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Jornal de Pediatria

Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.89 no.1 Porto Alegre Jan./Feb. 2013

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2013.02.004 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Eficácia dos probióticos na profilaxia de enterocolite necrosante em recém-nascidos prematuros: revisão sistemática e meta-análise

 

 

Wanderley Marques BernardoI,*; Felipe Toyama AiresII; Renata Mota CarneiroII; Fernando Pereira de SáIII; Vera Esteves Vagnozzi RulloIV; Dennis Alexander BurnsV

ICoordenador Científico do Projeto Diretrizes, Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina. Professor de Medicina Baseada em Evidências, Faculdade de Ciências Médicas de Santos (UNILUS), Santos, SP, Brasil
IIAcadêmicos, UNILUS, Santos, SP, Brasil
IIIEspecialista, Sociedade Brasileira de Pediatria. Professor, Clínica Pediátrica, UNILUS, Santos, SP, Brasil
IVPós-doutorado, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil. Professora, Clínica Pediátrica, UNILUS, Santos, SP, Brasil
VDiretor da Sociedade Brasileira de Pediatria e Presidente da Sociedade de Pediatria do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Elucidar os benefícios do uso de probióticos na prevenção de enterocolite necrosante (ECN) e de suas complicações em recém-nascidos prematuros.
MÉTODO: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, que incluiu pesquisas efetuadas em três bases de dados (MEDLINE, EMBASE e LILACS), utilizando a combinação dos termos (necrotizing enterocolitis) AND (probiotics).
RESULTADOS : Foram incluídos 11 ensaios clínicos randomizados, totalizando 2.887 pacientes, sendo 1.431 no grupo Probiótico e 1.456 no grupo Controle. Houve redução na incidência de ECN (NNT = 25), de morte global (NNT = 34) e sepse neonatal (NNT = 34) no grupo Probiótico em relação ao grupo Controle. Pacientes alimentados com suplementação de probióticos tiveram tempo de reintrodução alimentar (p < 0,001) e de hospitalização (p < 0,001) menor quando comparados aos que não receberam. Não houve diferença na mortalidade causada por ECN.
CONCLUSÃO: Em recém-nascidos prematuros, o uso de probióticos é eficaz na profilaxia de ECN e de suas complicações.

Palavras-chave: Enterocolite necrosante; Probióticos; Prematuros


 

 

Introdução

A enterocolite necrosante (ECN) é patologia multifatorial que resulta da interação entre perda da integridade da mucosa intestinal e da resposta do hospedeiro a este dano. É determinada por isquemia intestinal, lesão de mucosa, edema, ulceração e passagem de ar ou bactérias pela parede, culminando em necrose de mucosa e de parede intestinal.

Os principais fatores preexistentes que acarretam risco aumentado para desenvolvimento de ECN são prematuridade, nutrição enteral e colonização por micro-organismos patogênicos, como Escherichia coli, Klebsiella, Clostridium perfringens, Staphylococus epidermidis e Rotavirus.1

Trata-se da emergência mais prevalente do trato gastrointestinal no período neonatal.2 Sua incidência é bastante variável, afetando 2-22% dos recém-nascidos de muito baixo peso (< 1.500 g).2,3

A ocorrência da ECN é inversamente proporcional à idade gestacional do nascimento, devido à imaturidade fisiológica intestinal dos prematuros. Desta forma, os probióticos, um grupo de organismos capaz de melhorar este quadro, vêm sendo estudado a fim de combater a progressão da doença.

Probióticos foram descritos pela primeira vez na literatura por Lilly e Stillwell, em 1965, como fatores de promoção do crescimento produzidos por certos micro-organismos. Recentemente, são descritos como organismos vivos, que quando consumidos em quantidades adequadas na alimentação, conferem benefício à saúde do hospedeiro.4 Por serem micro-organismos capazes de colonizar o trato digestivo por aderência ao epitélio intestinal, produzindo substâncias antimicrobianas, modulando a resposta imune e o metabolismo do hospedeiro, os probióticos ganharam espaço em discussões sobre sua utilidade em prematuros.5,6

O objetivo do presente estudo é elucidar os reais benefícios dos probióticos na prevenção de enterocolite necrosante e de suas complicações em recém-nascidos prematuros.

 

Método

Identificação e seleção dos estudos

Para realizar a análise sistemática da evidência disponível sobre a eficácia dos probióticos na profilaxia de enterocolite necrosante, foi utilizada uma estratégia de busca à literatura, que incluiu pesquisas efetuadas nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e LILACS. As buscas foram finalizadas em maio de 2012.

A pesquisa no MEDLINE foi realizada através do PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), e foi adaptada pelo uso dos termos (necrotizing enterocolitis) AND (probiotics). A mesma estratégia foi utilizada na base EMBASE. No LILACS utilizou-se a estratégia (enterocolite) AND (probióticos).

Ainda realizou-se busca manual através das referências dos estudos pré-selecionados e de revisões publicadas sobre o tema.

Critérios de inclusão e exclusão

Desenho de estudo: Foram incluídos apenas ensaios clínicos controlados e randomizados (estudos Fase III).

Pacientes: Recém-nascidos prematuros (< 34 semanas de idade gestacional) e/ou de muito baixo peso (< 1.500 g ao nascer), independentemente da idade gestacional. Estudos que incluíram pacientes com mais de 34 semanas de idade gestacional e com mais de 1.500 g ao nascimento e aqueles em que não foi possível estabelecer estes limites foram excluídos da análise.

Intervenção: Recém-nascidos que receberam suplementação com probióticos (independentemente da natureza, modo de preparo e dosagem) adicionados à nutrição enteral com leite humano e/ou fórmulas.

Controle: Recém-nascidos que receberam nutrição enteral com leite humano e/ou fórmulas apenas.

Desfechos analisados

Os desfechos analisados foram: incidência de enterocolite necrosante estágio > 2 de Bell,7 mortalidade global, mortalidade por enterocolite necrosante, incidência de sepse, tempo para realimentação oral e tempo de hospitalização.

Qualidade metodológica e validade interna

Procedeu-se um exame detalhado da qualidade dos estudos, com o objetivo de avaliar a força da evidência e a validade de sua inclusão nesta revisão. Para isso, utilizou-se a escala de Jadad.8 Apenas trabalhos com pontuação igual ou maior que três foram incluídos nesta revisão.

As características individuais de cada estudo incluído foram analisadas através da recomendação CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).9

Análise estatística

Todos os dados foram analisados por intenção de tratamento, o que significa que os participantes dos estudos foram analisados nos grupos para os quais foram randomizados, independentemente do tratamento e de irregularidades do protocolo. As possíveis perdas de seguimento foram consideradas como desfecho clínico desfavorável.

As medidas de efetividade ou de danos expressas em números absolutos foram analisadas através da diferença de risco absoluto, adotando-se intervalo de confiança de 95%. Para todos os resultados estatisticamente significantes, foram calculados os números necessários para tratar (NNT) e os números necessários para causar danos (NNH).

Para a análise dos dados contínuos, utilizou-se a diferença de média ponderada entre os grupos. Os estudos que não apresentaram dados em média e seus respectivos desvios-padrão não foram incluídos nas análises.

Heterogeneidade e análise de sensibilidade

Inconsistências entre os ensaios clínicos foram estimadas através do teste de Qui-quadrado (Chi2) de heterogeneidade e quantificadas usando o teste I2. Um valor acima de 50% foi considerado substancial.

A análise de sensibilidade foi realizada incluindo apenas estudos que obtiveram resultados com poder maior que 80%.

 

Resultados

Seleção dos estudos

Através das buscas eletrônicas (MEDLINE = 190; EMBASE = 73 e LILACS = 5), 268 estudos foram recuperados. Destes, 18 ensaios clínicos controlados e randomizados foram selecionados para leitura do texto integral.10-27 Quanto aos estudos, seis foram selecionados através de busca manual, pois não se enquadravam na estratégia utilizada28,29 ou estavam anexados em outra base de dados.30-33 Após esta fase, oito deles foram excluídos, pois não preenchiam critérios de inclusão: cinco não avaliaram a população em estudo10,14,19,25,29; um não avaliou os desfechos selecionados1,8 e dois foram classificados como Jadad < 3.13,28 Quatro estudos não foram incluídos, pois foram publicados em língua chinesa, tornando impossível a compreensão e extração dos dados.30-33

Assim, esta revisão incluiu dados de 12 ensaios clínicos randomizados,11,12,15-17,20-24,26,27 totalizando 2.907 pacientes, sendo 1.441 no grupo Probiótico e 1.466 no grupo Controle.

Descrição dos estudos primários

Os dados das intervenções avaliadas em cada estudo primário estão descritos na Tabela 1.

Efeito dos probióticos na enterocolite necrosante

No grupo Probiótico, a incidência de ECN estágio > 2 foi de 3,2%, enquanto no grupo Controle foi de 7,2%. Houve redução do risco absoluto de 4,0% (IC 95% 0,02 a 0,06; p < 0,001; I2 = 37%; Figura 1), necessitando tratar 25 pacientes para se obter este benefício.

Efeito dos probióticos na mortalidade

A taxa de mortalidade no grupo de estudo foi de 5,5%, enquanto no grupo Controle foi de 8,4%. Os probióticos reduziram o risco absoluto de morte em 3,0% (IC 95% 0,01 a 0,05; p < 0,002; I2 = 59%; Figura 1), necessitando tratar 34 pacientes para se obter este benefício.

Quando se exclui o estudo que gerou elevada heterogeneidade,12 mantém-se o efeito atingido na análise anterior (p < 0,002 e I2 = 14%).

Apenas cinco estudos primários analisaram mortalidade causada por ECN1.2,15,20,24,27 Não houve diferença estatística entre os grupos Probiótico e Placebo (2,6% vs. 3,0%; p = 0,64; I2 = 0%; Figura 1).

Efeito dos probióticos na sepse

Todos os estudos analisaram a ocorrência de sepse neonatal como desfecho. Os pacientes que receberam probióticos tiveram menor incidência de sepse quando comparados aos que não receberam, porém com diferença não significativa (17,9% vs. 20,6%; IC 95% 0,00 a 0,05; p = 0,05; I2 = 57%; Figura 1).

O mesmo efeito é obtido quando se exclui o estudo que gerou heterogeneidade significativa21 (p = 0,32 e I2 = 21%).

Efeito dos probióticos no tempo de realimentação oral

O total de oito estudos primários avaliou o tempo para realimentação oral integral.15,17,20,21,23,24,26,27 Os pacientes alimentados com suplementação de probióticos tiveram reintrodução alimentar, em média, três dias antes do que os do grupo Controle (IC 95% 2,78 a 3,69 dias; p < 0,001). Entretanto, este resultado está relacionado a uma heterogeneidade elevada (I2 = 94%).

Efeito dos probióticos no tempo de hospitalização

Seis estudos primários avaliaram o tempo de hospitalização em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal.11,16,20,22,23,27 Dois estudos forneceram dados em forma de mediana e não foram incluídos na meta-ánalise.11,27 Os pacientes que receberam probióticos permaneceram hospitalizados, em média, seis dias a menos (IC 95% 5,12 a 7,09 dias; p < 0,001; I2 = 88%) quando comparados aos que não receberam.

Poder dos estudos primários

O poder estabelecido em cada estudo primário, referente a cada desfecho, está descrito na Tabela 2.

Análise de sensibilidade

Pela análise de sensibilidade, incluindo-se apenas estudos que apresentaram poder estatístico maior que 80%, os pacientes que receberam probióticos tiveram menor incidência de enterocolite necrosante (NNT = 13). Não houve diferença na mortalidade global, na mortalidade por ECN e na incidência de sepse entre os grupos.

 

Discussão

Embora a enterocolite necrosante ainda seja um dos grandes desafios da neonatologia, muitos conhecimentos têm surgido para elucidar a sua etiopatogenia, permitindo melhor estudo do seu manejo e de sua prevenção. Especial atenção tem sido dada à suplementação com probióticos para os pacientes prematuros, principalmente os de muito baixo peso, na tentativa de reduzir a incidência desta patologia.

Probióticos são micro-organismos vivos oferecidos como suplemento alimentar que atuam no intestino do organismo hospedeiro regulando a flora bacteriana local. Dessa forma, agem melhorando a permeabilidade gastrointestinal e aumentando a resistência da mucosa contra a penetração bacteriana. Quanto aos mecanismos de proteção: (i) aumentam a resistência da barreira intestinal contra o trânsito de bactérias e suas toxinas; (ii) modificam a resposta do hospedeiro em relação aos produtos microbianos; (iii) aumentam a resposta das mucosas à IgA; (iv) produzem substâncias bactericidas; (v) excluem competitivamente os patógenos em potencial.5,6

Esta revisão teve como princípio avaliar a melhor evidência disponível na literatura a fim de elucidar os benefícios dos probióticos em recém-nascidos prematuros. Foram incluídos apenas ensaios clínicos controlados e randomizados com protocolos bem definidos, tentando-se, ao máximo, controlar os possíveis vieses. A validade dos resultados obtidos pode ser potencialmente comprometida devido às diferentes dosagens e formas de preparo da intervenção em estudo. Deve-se considerar, também, a não inclusão dos quatro estudos publicados em língua chinesa em que não foi possível realizar análise crítica.

O conjunto de resultados mostrou com dados consistentes que a administração enteral de probióticos reduz a incidência de casos graves de ECN, de mortalidade e de sepse, além de apresentar menor tempo para realimentação oral integral e tempo de hospitalização. Apesar de os números necessários para tratar em relação à profilaxia de ECN (NNT = 25) e à mortalidade (NNT = 34) serem relativamente elevados, estes podem ser compensados pela grande incidência de partos prematuros, principalmente nos países com problemas socioeconômico eculturais, e também pelo fácil manuseio e baixos custos relacionados aos probióticos. Tendo em vista pacientes extremamente frágeis, suscetíveis a infecções, complicações e comorbidades, acredita-se que em vigência da disponibilidade de tais suplementos, estes merecem maior enfoque.

Com base nos dados disponíveis, pode-se inferir que os probióticos são mais uma ferramenta útil na prática clínica pediátrica. Porém, são necessários novos estudos que avaliem a melhor forma de preparo e dosagem, além dos tipos de probióticos a serem utilizados.

Algumas revisões sobre o tema foram publicadas nos últimos anos e, assim como esta, mostraram benefícios da suplementação com probióticos.34-36 Pequenas diferenças em questões metodológicas são encontradas entre elas, como, por exemplo, em relação à estratégia de busca e base de dados utilizados, idade gestacional (27-37 semanas) e peso do recém-nascido. Independentemente disso, verificou-se redução da incidência de ECN em todas as análises. Wang et al.,36 na última revisão publicada sobre o tema, são os primeiros a tentar estratificar os dados referentes às espécies de probióticos. Tanto os lactobacillus quanto as bifidobactérias mostraram-se eficazes.

Alguns autores consideram as evidências disponíveis como suficientes para a adoção desta modalidade terapêutica como rotina, e novos estudos sobre o tema são desnecessários e, ainda, antiéticos. Outros são mais cautelosos e afirmam que os estudos apresentam falhas metodológicas, pois a segurança dos probióticos em relação à invasão destes micro-organismos na mucosa intestinal não está totalmente estabelecida e os métodos de preparo são muito heterogêneos.37

Quatro ensaios clínicos, registrados no ClinicalTrials.gov, incluindo cerca de 1.500 pacientes, estão em fase de andamento e futuramente devem ser incluídos em uma atualização de dados, podendo, assim, elucidar os reais benefícios obtidos até o momento.

Ainda, deve-se esclarecer que apenas dois estudos selecionados tiveram poder suficiente para confirmar os resultados obtidos.

 

Conclusão

A síntese da evidência permite concluir que em recém-nascidos prematuros a suplementação com probióticos diminui a incidência de casos graves de enterocolite necrosante.

Conflito de interesses: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

 

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Recebido em 29 de agosto de 2012; aceito em 11 de setembro de 2012

 

 

* Autor para correspondência. E-mail: wmbernardo@usp.br (W.M. Bernardo).

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