Fatores de risco para complicações neurológicas e sequelas em meningite bacteriana aguda em crianças

CARTA AO EDITOR

Fatores de risco para complicações neurológicas e sequelas em meningite bacteriana aguda em crianças

Huei H. Shieh^I; Selma L. B. Ragazzi^II; Alfredo E. Gilio^III

^IMédico assistente, Departamento de Pediatria, Hospital Universitário da Universidade de São Paulo (HU-USP), São Paulo, SP

^IIMestre. Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP. Responsável pela Enfermaria da Pediatria, HU-USP, São Paulo, SP

^IIIDoutor. Professor, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, USP, São Paulo, SP. Diretor da Divisão de Clínica Pediátrica, HU-USP, São Paulo, SP

Prezado Editor,

As meningites bacterianas apresentam elevada morbidade e mortalidade. O risco de morrer ou desenvolver complicações está relacionado com a idade, condições de base do paciente, agente causal, gravidade e duração da doença durante sua apresentação aguda e, ocasionalmente, atraso no início de terapia antimicrobiana efetiva¹.

Em recente publicação do Jornal de Pediatria, o estudo retrospectivo de Antoniuk et al.² confirma associações estatisticamente significativas para o desenvolvimento de complicações agudas, a saber: convulsões à admissão, baixa contagem neutrofílica no hemograma e Streptococcus pneumoniae como agente etiológico. Na análise multivariada, a ocorrência de crise convulsiva na internação (odds ratio, OR = 5,6) e a proteinorraquia > 200 mg/dL foram selecionadas como variáveis de risco para o desenvolvimento de sequelas neurológicas. Apresentamos a seguir alguns comentários sobre esse importante estudo clínico, que aborda um tema pouco explorado em publicações científicas em países em desenvolvimento como o Brasil.

Nossa primeira observação refere-se à estatística utilizada por Antoniuk et al.². Apesar de ter sido estabelecido o cálculo amostral, não encontramos no referido artigo nenhuma referência ao número de pacientes necessários para prover nível de significância de 0,05, erro do tipo II de 10% e magnitude de efeito de 15% para os diferentes desfechos. O número de 44 crianças parece um pouco pequeno para o tamanho amostral, pois, para os parâmetros estipulados, o tamanho amostral calculado é, geralmente, de algumas centenas de pacientes. Seria interessante que o número do cálculo do tamanho amostral fosse conhecido pelos leitores. Embora não invalide as associações significativas encontradas por Antoniuk et al.², se o cálculo amostral for maior do que 44, poderá ocorrer maior probabilidade de erro tipo II³, ou seja, afirmar equivocadamente que certos desfechos não possuem associação estatisticamente significativa com complicações neurológicas agudas ou sequelas neurológicas quando, na verdade, poderiam ter esta associação.

Em segundo lugar, ao analisar a Tabela 1 de Antoniuk et al.² notamos que, para alguns sinais e sintomas, está assinalado um nível de significância menor que 0,05, que não pode ser confirmado pelo OR fornecido na tabela (quando o OR inclui a unidade 1 dentro do intervalo de confiança, não pode haver diferença significativa na estatística clássica). Dessa forma, recalculamos os valores da Tabela 1 com o teste exato de Fisher e o teste qui-quadrado, quando aplicáveis. As diferenças encontradas foram: fontanela abaulada, p = 0,068 em vez do publicado p = 0,01, com OR = 3,3 (0,4-24,4); irritabilidade, p = 0,044 em vez do publicado p = 0,08, com OR = 4,4 (1,1-17,5). Embora esses valores mudem o nível de significância publicado, consideramos de importância vital uma análise estatística com o tamanho amostral ideal a ser calculado. Se o tamanho amostral for muito maior do que 44, é provável que fontanela abaulada e outros fatores não significativos na análise dos autores possam vir a se tornar significativos, evitando-se o erro tipo II, que poderia propiciar melhor compreensão dos fatores prognósticos em meningite bacteriana.

Em terceiro lugar, embora os autores tenham notado um predomínio do sexo masculino (63,6%)², não notamos nenhuma análise estatística mais detalhada que confirme essa associação. Em recente revisão sistemática, Jongue et al.⁴ avaliaram 31 estudos sobre fatores de prognóstico que se mostraram significativos em predizer sequelas e mortalidade após meningite bacteriana em crianças. Os resultados da revisão mostraram que baixa idade e sexo masculino foram fatores prognósticos estatisticamente significativos em mais de um estudo de moderada/alta qualidade, assim como história clínica com duração maior de 48 horas antes da admissão, coma/alteração do nível de consciência, convulsões com duração prolongada, febre prolongada, choque, falência de circulação periférica, insuficiência respiratória, ausência de petéquias, patógeno causal S. pneumoniae, várias alterações do líquido cefalorraquidiano e da contagem leucocitária. Em outro estudo, Oostenbrink et al.⁵ verificaram que, ao considerar sexo masculino, convulsões atípicas na história, hipotermia à admissão e presença do patógeno S. pneumoniae como preditores independentes de sequela neurológica ou óbito na meningite bacteriana, era possível obter uma área sob a curva ROC (receiver operating characteristic) com predição de 0,87 (intervalo de confiança de 95% = 0,78-0,96)⁵, o que nos sugere que seria sempre importante analisar detalhadamente o fator sexo masculino em qualquer estudo de meningite bacteriana.

Essas observações não reduzem de forma alguma a importância do estudo de Antoniuk et al.², uma vez que o reconhecimento precoce dos fatores prognósticos para complicações neurológicas agudas e as sequelas apresentadas pelos autores são de extremo valor na individualização desses pacientes, tanto nas medidas iniciais de tratamento como nas internações e na estratégia de abordagem multidisciplinar no seguimento. Acreditamos que o aumento do tamanho amostral poderia ser obtido através da inclusão de uma casuística maior dos próprios autores ou pela união colaborativa multicêntrica com outros serviços, o que contribuiria para elucidar com mais propriedade os fatores prognósticos dessa importante doença em nosso meio.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação desta carta.

Resposta dos autores

Sérgio A. Antoniuk^I; Fátima Hamdar^II; Renata D. Ducci^III; Ariane T. F. Kira^IV; Mônica N. L. Cat^V; Cristina R. da Cruz^VI

^IIResidente de Pediatria, UFPR, Curitiba, PR

^IProfessor adjunto, Departamento de Pediatria, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR

^IIIResidente de Neurologia, UFPR, Curitiba, PR

^IVAcadêmica, Medicina, UFPR, Curitiba, PR

^VProfessora adjunta, Departamento de Pediatria, UFPR, Curitiba, PR

^VIProfessora titular, Departamento de Pediatria, UFPR, Curitiba, PR

Prezado Editor,

Inicialmente os autores agradecem imensamente pela grande contribuição que essa discussão propiciou para novas reflexões sobre estatística biomédica, aplicáveis a esta e outras incontáveis publicações, encontradas inclusive neste mesmo exemplar.

As pesquisas clínicas habitualmente incluem o estudo de muitas características, e o tamanho da amostra ideal permanece, sem dúvida, ainda como um desafio, dada a dificuldade em realizar um cálculo matemático que abrigue sua complexidade^1,2. Nessas situações, o cálculo amostral envolve diferentes combinações de níveis de precisão, confiança, variabilidade de cada característica estudada, além de suas próprias peculiaridades, como tipo, frequência e distribuição, que determinam diferentes universos de tratamento estatístico³.

Considerou-se, na presente pesquisa, efetivamente para o cálculo, as variáveis de maior importância, entre as quantitativas e qualitativas, o que determinou, em média, uma amostra mínima de 25 indivíduos em cada grupo. Para a variável convulsão, por exemplo, utilizou-se uma frequência estimada no grupo com complicações neurológicas de 50%, e no outro grupo, de 5%, com nível de confiança de 90% e nível de significância de 5%. Tal cálculo indicou uma amostra mínima de 19 indivíduos em cada grupo. Alguns de nossos cálculos, dependendo da variável considerada, levaram à estimativa de mais de 200 indivíduos em cada grupo, como acertadamente os colegas indicaram, o que, se fosse rigorosamente obedecido, teria levado o trabalho a mais uma das gavetas da universidade, resultando em nenhuma contribuição. Não se discute, de forma alguma, a relevância do rigor científico, mas buscou-se, dentro da amostragem obtida por conveniência, o tamanho mínimo da amostra que atendesse a investigação da relação das principais variáveis com os desfechos. Certamente, envolvendo dezenas de variáveis com frequências estimadas diferentes, que não foram consideradas uma a uma em sua totalidade no cálculo amostral, o erro do tipo II pode ter ocorrido, mascarando algumas associações que podem ser de fato significativas. Entretanto, para as diferenças apontadas como significativas, a amostra foi considerada suficiente de acordo com os parâmetros fixados.

O cálculo teórico para dimensionamento de amostras é quase mandatório e tem sido uma preocupação apropriada de revisores e leitores de periódicos, mas é igualmente necessário refletir sobre outras questões que devem ser consideradas além da estatística, como as técnicas de amostragem, logística e viabilidade. A preocupação reside, em especial, como já foi apontado, nos resultados estatisticamente não significativos, que podem ser resultantes de um baixo poder estatístico^1,4. Sem dúvida, a continuidade do estudo com a inclusão de novos casos ou um estudo colaborativo é o melhor caminho para elucidar melhor a relação entre as variáveis e o prognóstico, especialmente em situações de grande complexidade como esta.

Na Tabela 1, cabe, de fato, uma correção, pois as frequências indicadas para a característica de fontanela abaulada estão equivocadas, já que nem todos os pacientes incluídos no estudo são lactentes. As frequências absolutas são as indicadas, entretanto as percentagens devem ser corrigidas para o número de lactentes em cada grupo, quais sejam, nove no grupo com complicações neurológicas e 17 para os sem complicações, com percentagens de 66,6 e 17,6%, respectivamente; o valor de p permanece igual a 0,01. Por outro lado, o valor de p para a variável irritabilidade, considerando o teste exato de Fisher bicaudal (aplicável para tabelas 2 x 2 com n < 100) foi refeito e nos parece correto, sendo exatamente p = 0,087.

Quanto ao sexo, embora, no grupo como um todo, tenha predominado o sexo masculino, na amostra estudada, entre os 17 casos sem complicações neurológicas, 11 eram do sexo masculino (64,7%), e entre os 27 casos com essa complicação, 17 eram do sexo masculino (63,0%) (p = 1,00). As proporções foram idênticas quando os pacientes foram estudados de acordo com a presença de sequelas, sendo, nos dois grupos, de 28,6% para o sexo masculino (p = 1,00).

Esta discussão nos trouxe à mente a recente publicação de Bacchetti et al.⁵, que aponta exatamente essa dificuldade comum aos estudos em humanos: o equilíbrio entre os cálculos e indicadores estatísticos e a viabilidade das pesquisas. Os autores citam literalmente a proposta de Cohen, de 1965, de fixar o poder de teste em 80%: "this is a conventional value... when no other basis is available" e ainda "like all conventions, this value is arbitrary." O artigo aponta também para o fato de que, quando a ideia traz um avanço fundamental, ela pode ser evidente a partir de um estudo relativamente pequeno e, nesse caso, uma amostra maior não traz valor científico adicional – pelo contrário, produz maiores custos em todos os âmbitos. Quando a ideia não funciona, o mesmo ocorre, e não é necessário nem apropriado que amostras maiores e seus respectivos custos sejam alocados para se chegar à mesma conclusão. Somente nos casos intermediários uma amostra maior pode agregar conhecimento científico, mas ainda assim sem aumento demasiado, sob pena de se recrutar enorme esforço e custos para obter pouco resultado adicional⁵.

Os aspectos apontados são extremamente relevantes e, ao nosso ver, o equilíbrio entre o poder de teste e a viabilidade das pesquisas reside possivelmente em cálculos baseados em características que possuam fortes associações com o desfecho. Esses cálculos levarão a determinações de amostras pequenas, suficientes, eficientes e de baixo custo, além daquelas ditas borderline, que certamente agregarão investimentos maiores, mas que trarão benefícios em cálculos e avaliações conduzidas com bom senso.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação desta carta.

Referências (Resposta dos autores)

• 1. Kaplan SL. Treatment and prognosis of acute bacterial meningitis in children older than one month of age. http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-acute-bacterial-meningitis-in-children-older-than-one-month-of-age Acesso: 20/01/12.
• 2. Antoniuk SA, Hamdar F, Ducci RD, Kira AT, Cat MN, da Cruz CR. Childhood acute bacterial meningitis: risk factors for acute neurological complications and neurological sequelae. J Pediatr (Rio J). 2011;87:535-40.
• 3. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H Jr, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial. Survey of 71 "negative" trials. N Engl J Med. 1978;299:690-4.
• 4. de Jonge C, van Furth AM, Wassenaar M, Gemke RJ, Terwee CB. Predicting sequelae and death after bacterial meningitis in childhood: a systematic review of prognostic studies. BMC Infect Dis. 2010;10:232.
• 5. Oostenbrink R, Moons KG, Derksen-Lubsen G, Grobbee DE, Moll HA. Early prediction of neurological sequelae or death after bacterial meningitis. Acta Paediatr. 2002;91:391-8.
• 1. Paes AT. Por dentro da estatística. Einstein: Educ Contin Saude. 2008;6:153-4.
• 2. Marotti J, Galhardo AP, Furuyama RJ, Pigozzo MN, Campos TN, Laganá DC. Amostragem em pesquisa clínica: tamanho da amostra. Rev Odontol UNICID. 2008;20:186-94.
• 3. Altman DG. Practical statistics for medical research. 1st ed. London: Chapman & Hall/CRC; 1991.
• 4. Hinh P, Canfield SE. Sample size matters: a guide for urologists. Indian J Urol. 2011;27:503-7.
• 5. Bacchetti P, Deeks SG, McCune JM. Breaking free of sample size dogma to perform innovative translational research. Sci Transl Med. 2011;3:87ps24.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Abr 2012