Aplicação de protocolo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para uso de antibióticos em recém-nascidos de muito baixo peso

Resumos

OBJECTIVE: To analyze the implementation of a protocol proposed by the Brazilian National Health Surveillance Agency (Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA) to improve sepsis diagnosis in very low birth weight newborns. METHODS: This was a prospective study that evaluated the implementation of a protocol involving clinical and laboratory criteria (hematologic scoring system of Rodwell and C-reactive protein serial measurements), recommended by ANVISA, to improve the diagnosis of neonatal sepsis in very low birth weight newborns. The study included all patients who were born and remained in the neonatal intensive care unit until discharge or death, and excluded those with congenital diseases. The main outcomes measured in newborns before (2006-2007) and after implementation of the protocol (2008) were the rates of early and late sepsis, use of antibiotics, and mortality. Means were compared by Student's t-test and categorical variables were compared by the chi-squared test; the significance level for all tests was set at 95%. RESULTS: The study included 136 newborns with very low birth weight. There was no difference between groups regarding general clinical characteristics in the studied periods. There was, however, a decrease in the number of diagnoses of probable early-onset sepsis (p < 0.001), use of antimicrobial regimens (p < 0.001), and overall mortality and infection-related mortality (p = 0.009 and p = 0.049, respectively). CONCLUSION: The implementation of the protocol allowed improvement of sepsis diagnosis by reducing the diagnosis of probable early-onset sepsis, thus promoting efficient antimicrobial use in this population.

Neonatal sepsis; Very low birth weight infant; Diagnosis

ARTIGO ORIGINAL

Aplicação de protocolo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para uso de antibióticos em recém-nascidos de muito baixo peso

Maria Cristina F. Guedes Pinto^I,*; Arnaldo C. Bueno^II; Alan A. Vieira^II

^IMédica Infectologista. Membro Executor da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ, Brazil

^IIProfessor Adjunto, Departamento Materno-Infantil, UFF, Niterói, RJ, Brazil

RESUMO

OBJETIVO: Analisar a aplicação de um protocolo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para aprimorar o diagnóstico de sepse em recém-nascidos de muito baixo peso.

MÉTODOS: Estudo prospectivo que avaliou a aplicação de protocolo envolvendo critérios clínicos e laboratoriais (escore hematológico de Rodwell e dosagem seriada da proteína C-reativa), recomendado pela ANVISA, para aprimorar o diagnóstico de sepse neonatal em recém-nascidos de muito baixo peso. Participaram do estudo todos os pacientes que nasceram e permaneceram na Unidade Neonatal até a alta ou óbito, e foram excluídos aqueles com doenças congênitas. Os principais desfechos analisados entre os recém-nascidos antes da aplicação do protocolo (2006-2007) e após a aplicação do mesmo (2008) foram as taxas de sepses precoce e tardia, o uso de antimicrobianos e a mortalidade. As médias foram comparadas por meio de teste t e as variáveis categóricas pelo teste Qui-quadrado (χ²); o nível de significância para todos eles foi fixado em 95%.

RESULTADOS: Foram incluídos no estudo 136 recém-nascidos de muito baixo peso. Não houve diferença entre os grupos em relação às características clínicas gerais nos períodos estudados. Houve, no entanto, redução na quantidade de diagnóstico de sepse precoce provável (p < 0,001), de uso de esquemas antimicrobianos (p < 0,001) e da mortalidade geral e associada à sepse (p = 0,009 e p = 0,049, respectivamente).

CONCLUSÃO: A utilização do protocolo permitiu aprimorar o diagnóstico de sepse, reduzindo o diagnóstico de sepse precoce provável, promovendo, desta forma, o uso racional de antimicrobianos na população estudada.

Palavras-chave: Sepse neonatal; Recém-nascido de muito baixo peso; Diagnóstico

Introdução

Apesar dos avanços na assistência obstétrica e da utilização de antimicrobianos intraparto para profilaxia de infecção estreptocócica, a sepse neonatal ainda é importante causa de morbimortalidade em recém-nascidos (RN), principalmente nos menores de 1.500 g.^1-7 O quadro clínico da sepse neonatal e o diagnóstico laboratorial usualmente são inespecíficos,^8,9 e a hemocultura, que é considerada o padrão-ouro, tem positividade amplamente variável, podendo ser falso-negativa em 20% dos casos, além de não disponibilizar seus resultados rapidamente, para definição da conduta terapêutica.^10-13 Assim, neonatologistas frequentemente administram antibióticos empiricamente para RN sintomáticos ou para aqueles que apresentam alto risco de sepse, enquanto aguardam resultados das culturas, e mesmo quando as culturas são negativas, tendem a não suspender o uso de antimicrobianos.⁷

Em 2008, a Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA) submeteu à consulta pública um manual para diagnóstico de Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) em neonatologia,¹⁴ que estabelecia o diagnóstico de infecção primária da corrente sanguínea a partir da utilização de critérios clínicos hematológicos (escore hematológico de Rodwell), dosagens seriadas da proteína C-reativa (PCR) e resultados parciais das hemoculturas coletadas por ocasião da suspeita diagnóstica de sepse.^15,16 A associação do leucograma normal com a dosagem seriada da PCR negativa pode auxiliar na exclusão deste diagnóstico no período de um a três dias de evolução clínica, aumentando a probabilidade de acerto diagnóstico.^7,15

O objetivo deste trabalho foi analisar o impacto da aplicação de um protocolo recomendado pela ANVISA para aprimorar o diagnóstico de sepse provável em recém-nascidos de muito baixo peso.

Método

Estudo prospectivo, onde foi realizada a aplicação de um protocolo de diagnóstico de sepse neonatal envolvendo critérios clínicos e laboratoriais em RN com peso de nascimento menor ou igual a 1.500g, no período de janeiro de 2006 a dezembro de 2008. O período de aplicação do protocolo (de janeiro a dezembro de 2008) foi chamado de pós-, e o anterior, de pré-intervenção. Foram incluídos no estudo todos os pacientes que nasceram e permaneceram na Unidade Neonatal (UNN) até a alta ou óbito e excluídos aqueles com malformações ou doenças congênitas, os transferidos de/ou para outros serviços de saúde e os que evoluíram para óbito no mesmo dia do nascimento.

O estudo foi aplicado na unidade neonatal do Hospital Universitário Antônio Pedro, da Universidade Federal Fluminense (HUAP/UFF), que possui 15 leitos, com uma média de 250 internações/ano. Possui rotina clínica composta por dois médicos neonatologistas, que centralizam as decisões, inclusive as de utilização dos antimicrobianos. A aplicação do protocolo foi supervisionada diariamente pela rotina clínica e a adesão pela equipe foi muito boa. Durante o período do estudo, não houve variação no quadro de profissionais de saúde da unidade nem acréscimo de recursos tecnológicos que pudessem diferenciar os períodos de estudo. Não havia, também, uma rotina obstétrica para profilaxia de infecção por estreptococo do grupo B, profilaxia em casos de amniorrexe prematura e parto prematuro sem causa e tratamento de corioamnionite.

Intervenção

Coleta de hemograma, PCR, hemoculturas e líquor por ocasião da suspeita de sepse (antes do início do antibiótico) e de hemograma e PCR após 48h do início do antibiótico. Foi realizada a exclusão do diagnóstico de sepse e suspensa a antibioticoterapia em caso de normalização do quadro clínico, hemoculturas negativas, dosagens séricas da PCR negativas e parâmetros hematológicos normais 48h após início da antibioticoterapia. Os RN foram classificados como: 1) sepse comprovada (SC): quadro clínico compatível com sepse e cultura positiva; 2) sepse provável (SP): quadro clínico compatível com sepse, leucograma e/ou PCR alterados, culturas negativas, acompanhado de tratamento com antibióticos por pelo menos sete dias; e 3) não infectados (NI): quadro clínico inicial suspeito de sepse, porém com evolução clínica não compatível com infecção, leucograma e PCR normais e culturas negativas.

As variáveis maternas avaliadas foram tipo de parto, sinais clínicos e laboratoriais de infecção materna (presença de febre e uso de antibióticos) e tempo de bolsa rota ao nascimento. Os dados neonatais avaliados foram peso de nascimento, idade gestacional, gênero, duração da internação, critério de gravidade (SNAPPE II) e taxa de mortalidade, além de variáveis relacionadas às principais morbidades neonatais e ao diagnóstico e tratamento da sepse neonatal.

Análise estatística

A comparação dos dados coletados referentes ao período de estudo foram descritos a partir das medidas de tendência central (variáveis contínuas: média, desvio-padrão, mediana, valores mínimo e máximo) e percentuais (variáveis categóricas). As médias das variáveis contínuas dos grupos estudados foram comparadas por meio de teste t e, quando necessário, o teste não paramétrico de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste Qui- -quadrado (χ²) com correção de Fischer, quando necessário. Foi realizada regressão logística para avaliar a influência da aplicação do protocolo no diagnóstico de sepse neonatal (provável e comprovada) e o nível de significância para todos os testes foi fixado em 0,05, sendo calculado o intervalo de confiança de 95%, quando necessário. Utilizou-se o pacote estatístico SPSS 16.0 for Windows.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Antônio Pedro/Universidade Federal Fluminense, sob o número CAAE: 0040.0.258.000-10.

Resultados

No período estudado, 172 RN menores de 1.500g foram admitidos na UNN. Foram incluídos 136 RN (79,1%) e excluídos 36 (20,9%). Entre os RN excluídos, 20 (55,6%) foram transferidos de/ou para outros serviços, 11 (30,6 %) apresentaram malformação e/ou infecção congênitas e cinco (13,9%) evoluíram para óbito no mesmo dia do nascimento. Os RN incluídos foram divididos em dois grupos, para fins de comparação: grupo de RN admitidos no período pré-intervenção (n = 91, e grupo de RN admitidos pós-intervenção (n = 45). Não houve diferença entre os grupos quanto às variáveis clínicas estudadas, exceto em relação ao tempo de bolsa rota (tabela 1).

Não houve diferença entre os dois grupos estudados em relação ao diagnóstico de sepse comprovada, porém, em relação ao diagnóstico de sepse provável, houve uma redução significativa no período pós-intervenção, principalmente quanto ao diagnóstico de sepse precoce provável (tabela 2).

A quantidade de hemoculturas positivas não diferiu entre os períodos (10,8% vs 16,3%, respectivamente, entre os períodos pré e pós-intervenção). A mortalidade geral e a associada à infecção diminuíram no período pós-intervenção.

Houve redução da quantidade de esquemas antimicrobianos utilizados (tanto do primeiro quanto do terceiro esquemas) e dos dias de uso de antibióticos. No entanto, o tempo médio de tratamento nos RN que necessitaram utilizar antimicrobianos não foi diferente entre os grupos. Houve, ainda, diminuição na necessidade de uso de carbapenêmicos (tabela 3).

Após aplicação da regressão logística binária, método "enter" e probabilidade limite para aceitar variáveis de 0,05, tendo como variável dependente o período de aplicação do protocolo, encontramos que os RN do período pré-intervenção apresentaram 6,64 vezes mais chances de diagnóstico de sepse neonatal que os do período pós-intervenção (IC 95%: 2,798 - 15,761; p-valor < 0,001); por conseguinte, seis vezes mais chance de receber antibioticoterapia (tabela 4).

É importante ressaltar que o n amostral neste estudo (136 RN) foi determinado por conveniência, ou seja, respeitou a quantidade de RN nascidos no período estudado. No entanto, este n amostral permite avaliar a diminuição da incidência de sepse em até 80%, com poder de 80% (erro tipo β de 20%) e nível de significância de 5%.

Discussão

Aplicando o manual da ANVISA como protocolo para aprimorar o diagnóstico de sepse neonatal, observou-se que houve redução do diagnóstico de sepse precoce provável e, como consequência, redução da utilização de antimicrobianos, especialmente do primeiro esquema (ampicilina+gentamicina). A diminuição do diagnóstico de sepse precoce e, consequentemente, da necessidade de tratar esses RN com suspeita de sepse, foi o resultado mais expressivo deste estudo.

Tem sido muito discutida a dificuldade em afastar o diagnóstico de sepse em RN, principalmente nos de muito baixo peso, pela falta de especificidade dos parâmetros atuais para tal diagnóstico, a saber: quadro clínico, presença de fatores de risco e quadro laboratorial.^7,15,16 Estes fatores levam ao uso excessivo de antimicrobianos e suas eventuais consequências, tais como toxicidade e aumento da resistência bacteriana.

Antibióticos são as drogas mais prescritas em UNN, e o seu uso racional é crucial. A utilização de antimicrobianos de amplo espectro e por tempo prolongado está associada a risco aumentado de candidíase invasiva, enterocolite necrosante (NEC), sepse tardia e aumento da resistência bacteriana.^17-22 Nesta unidade neonatal, os antibióticos da classe dos aminoglicosídeos são utilizados para tratamento tanto dos quadros de sepse precoce quanto da sepse tardia. É descrito na literatura que eventos adversos a curto e longo prazo, tais como dano coclear e vestibular, podem ocorrer com o uso de aminoglicosídeos. Em 2010, a NPSA (National Patient Safety Agency) relatou 507 eventos adversos envolvendo o uso de gentamicina em neonatos no período de um ano.²³ Dessa forma, qualquer possibilidade de diminuir o uso de antibióticos em RN, população de alto risco para sepse neonatal, é essencial.

Este estudo, entretanto, não demonstrou redução no diagnóstico de sepse tardia, pois este é baseado no quadro clínico e nos exames laboratoriais alterados, proporcionando poucas dúvidas para a equipe clínica quanto ao tratamento.

Blackburn et al. questionam a segurança da suspensão da antibioticoterapia em RN com sepse precoce provável após 36 horas da suspeita diagnóstica, tendo em vista a baixa sensibilidade das hemoculturas. Há relato de positividade de hemoculturas no período neonatal em RN suspeitos de sepse de 12% para bactérias ou fungos, e de apenas 2% no primeiro dia de vida.²⁴ No presente estudo é demonstrada a eficácia e a segurança da suspensão da terapia antimicrobiana baseada no protocolo proposto pela ANVISA, pois nenhum RN no qual esta conduta foi adotada necessitou retornar à antibioticoterapia ou apresentou piora clínica relacionada.

Mesmo apresentando tempo de ruptura prolongada de membranas quatro vezes maior no grupo pós-intervenção, a utilização do protocolo conseguiu diminuir a necessidade de uso de antimicrobianos nesta população.

As taxas de mortalidade (geral e associada à infecção) foram reduzidas no período pós-intervenção. Não houve diferença entre a gravidade dos RN atendidos nos períodos estudados e nem em relação à presença das principais morbidades, incluindo a taxa de sepse comprovada. Como não houve mudança em relação às condutas clínicas, aquisição de novas tecnologias ou alteração no perfil de gravidade dos pacientes atendidos nesta unidade, sugerimos que a redução na taxa de mortalidade observada pode ser correlacionada com a redução no uso de antimicrobianos desnecessários, em consequência do aprimoramento no diagnóstico de sepse precoce provável, único parâmetro diferente entre os grupos.

Conclusão

Este estudo demonstrou que a aplicação do protocolo sugerido pela ANVISA reduziu a quantidade de diagnóstico de sepse precoce provável e a necessidade de uso de antimicrobianos em recém-nascidos de muito baixo peso.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Recebido em 5 de dezembro de 2012; aceito em 25 de janeiro de 2013

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Out 2013
• Data do Fascículo
  Out 2013

Histórico

• Recebido
  05 Dez 2012
• Aceito
  25 Jan 2013