNC, com retardo mental, ataxia, miopatia, baixo ganho pôndero-estatural e óbito precoce42,89.

A MK é essencial no funcionamento das vias de síntese dos isoprenoides e do colesterol89. Ela catalisa a conversão do ácido mevalônico em ácido 5-fosfato-mevalônico durante a síntese de moléculas como colesterol, vitamina D, ácidos biliares, corticosteroides e isoprenoides não esteroides42,89. Na biossíntese do colesterol, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase, enzima inibida pelas estatinas, converte a HMG-CoA em mevalonato, que sofre então fosforilação a mevalonato-fosfato90. Mutações no gene MVK geram um bloqueio nessa via, prevenindo a conversão a mevalonato-fosfato91. A ausência de um feedback negativo, que é naturalmente feito pela formação dos produtos terminais da síntese, levam a um aumento da atividade da HMG-CoA redutase, com acúmulo do ácido mevalônico sérico, tecidual e urinário92. Estudos in vitro demonstraram que a redução de produtos isoprenoides está relacionada ao aumento da produção de IL1-beta93. Recentemente, também foi demonstrado, in vitro, que a inibição da MK determina aumento de IL1-beta através da ativação da caspase-1, enzima necessária para a geração da forma ativa da IL1-beta94. Altos níveis de imunoglobulina D (IgD)31 são característicos da síndrome, porém, não parecem estar relacionados à gravidade ou fisiopatologia da SHID95.

Na MKD, os episódios de febre iniciam-se mais frequentemente no primeiro ano de vida, duram de 3 a 7 dias e recorrem a cada 4 a 6 semanas8. Os intervalos entre as crises, entretanto, podem variar entre os pacientes e no próprio indivíduo96. Os episódios febris recorrem por muitos anos, com uma frequência maior na infância e adolescência, mas podem permanecer ausentes por meses a anos96,97. As crises podem ser desencadeadas por vacinação, traumas, cirurgias ou estresse, e são caracterizadas por febre elevada precedida de calafrios em 76% dos pacientes7,8. A linfadenopatia é uma manifestação muito comum (94%), sendo principalmente de cadeia cervical, bilateral e dolorosa33,96. Dor abdominal também é um sintoma frequente (72%), podendo ser acompanhada de vômitos (56%) e/ou diarreia (82%)96,98. Os pacientes também apresentam comumente cefaleia (52%) e esplenomegalia e, menos frequentemente, hepatomegalia96. Cerca de 80% dos pacientes apresentam poliartralgia, e 68% cursam com artrite não erosiva de grandes articulações, especialmente joelhos e tornozelos8,96. A artrite é usualmente poliarticular e simétrica8,96. Mais de 82% dos pacientes apresentam lesões cutâneas difusas, que podem ser maculopapulares eritematosas, urticariformes, nódulos eritematosos, petéquias ou lesões purpúricas88,89. Os pacientes raramente apresentam serosites ou mialgias e uma minoria dos pacientes apresenta úlceras orais ou vaginais8. Evolução para amiloidose é rara, tendo sido descrita em apenas quatro pacientes até o momento100-102. O primeiro caso de síndrome de ativação macrofágica em um paciente com MKD também foi recentemente relatado103.

Durante os episódios febris, podem ocorrer elevação súbita das provas de fase aguda, como leucocitose e neutrofilia, e altos níveis de VHS, PCR e SAA6. A dosagem de mevalonato urinário durante as crises pode ser útil, especialmente em pacientes com níveis normais de IgD90.

Os níveis de IgD são persistentemente elevados (> 100 U/mL) na maioria dos pacientes, e mais de 80% dos pacientes apresentam, concomitantemente, níveis aumentados de imunoglobulina A (> 260 mg/dL)90,104. Entretanto, pacientes com essa doença, principalmente crianças abaixo de 3 anos, podem apresentar concentrações normais de IgD8,95. Além disso, elevação dos níveis de IgD não é específica para SHID, pois é observada em outras doenças inflamatórias como FFM e TRAPS95. Nessas condições, porém, as concentrações de IgD não ultrapassam 100 U/mL, como ocorre na SHID6,95. O valor da elevação de IgD para o diagnóstico de MKD foi determinado em um estudo que incluiu 50 pacientes com o fenótipo da doença95. Foi evidenciada sensibilidade de 79%, especificidade de 27%, valor preditivo positivo de 50% e valor preditivo negativo de 58% da dosagem sérica de IgD para o diagnóstico de MKD. Adicionalmente, cinco pacientes com mutação em MVK apresentaram níveis normais da imunoglobulina95.

O diagnóstico de certeza da MKD é definido pelo encontro de mutações em MVK18. No entanto, a presença de um fenótipo clínico compatível, aliado a elevadas concentrações séricas de IgD e ácido mevalônico urinário, pode sugerir a doença6,95. Para auxílio diagnóstico, critérios clínicos para investigação de MKD em pacientes com febre recorrente foram elaborados105. Foi proposto que o screening genético para MKD em indivíduos com febre recorrente seja realizado apenas naqueles com idade de início da doença abaixo de 5 anos de idade, ou naqueles com artralgia e duração da febre periódica menor do que 14 dias. O uso desses critérios evitaria uma investigação molecular desnecessária105.

A maioria das terapias usuais, como AINH, corticosteroides, imunoglobulina endovenosa, colchicina e talidomida, é ineficaz no controle da SHID28. O envolvimento da MK na via de síntese do colesterol incentivou o início do uso das estatinas no tratamento da MKD, tendo sido demonstrada a eficácia do inibidor de HMG-CoA-redutase (sinvastatina) em 5/6 dos pacientes com MKD106. O uso de etanercepte e anakinra também tem sido relatado em casos refratários às terapias anteriores107-113.

 

Artrite granulomatosa pediátrica (AGP)

AGP (OMIM no 186580) é o termo aplicado a duas doenças com o mesmo fenótipo clínico: síndrome de Blau, uma condição familiar, e sarcoidose de início precoce, uma condição esporádica114. A AGP tem herança autossômica dominante e é causada por mutações no gene NOD2, também conhecido como CARD15, localizado no cromossomo 1618. O gene codifica a proteína NOD2, que é um membro da família NOD-LRR de receptores reconhecedores de patógenos, sendo estruturalmente muito semelhante à criopirina42,115.

Mutações em NOD2 são encontradas em 50 a 90% dos pacientes que apresentam a tríade clínica clássica de artrite, dermatite e uveíte116. Até o momento, foram descritas 15 mutações relacionadas à doença, localizadas principalmente no domínio NOD18. Interessantemente, mutações no domínio leucin rich repeats (LRR) da NOD2 estão relacionadas à doença de Crohn18,117. A NOD2 é considerada um sensor citoplasmático para componentes patogênicos, de forma semelhante aos toll-like receptors, e o estímulo da NOD2 pode resultar na ativação das vias do nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) e mitogen-activated protein kinase (MAPK), determinando a produção de citocinas envolvidas na resposta imune inata, como IL1-beta e defensinas42.

AGP é uma doença caracterizada pela inflamação granulomatosa crônica de olhos, articulações e pele, que se inicia geralmente antes dos 4 anos de idade118. Artrite é observada em 100% dos pacientes, sendo que 96% apresentam poliartrite e 4% apresentam oligoartrite116. Em torno de 40% dos pacientes apresentam tenossinovite hipertrófica e, na maior parte dos casos, o envolvimento articular é simétrico116. Envolvimento ocular é observado em 84% dos pacientes, com um curso crônico e persistente na grande maioria dos casos116. Aproximadamente 25% dos indivíduos apresentam uveíte anterior ou intermediária, e 50% apresentam panuveíte116,117. A maior parte dos indivíduos com uveíte apresenta envolvimento ocular bilateral, 50% dos pacientes desenvolvem catarata, 30% glaucoma e 40% evoluem para perda visual grave116. O exantema típico da AGP é descrito como de coloração marrom e ictiosiforme e é observado em 88% dos pacientes116,117. Achados menos comuns são febre, camptodactilia e neuropatia craniana114. A Figura 3 mostra paciente com AGP e exantema ictisioseforme.
 


 

Os exames laboratoriais podem evidenciar leucocitose persistente, trombocitose e elevação de VHS e PCR116. Granulomas não caseosos podem ser encontrados em tecido sinovial, pele e fígado116,117. O diagnóstico de certeza só é firmado pelo encontro de mutação em NOD218.

O tratamento envolve o uso de AINH em pacientes com quadro clínico leve, enquanto que manifestações mais graves requerem corticoterapia sistêmica7,119. Outros tratamentos utilizados são metotrexate e ciclosporina, e o uso de imunobiológicos (etanercepte, infliximabe e anakinra) tem sido descrito, principalmente em pacientes com manifestações oculares refratárias7,117,119.

 

Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma gangrenoso e acne (síndrome PAPA)

A síndrome PAPA (OMIM nº 604416) é de herança autossômica dominante42,120. Os pacientes acometidos apresentam artrite estéril e deformante, úlceras cutâneas (pioderma gangrenoso) e acne cística extensa120. Distintamente às outras SAI, a febre não é o sintoma mais frequente dessa síndrome42.

A síndrome PAPA é causada por mutações no gene que codifica a proteína proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1 (PSTPIP1) e apenas cinco mutações foram descritas até o momento18. PSTPIP1 tem 416 aminoácidos e é expressa principalmente em neutrófilos42. Acredita-se que mutações na PSTPIP1 levem à hiperfosforilação dessa proteína, o que aumentaria a sua força de interação com a pirina, com consequente ativação da produção de IL1-beta, de forma semelhante ao que ocorre na FFM121.

 

Síndrome de Majeed

A síndrome de Majeed (OMIM no 146462), à semelhança da síndrome PAPA, é considerada uma SAI piogênica e tem herança autossômica recessiva122. Ela é causada por mutações em LPIN2, gene que codifica a proteína de mesmo nome123. Até o momento foram descritas apenas nove mutações associadas à síndrome18.

Os pacientes com síndrome de Majeed apresentam osteomielite multifocal recorrente crônica, dermatose neutrofílica e anemia diseritropoética congênita, de início precoce, principalmente no período neonatal124. O quadro cutâneo é caracterizado por dermatite pustulosa, porém lesões psoriásicas já foram descritas7,124. A osteomielite pode acometer clavículas, esterno, ossos longos e, menos comumente, mandíbula ou corpos vertebrais122,125. A biópsia óssea é inespecífica e revela infiltrado granulocítico123,125.

Antibióticos são ineficazes no tratamento da síndrome de Majeed7,125. Alguns pacientes podem se beneficiar do uso de medicamentos como AINH, corticosteroides, interferon-gama, bisfosfonatos e agentes anti-TNF7.

 

Deficiência do antagonista do receptor de IL-1 (DIRA)

Foi recentemente descrita uma nova SAI de herança autossômica recessiva, causada por mutações em IL1RN, gene que codifica o antagonista do receptor da IL-1 (IL1Ra)126. A síndrome, descrita em 10 pacientes, foi denominada deficiência do antagonista do receptor de IL-1 (DIRA) e é caracterizada por idade de início precoce dos sintomas, mais frequentemente no período neonatal126,127.

Os pacientes com DIRA apresentam dermatite pustulosa e osteomielite multifocal asséptica, com elevação acentuada de provas inflamatórias126,127. As lesões cutâneas podem variar de lesões pustulosas esparsas à dermatite pustulosa generalizada grave ou lesões ictisioseformes126. A biópsia de pele pode evidenciar infiltrado inflamatório neutrofílico em epiderme e derme, presença de pústulas córneas, acantose e hiperqueratose126. Todos os pacientes descritos apresentaram osteomielite, caracterizada clinicamente por dor à manipulação e edema periarticular, e os achados radiológicos mais frequentes foram: alargamento de arcos costais, elevação periosteal de ossos longos e lesões osteolíticas multifocais126,127.

A febre, assim como nas outras síndromes piogênicas (síndromes PAPA e Majeed), não é uma característica marcante dessa SAI, e não estava presente em nenhum dos pacientes relatados126,127. Dois dos 10 pacientes apresentaram pneumopatia intersticial e três foram a óbito antes de intervenção terapêutica (2 meses, 21 meses e 9 anos de idade, respectivamente)126,127.

O tratamento de escolha para DIRA é o ILRa recombinante, anakinra, que determina melhora muito significativa dos sintomas cutâneos e ósseos e da qualidade de vida desses pacientes126.

 

Considerações finais

A última década testemunhou grandes avanços no entendimento da fisiopatologia e características clínicas das SAI1. A febre periódica causada por essas doenças deve ser diferenciada da febre causada por infecções auto-limitadas em crianças saudáveis, infecções recorrentes em indivíduos imunodeprimidos e da febre causada por doenças autoimunes9,10.

Nas SAI, a febre recorrente não é acompanhada de sintomas respiratórios e não há resposta à antibioticoterapia frequentemente instituída10. Além disso, é observado bom crescimento pôndero-estatural na maioria delas, o que não ocorre, em geral, nos indivíduos com imunodeficiências primárias ou secundárias10. Adicionalmente, não são encontrados autoanticorpos específicos para doenças autoimunes, uma vez que linfócitos T autorreativos e autoanticorpos circulantes não estão envolvidos na fisiopatologia das SAI6,10. Os sinais e sintomas apresentados nas Tabelas 2 e 3 podem auxiliar como sinais de alerta para direcionar ou excluir o diagnóstico de SAI.

É importante que o pediatra geral reconheça as principais manifestações clínicas das SAI mais prevalentes, pois o encaminhamento ao reumatologista pode permitir um diagnóstico precoce e instituição de tratamento. Nessas síndromes, o seguimento deve incluir determinação do risco e prevenção de amiloidose, principal complicação na maioria dessas doenças, e aconselhamento genético. Terapêuticas específicas como os antagonistas de IL-1, principal citocina envolvida nos sintomas inflamatórios sistêmicos desses pacientes, ainda não estão disponíveis em nosso país. O aumento do reconhecimento das SAI no Brasil também pode ser útil para forçar que essas drogas tornem-se acessíveis aos nossos pacientes, permitindo modificar sensivelmente a sua morbimortalidade, principalmente naquelas doenças de início mais precoce e com grande prejuízo à qualidade de vida.

Mais recentemente, constituímos um grupo brasileiro, com participação internacional, para diagnóstico clínico e genético das principais SAI na faixa etária pediátrica. O nosso país é miscigenado e essas doenças são possivelmente subdiagnosticadas, sendo necessário o seu reconhecimento para instituição de tratamento individualizado43,71,128,129.

 

Conclusões

As SAI são causadas por defeitos monogênicos em proteínas da imunidade inata e são caracterizadas clinicamente por sintomas inflamatórios sistêmicos recorrentes ou contínuos. As principais doenças que devem ser reconhecidas pelo pediatra e encaminhadas preferencialmente ao reumatologista pediátrico são: FFM; TRAPS; criopirinopatias - NOMID ou CINCA, MWS e FCAS; MKD; síndrome PAPA; síndrome de Majeed; e DIRA.

 

Agradecimentos

Este estudo teve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Grant 0568/09 para CAAS). Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPQ (Grant 300248/2008-3 para CAAS).

 

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Correspondência:
Clovis Artur Almeida Silva
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Artigo submetido em 06.04.2010, aceito em 23.04.2010.

 

 

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.
Como citar este artigo: Jesus AA, Oliveira JB, Hilário MO, Terreri MT, Fujihira E, Watase M, et al. Pediatric hereditary autoinflammatory syndromes. J Pediatr (Rio J). 2010;86(5):353-366.