Tromboprofilaxia e bloqueio regional

Tromboprofilaxia y bloqueo regional

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Among peripheral vascular diseases, thromboembolytic venous disease has gained significant importance due to its high frequency, morbidity and mortality, and, moreover, due to the possibility of interrupting its evolution when there is an adequate diagnosis and treatment. The increasing use of thromboprophylaxis has become a problem for anesthesiologists since those agents have increased the incidence of spinal hematoma when associated to regional anesthesia. After a broad literature review, this study aimed at presenting to anesthesiologists the biochemistry and pharmacology of most commonly used anticoagulants as well as recommendations for regional blockade in patients under anticoagulants. CONTENTS: Characteristics of different anticoagulants and regional anesthesia implications are presented. After each drug description there are considerations about the most important recommendations. CONCLUSIONS: Regional anesthesia under thromboprophylaxis demands lots of caution, especially as to the use of epidural catheters and repeated and traumatic punctures because, in those cases, there is an increased risk for spinal hematomas. In addition, communication between the clinical and nursing staff involved in the management of patients receiving anticoagulants is essential in order to decrease the risk for severe hemorrhagic complications. Patients should be closely monitored for early signs of cord compression. If spinal hematoma is suspected, radiographic confirmation must be immediately sought due to the risk for irreversible cord ischemia.

ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional; ANTICOAGULANTS

ARTIGO DE REVISÃO

Tromboprofilaxia e bloqueio regional^*

Tromboprofilaxia y bloqueo regional

Américo Massafuni Yamashita, TSA^I; Heitor Yassuda^II

^IProfessor Assistente de Anestesiologia da Universidade Federal do Estado de São Paulo (UNIFESP)

^IIAnestesiologista do Hospital Nipo-Brasileiro, Especialista em Dor pela UNIFESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: No contexto das doenças vasculares periféricas, a doença venosa tromboembólica tem assumido maior importância, à medida em que se apresenta com freqüência e morbi-mortalidade elevadas e, sobretudo, pela possibilidade de alteração de sua evolução quando há reconhecimento e tratamento adequados. O uso cada vez mais freqüente de tromboprofiláticos tornou-se um problema para os anestesiologistas, uma vez que esses agentes têm aumentado a incidência de hematoma espinhal, quando associados a bloqueios regionais. Este trabalho tem o propósito de apresentar aos anestesiologistas, a partir de ampla revisão de literatura, aspectos farmacológicos e bioquímicos dos anticoagulantes mais comumente utilizados e orientações quando houver necessidade de bloqueio regional nos pacientes em esquema de anticoagulação.

CONTEÚDO: São apresentadas as características dos diferentes anticoagulantes e implicações no bloqueio regional. No final da descrição de cada fármaco, seguem-se considerações a respeito das recomendações mais importantes.

CONCLUSÕES: A realização de bloqueio regional, na vigência de tromboprofilaxia, exige redimensionamento das cautelas, principalmente nos aspectos concernentes à utilização de cateter peridural, punções repetidas e traumáticas; pois, nestes casos, o risco da ocorrência de hematoma espinhal estará aumentado. Adicionalmente, fazem-se necessárias ampla comunicação e preparo das equipes médica e de enfermagem quanto aos pacientes recebendo anticoagulantes, a fim de diminuir os riscos das complicações hemorrágicas. Esses pacientes devem ser monitorizados minuciosamente, a fim de que sejam detectados precocemente sinais incipientes de compressão medular. Se houver suspeita de hematoma espinhal, a confirmação radiográfica deverá ser providenciada imediatamente, devido ao risco de isquemia medular irreversível.

Unitermos: ANTICOAGULANTES; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: peridural, subaracnóidea

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: En el contexto de las enfermedades vasculares periféricas, la enfermedad venosa tromboembólica ha asumido mayor importancia, a medida en que se presenta con frecuencia, y morbi-mortalidad elevadas y, sobretodo, por la posibilidad de alteración de su evolución cuando hay reconocimiento y tratamiento adecuados. El uso cada vez más frecuente de tromboprofilácticos se tornó un problema para los anestesiologistas, una vez que esos agentes han aumentado la incidencia de hematoma espinal, cuando asociados a bloqueos regionales. Este trabajo tiene el propósito de presentar a los anestesiologistas, a partir de una amplia revisión de literatura, aspectos farmacológicos y bioquímicos de los anticoagulantes más comunes utilizados y orientaciones cuando haya necesidad de bloqueo regional en los pacientes en esquema de anticoagulación.

CONTENIDO: Son presentadas las características de los diferentes anticoagulantes e implicaciones en el bloqueo regional. Al final de la descripción de cada fármaco, se siguen consideraciones a respecto de las recomendaciones más importantes.

CONCLUSIONES: La realización de bloqueo regional, en vigencia de tromboprofilaxia, exige redimensionamento de las cautelas, principalmente en los aspectos concernientes a la utilización de catéter peridural, punciones repetidas y traumáticas; pues, en estos casos, el riesgo de la ocurrencia de hematoma espinal estará aumentado. Adicionalmente, se hacen necesarias amplia comunicación y preparo de los equipos médicos y de enfermaría cuanto a los pacientes recibiendo anticoagulantes, a fin de diminuir los riesgos de las complicaciones hemorrágicas. Esos pacientes deben ser monitorizados minuciosamente, con la finalidad de que sean detectados de forma precoz, señales incipientes de compresión medular. En caso de que haya sospecha de hematoma espinal, la confirmación radiográfica deberá ser providenciada inmediatamente, debido al riesgo de isquemia medular irreversible.

INTRODUÇÃO

A ocorrência de trombose venosa profunda (TVP), como complicação pós-operatória , é variável e depende de fatores relacionados ao paciente e ao ato cirúrgico. A incidência varia de 10 a 80%, como nos traumas ortopédicos, podendo evoluir com embolia fatal em 2,5% das vezes ^1-6.

Esses valores podem, contudo, representar cifras subestimadas se considerarmos estudos feitos em autópsia sobre a ocorrência de fenômeno tromboembólico ⁷.

Mesmo sob terapia anticoagulante adequada, cerca de 50% dos casos de TVP proximal, como as que atingem o segmento íleo-femoral, produzirão embolia pulmonar e apenas 20% dos pacientes terão lise completa dos trombos, após seis meses de tratamento ⁸.

A embolia pulmonar (EP) é a mais grave complicação aguda de TVP, correspondendo à terceira maior causa de óbito nos EUA, apresentando mortalidade de 15 a 20% (cerca de 200.000 americanos a cada ano) ⁹.

Alguns estudos envolvendo pacientes de risco ^1,3,4,10 demonstram que o uso de heparina subcutânea ou de heparina de baixo peso molecular (HBPM), em dose profilática, podem reduzir o risco de TVP.

A tromboprofilaxia, por sua vez, quando associada a bloqueios regionais, tem aumentado a incidência de hematoma espinhal, especialmente após uso generalizado de heparina de baixo peso molecular. De 1993 a 1998, foram descritos 40 casos de hematoma espinhal, nos Estados Unidos ¹¹. Na Europa, a ocorrência de hematoma espinhal foi menor, apesar de o uso de HBPM ter-se iniciado na década de 80. Isto se deve, provavelmente, à padronização de condutas frente aos primeiros incidentes. Ocorreram 11 casos de hematoma após 1987 ¹². Apesar deste risco, estimula-se a realização do bloqueio regional nos pacientes em esquema de anticoagulação, devido aos benefícios propiciados na recuperação pós-operatória como: redução do íleo abdominal; das complicações pulmonares; dos efeitos cardíacos adversos; da incidência de trombos em pacientes submetidos à cirurgia vascular ¹³; e melhoria da mobilidade dos pacientes ortopédicos ¹⁴.

Este trabalho tem o propósito de discorrer sobre as características dos diferentes anticoagulantes e antiagregantes plaquetários e implicações no bloqueio regional. No final da descrição de cada fármaco, seguem-se considerações a respeito das recomendações mais importantes.

ETIOLOGIA DA TROMBOSE VENOSA PROFUNDA

Cerca de 80 a 90% das causas de tromboses podem ser identificadas através de exames complementares ¹⁵. Os fatores etiológicos associados à TVP podem ser divididos em fatores clínicos e defeitos plasmáticos hereditários ou adquiridos ^16-18.

As condições clínicas relacionadas à TVP são: estase venosa, septicemia, pós-operatório, neoplasias, traumatismos, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, insuficiência venosa, obesidade, queimaduras, idade avançada, uso de medicamentos contendo estrógeno e problemas anatômicos vasculares ¹⁹.

As alterações hematológicas que predispõem a fenômenos trombóticos são: deficiência de antitrombina III, proteína C, proteína S, plasminogênio , co-fator II da heparina, ativador tissular do plasminogênio (t-PA), deficiência de cistionina B sintetase, desfibrinogenemia, o recém descrito defeito molecular do fator V, tornando-o resistente à proteína C ativada, a policitemia, a presença de anticoagulante lúpico ou anticorpos antifosfolipídeo, trombocitoses benignas e malignas, aumento do inibidor tipo 1 do t-PA. A deficiência do fator XII, elevação do fator VII, fibrinogênio e deficiência de lipoproteína A podem, também, associar-se a estados de hipercoagulabilidade. A literatura tem demonstrado que, dos casos de tromboses juvenis ou recorrentes, cerca de 40% estão associados à resistência à proteína C ativada e 10% relacionam-se à deficiência de proteína S,C, antitrombina III e outras condições mais raras ^20,21. Considerando-se as tromboses venosas, de forma geral, apenas 20% estão relacionadas a essas causas ²².

INCIDÊNCIA DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA

A freqüência da doença venosa tromboembólica é variada em diferentes grupos de risco e influenciada pela gravidade de algumas doenças. Não há exatidão quanto à real incidência desta doença, principalmente no Brasil. A literatura americana refere que os pacientes ortopédicos representam um grupo particularmente de risco para a ocorrência de complicações tromboembólicas, principalmente em artroplastia total de quadril ou joelho. Outros grupos de pacientes recebem, rotineiramente, tromboprofilaxia, especialmente quando existe a possibilidade de imobilização prolongada ²³.

INCIDÊNCIA DE HEMATOMA E BLOQUEIO NERVOSO CENTRAL

Os dados sobre hematoma e bloqueio nervoso central são incertos. Em estudo retrospectivo de Wulf, em 1996 ²⁴, observou-se hematoma após anestesia peridural com incidência de 1:190.000 a 1:200.000 .

Vandermuelen e col. ²⁵ identificaram 61 casos de hematoma associados à raquianestesia ou anestesia peridural, no período de 1906 a 1994.

Nos últimos 30 anos foram identificados 199 casos de hematoma peridural espontâneo, dos quais 20% estavam associados à terapia anticoagulante ²⁶.

INDICAÇÕES, CONTRA-INDICAÇÕES E COMPLICAÇÕES DA TROMBOPROFILAXIA

Indica-se tromboprofilaxia nas seguintes condições ^19,27,28:

· Tromboembolismo venoso;

· Oclusão arterial aguda;

· Próteses cardíacas;

· Fibrilação atrial;

· Cardioversão;

· Infarto do miocárdio;

· Coagulação intravascular disseminada;

· Outros: prevenção da oclusão de derivações arteriais (venosas ou sintéticas) e prevenção da oclusão de dispositivos extracorpóreos (cânulas intravasculares, máquinas de hemodiálise, máquinas de derivação cardiopulmonar).

A tromboprofilaxia está contra-indicada nas seguintes condições clínicas ^19,27,28:

· Riscos de hemorragias ou distúrbios hemorrágicos presentes;

· Hipertensão arterial (diastólica acima de 100 mmHg);

· AVC ou cirurgia recente no SNC;

· Cirurgia oftamológica recente;

· Traumas ou cirurgias de grande porte com descolamentos extensos (a menos de 10 dias);

· Insuficiência hepática ou renal graves;

· Endocardite infecciosa;

· Gravidez (anticoagulantes orais): 1º trimestre e 3º trimestre.

A tromboprofilaxia não está isenta de complicações, as mais importantes são ²⁹:

· Hemorragia;

· Trombocitopenia (heparina);

· Osteoporose;

· Urticárias;

· Hiperaldosteronismo;

· Necrose da pele;

· Embriopatias.

RISCO PARA TROMBOSE VENOSA PROFUNDA

Os grupos de risco para trombose venosa profunda são ²⁹:

· História de TVP ou embolia pulmonar (EP);

· Varizes;

· Idade maior que 40 anos;

· Paraplegia ou quadriplegia;

· Tempo anestésico maior que 30 minutos;

· Trauma cirúrgico, especialmente ortopédico;

· Trauma, principalmente fraturas;

· Malignidade;

· Obesidade;

· Quimioterapia;

· Imobilização prolongada;

· Uso de estrogênio;

· Gestação;

· Queimaduras;

· Insuficiência cardíaca congestiva;

· Doença intestinal inflamatória;

· Doenças hematológicas (eritrocitose, trombocitose);

· Estados hipercoaguláveis.

CIRURGIA E TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Existem várias propostas correlacionando o tipo de cirurgia com o risco em desenvolver TVP ²⁹. O quadro I foi elaborado segundo consenso europeu ³⁰. Recomenda-se profilaxia de TVP para pacientes de moderado e alto risco.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 4: 350 - 366

Tromboprofilaxia e bloqueio regional

Américo Massafuni Yamashita; Heitor Yassuda

FATORES DE RISCO PARA HEMATOMA ESPINHAL

A análise da literatura sobre hematoma espinhal e bloqueio regional permitiu identificar alguns fatores de risco, que devem ser observados antes de realizar-se o respectivo bloqueio:

· Idade avançada. Segundo Rudorfer e List 75% eram pacientes com idade superior a 75 anos e do sexo feminino ³¹;

· Anestesia peridural contínua ³²;

· Uso de outros fármacos que afetam a hemostasia ²⁴;

· Punções repetidas e/ou traumáticas ^24,33;

· História anterior/familiar de discrasias;

· Doença hepática, alcoolismo;

· Doença renal e heparina de baixo peso molecular ³⁴.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOS AGENTES UTILIZADOS NA TROMBOPROFILAXIA E RECOMENDAÇÕES PARA USO DE BLOQUEIO REGIONAL

Anticoagulantes Orais

Anticoagulantes orais ou fármacos anti-vitamina K (AVK) têm estrutura química muito semelhante à vitamina K, de modo que eles atuam por simples competição com a molécula natural. O defeito hemostático que se instala após a administração de fármacos AVK é a deficiência dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S.

Os anticoagulantes orais são administrados em pacientes que necessitam de anticoagulação crônica e tromboprofilaxia perioperatória.

O efeito dos anticoagulantes orais não é imediato e depende de vários fatores como o tipo de droga utilizada, resposta individual e variações no suprimento de vitamina K na alimentação ³⁵.

A monitorização laboratorial dos anti-vitamina K (AVK) é feita pela medida do tempo de protrombina (TP) ou método de Quick, que é o teste mais sensível à deficiência dos fatores vitamina K dependentes ³⁶. Os resultados podem ser expressos em segundos, comparando-se ao plasma de indivíduos normais (geralmente o controle do dia) e em porcentagem do controle normal (atividade de protrombina). A atividade de protrombina deve ser mantida em 20 a 30% ou 1,5 a 2 vezes o controle ¹⁵. A comparação de resultados entre diversos laboratórios era difícil devido à não padronização da tromboplastina, substrato de diversas origens e procedências utilizado para esta determinação.

A Sociedade Internacional de Hemostasia e Trombose ³⁷ estabeleceu, em 1980, um sistema de padronização, permitindo paralelismo entre as diversas tromboplastinas utilizadas pelos laboratórios com uma tromboplastina padrão ³⁸. Esta padronização pode ser feita por meio da determinação do “Índice de Sensibilidade Internacional“ de cada tromboplastina, denominado ISI, calculado para cada lote e fornecido na bula do reagente. Uma vez determinado o ISI, pode-se calcular o RNI ou INR (International Normalized Ratio). Com isto, pôde-se definir um nível de anticoagulação desejável para cada situação clinica, eliminando as eventuais diferenças devidas à sensibilidade dos vários reagentes disponíveis no mercado. O ajuste da dose de anticoagulante oral deve ser feito baseado neste critério. O nível de anticoagulação adequado a cada situação foi determinado por meio de estudos clínicos, baseando-se na freqüência de recidiva de trombose e no risco de sangramento ³⁶. Assim, o nível de anticoagulação pode ser resumido conforme apresentado na tabela I ¹⁹.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 4: 350 - 366

Tromboprofilaxia e bloqueio regional

Américo Massafuni Yamashita; Heitor Yassuda

Sabe-se que o RNI é mais variável no inicio do tratamento e esquemas são propostos para que a dose inicial possa ser prevista de modo que a dose terapêutica seja atingida o mais precocemente possível ³⁹.

Os fatores de coagulação envolvidos têm diferentes meias- vidas (Fator VII de 6 a 8 horas; Fator II de 36 a 48 horas; Fator X de 72-96 horas) ⁴⁰. Conseqüentemente, os valores de RNI (1,4 ou normal) nem sempre conferem estado de coagulacão normal em pacientes que suspenderam anticoagulação oral, de forma aguda.

No início da terapia anticoagulante, o valor do TP reflete, primariamente, depleção rápida do Fator VII. O fator VII poderá encontrar-se em níveis aceitáveis (TP estará prolongado quando a atividade do Fator VII for reduzida a aproximadamente 55% do normal), contudo, os fatores II e X podem estar em níveis inadequados para uma hemostasia normal ⁴¹.

Estudos preliminares indicam segurança na realização de bloqueio peridural nos pacientes com anticoagulante oral em baixas doses de warfarina (média de 5 mg por dia) ⁴². Doses maiores de anticoagulantes necessitam de monitorização mais intensa do estado do sistema de coagulação.

O uso de antiagregantes plaquetários associados aos anticoagulantes orais podem ser utilizados na prevenção de processos arteriais. Nestes casos, deve-se reduzir os índices de controle de anticoagulantes recomendados.

Associados a bloqueio regional, há dois casos descritos de hematoma espinhal, em pacientes que receberam warfarin, no período pré-operatório, para profilaxia de tromboembolismo. Em ambos os casos, o tempo para remoção do cateter foi inadequado . No primeiro relato ⁴³, o cateter peridural foi removido no 2º dia após cirurgia, com INR de 6,3. Em outro relato ⁴⁴, a remoção do cateter ocorreu no 30º dia após a cirurgia, com TP de 17,3 segundos.

Recomendações ⁴¹:

1. A administração de anticoagulantes por via oral deve ser suspensa nos pacientes que estiverem recebendo de forma crônica e deve-se avaliar o tempo de protrombina e RNI antes de realizar o bloqueio espinhal.

2. A administração conjunta de medicamentos que afetem outros componentes da cascata da coagulação pode aumentar o risco de complicação por sangramento em pacientes que já estão recebendo anticoagulanes orais, sem que haja modificação nos valores do tempo de protrombina e RNI. Incluem-se aspirina, analgésicos antiinflamatórios não esteróides e heparina.

3. Pacientes que receberem dose inicial de warfarina, previamente à cirurgia, deverão ter TP e RNI avaliados antes da realização do bloqueio do neuroeixo (se a 1ª dose tiver sido administrada há mais de 24 horas ou se administrada 2ª dose de anticoagulante oral).

4. Avaliar, diariamente, o tempo de protrombina e RNI nos pacientes que receberem baixa dose de warfarina durante analgesia peridural. Esta avaliação deverá ser realizada, também, antes de se retirar o cateter do espaço peridural.

5. Realizar exame neurológico das funções sensitiva e motora, de forma rotineira, nos pacientes com analgesia peridural e terapia anticoagulante com warfarin. Preferencialmente, utilizar anestésicos locais em baixa concentração, associado a opióides, a fim de diminuir a intensidade do bloqueio sensitivo e motor. Estes exames deverão ser realizados mesmo após a retirada do cateter peridural, pelo menos durante as 24 horas posteriores a esta manobra, e durante um tempo maior se o valor do RNI for maior que 1,5 no momento da retirada do cateter.

6. Se o valor do RNI for superior a 3, o anestesista deverá suspender ou reduzir a dose de warfarin nos pacientes com cateter. Avaliar risco e benefício, quando da técnica de infusão contínua, em relação à remoção ou manutenção do cateter.

7. Reduzir a dose de warfarin nos pacientes com provável resposta exagerada ao medicamento.

Fármacos Antiplaquetários - Ácido Acetilsalicílico, Ticlopidina, Dipiridamol, Dextrano, Clofibrate

O ácido acetilsalicílico produz acetilação irreversível da cicloxigenase, enzima central do processo de ativação da cascata do ácido araquidônico, inativando-a. Dependendo da dose administrada, o ácido acetilsalicílico pode produzir inibição diferencial sobre a síntese de prostaglandinas nas plaquetas e células endoteliais. A cicloxigenase plaquetária é inibida por baixas doses de ácido acetilsalicílico (30 a 300 mg.dia), principalmente por impedir a produção de tromboxano A (potente vasoconstrictor e agregador plaquetário). A produção de prostaciclina (potente vasodilatador e inibidor do agregamento plaquetário), no endotélio vascular, é menos influenciada pela utilização do ácido acetilsalicílico, que somente provoca inibição a partir de doses elevadas (1,5 a 2,0 g/dia). O efeito do ácido acetilsalicílico mantém-se por toda a vida ativa das plaquetas (7 a 10 dias). ^45-47.

Os antiinflamatórios não esteróides promovem inibição plaquetária competitiva reversível. A função plaquetária retorna ao normal entre 1 a 3 dias da interrupção da medicação ⁴⁶. São utilizados na profilaxia da trombose arterial, não tendo utilidade nos pacientes com trombose venosa ³⁶.

Fármacos antiplaquetários, isoladamente, não apresentam risco significativo para desenvolvimento de hematoma espinhal em pacientes que serão submetidos à anestesia peridural ou raquianestesia ⁴⁶.

Embora existam estudos ^48-50 que demonstram a inexistência de hematoma espinhal associado ao uso de drogas antiplaquetárias, não se pode afirmar, definitivamente, quando os mesmos aumentam esse risco, observando-se na literatura apenas um relato de hematoma. A associação de fármacos antiplaquetários com outros anticoagulantes aumentam o risco de complicações hemorrágicas ^50,51.

Não existe teste laboratorial completamente aceito, como referência, para terapia com fármacos antiplaquetários ⁴⁶. A avaliação pré-operatória cuidadosa, do paciente, para identificar alterações orgânicas que contribuam para sangramento é crucial ^46..

Até o momento, não existem especificações quanto à associação de cateter e AINE, tempo de monitorização pós-operatório, ou momento adequado para remoção de cateter ^46..

Fibrinolíticos e Trombolíticos

Estes fármacos podem ser classificados em dois grupos: a) agentes que estimulam a fibrinólise normal, como é o caso de pirogênios, adrenalina, insulina, ácido nicotínico; b) agentes trombolíticos, ativadores diretos da fibrinólise: estreptoquinase, uroquinase e fator ativador do plasmingênio tecidual recombinante (rt-PA) ⁵².

A estreptoquinase é uma proteína de cadeia polipeptídica simples derivada do estreptococo beta-hemolitico. Tem estrutura bioquímica similar à da tripsina humana, forma complexo estequiométrico na relação 1:1 com o plasminogênio, ativando tanto a forma circulante como a ligada à fibrina.

O excesso de plasmina circulante degrada o fibrinogênio e os fatores V e VII, causando hipocoagulabilidade sistêmica por 24 a 36 horas, até ocorrer nova síntese hepática dos mesmos. A estreptoquinase é antigênica e os níveis de anticorpos anti-estreptoquinase elevam-se a partir do quinto ao sétimo dia, com pico por volta do terceiro mês, retornando ao nível basal após 6 a 9 meses ⁵³.

O t-PA, naturalmente sintetizado pelas células endoteliais como molécula de cadeia simples, é rapidamente clivado em cadeia dupla, ambas com atividade fibrinolítica semelhante. Ao contrário da estreptoquinase, é inativo na ausência de fibrina mas, quando presente, há aumento de 1000 vezes em sua capacidade de ativar o plasminogênio. Como a produção de plasmina está limitada à superfície do coágulo, a hipocoagulabilidade sistêmica é pequena. É produzido por meio de tecnologia de DNA recombinante, sob a forma de cadeia simples (alteplase) ou dupla (duteplase) ⁵³.

A uroquinase, enzima fibrinolítica isolada na urina humana, é rapidamente inativada pela uropeptidase urinária. Não é antigênica e ativa diretamente o plasminogênio. Obtida por meio da cultura de células embrionárias do parênquima renal e da bactéria E. coli, é atualmente produzida por técnica de engenharia genética (DNA recombinante) ^53,54.

O emprego dos trombolíticos produz a dissolução do trombo já formado, efeito diferente ao dos anticoagulantes que impedem o crescimento, a embolização e o desenvolvimento de novos trombos ⁵².

Esses agentes são utilizados para tratamento durante doença vascular, infarto agudo do miocárdio e pode representar risco ao aplicar a anestesia regional.

Essas drogas promovem a clivagem do plasminogênio em plasmina, promovendo a lise de trombos patológicos e hemostáticos

Alguns autores observaram ocorrência de formação de hematomas após o uso de agentes trombolíticos e bloqueio regional ^24,55-58.

Com os avanços da terapia fibrinolítica-trombolítica, observamos um emprego maior destas drogas no período per-operatório, requisitando um controle melhor desses pacientes ⁵⁹:

Recomendações:

1. Os procedimentos invasivos (p.ex. punção de veia central), de modo geral, devem ser evitados durante terapêutica com drogas trombolíticas ^49,59.

2. Contra-indica-se associação de bloqueio regional em pacientes que fazem uso de fibrinolíticos e/ou trombolíticos. Quando houver necessidade de administração destes medicamentos no per-operatório, optar por anestesia geral.

HEPARINA PADRÃO HEPARINA NÃO FRACIONADA (HNF)

A heparina é uma mistura heterogênea de polímeros de um polissacáride natural, extraído de vísceras animais, com peso molecular variando entre 3.000 a 30.000 dalton (média de 12.000 a 15.000); podendo ser associada a um sal de sódio ou cálcio ^19,28.

Os mecanismos de ação podem ser classificados em primários e secundários ^19,28:

Primários:

· Inibe predominantemente a conversão de protrombina em trombina (ação anti-IIa);

· Inibe a ativação do fator X (anti-Xa), especialmente as HBPM;

· Inibe a conversão do fibrinogênio em fibrina;

· Inibe a agregação plaquetária.

Secundários:

1. Interfere na ativação de outras proteases da coagulação (como os fatores IX, XI e XII);

2. Impede a estabilização da fibrina pelo fator XIII;

3. Atua como fator clarificador do plasma lipêmico.

Sua ação biológica, expressa em UI (unidades internacionais), não satisfaz aos critérios atuais de avaliação de medicamentos de origem biológica. Os novos derivados têm utilizado a expressão de atividades anti Xa ⁶⁰.

A heparina é metabolizada no fígado e tem eliminação renal.

A heparina, por não atravessar a barreira placentária, não produz efeitos desfavoráveis para o feto.

A heparina não é absorvida por via oral. A biodisponibilidade da heparina é reduzida (30% pela via venosa e 15% pela via subcutânea), devido à ligação com proteínas plasmáticas, plasma, células endoteliais e proteínas das paredes dos vasos.

Esquema terapêutico em baixa dose está indicada para prevenção de TVP em pacientes com determinado risco trombótico (pós-operatório de cirurgias abdominais e ortopédicas, portadores de neoplasias ou sepse, pacientes em repouso prolongado ¹⁹). O benefício do uso profilático de heparina é atribuído à alta afinidade de ligação à antitrombina III. Esta afinidade resulta em efetiva inibição da trombina (fator IIa), fator Xa, fator XIa, fator IXa, XIa e XIIa. A trombina (fator IIa) demonstra maior responsividade quanto à esta afinidade de ligação, resultando em maior sensibilidade a inibição, quando da associação antitrombina III e heparina.

Heparina não Fracionada (HNF), Via Subcutânea

A dose utilizada é de 5000 UI, cada 12 horas ⁵². As complicações hemorrágicas per ou pós-operatórias raramente são significativas; entretanto, restringe-se a administração da HNF após 60 minutos do bloqueio regional.

A HNF, por via subcutânea, tem inicio de ação em 90 minutos e meia-vida superior a 4 horas. O nível máximo de heparina subcutânea ocorre entre 2 a 4 horas.

Habitualmente, os testes laboratoriais encontram-se normais, nos pacientes que estão recebendo HNF, via SC; entretanto, deve-se realizar o controle de TTPa nos pacientes hiper-reativos ou que estejam utilizando concomitantemente outros medicamentos que afetem a coagulação, heparinização prolongada e pacientes debilitados ⁶².

Heparina não fracionada (HNF), por Via Venosa

A HNF é administrada por via venosa, para efeito de anticoagulação, em pacientes para cirurgia cardiovascular e prevenção de trombose arterial . A administração venosa, em bolus, resulta em efeito anticoagulante imediato e apresenta meia-vida de 1 a 2 horas. A meia-vida é dose-dependente e sua ação pode estar significativamente alterada em doses elevadas. Habitualmente, utilizam-se 2500 a 5000 UI como dose de ataque ⁵².

O efeito anticoagulante da HNF é neutralizado por dose equimolar de protamina (neutraliza fator anti IIa).

Em determinadas situações clínicas, como na cirurgia vascular, há a necessidade de manutenção da HNF no per e pós-operatório, contra-indicando-se bloqueio regional nestes casos.

Os estudos têm demonstrado que a heparinização sistêmica, uma a duas horas após o bloqueio espinhal, é relativamente segura e utilizada com freqüência em cirurgia vascular ^44,63,64. Os bloqueios regionais aumentam o fluxo sangüíneo nos membros de pacientes com doença arteriosclerótica oclusiva, reduzindo trombose em prótese no pós-operatório ¹³.

Em cirurgia cardíaca, os bloqueios espinhais oferecem benefícios que incluem: analgesia pós-operatória, atenuação da resposta ao estresse e simpatectomia cardíaca. Certas precauções devem ser tomadas em pacientes que serão submetidos à heparinização sistêmica para circulação extracorpórea, pois o risco de formação de hematoma está aumentado. Existem poucos estudos para análise definitiva do risco-benefício em realizar bloqueio espinhal nos pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC) ⁶⁵.

Adiar a cirurgia, de forma geral, por 24 horas, quando houver punção traumática com sangramento, porém não há unanimidade quanto a esta conduta. Nesta eventualidade, a comunicação com o cirurgião é fundamental ⁶⁵.

Os testes de coagulação, baseados na medida do tempo de coagulação do sangue total ou plasma são, teoricamente, sensíveis à heparina. No entanto, os testes plasmáticos como o TTPa, tempo de trombina (TT) e determinação da atividade residual do fator Xa com substrato cromogênico, possuem maior sensibilidade e precisão.

Uso Crônico de Heparina não Fracionada

Administra-se HNF para manter os valores de TTP em 1,5 a 2 vezes a linha de base. O risco de sangramento atribuído à heparina em paciente anticoagulados é alto ⁶⁶. Foram descritos 18 casos de hematoma peridural após bloqueio no neuroeixo, em presença de terapia anticoagulante prolongada ⁶⁴. Após o 5º dia de uso contínuo da HNF, ocorre plaquetopenia, podendo acarretar sangramento. Há apenas um estudo prospectivo de 337 pacientes que receberam injeção caudal para manuseio de dor crônica na presença de anticoagulação sistêmica sem referência de hematoma espinhal ⁵¹. Em geral, o risco de hematoma espinhal excede qualquer benefício potencial de técnicas de bloqueio no neuroeixo, na presença de anticoagulação terapêutica prolongada ⁶⁴.

Se um paciente com cateter peridural instalado iniciar terapia com heparina, haverá risco potencial de formação de hematoma quando da remoção do cateter. Em estudo realizado por Vandermeulen e col. ²⁵ acerca de hematoma peridural, em 50% dos casos havia associação com heparinização sistêmica no momento de remoção de cateter. A infusão de heparina deverá ser descontinuada, no mínimo, 2 a 4 horas previamente à remoção do cateter. Uma avaliação do estado do sistema de coagulação deverá ser feita antes mesmo da manipulação do cateter, bem como da sensibilidade e função motora dos membros inferiores, no mínimo 12 horas após remoção de cateter ⁶⁴.

Para combinação de bloqueio regional e administração de HNF, seja para anticoagulação ou profilaxia de tromboembolismo venoso, deve-se considerar suas possíveis interações.

Recomendações:

1. A administração de minidoses subcutâneas de heparina para profilaxia não constitui contra-indicação para bloqueio regional ^24,64,67,68. O risco de sangramento no neuroeixo pode ser reduzido se a administração de heparina for realizada 60 minutos após a aplicação do bloqueio. Este risco poderá ser maior nos pacientes debilitados ou após terapia prolongada;

2. A combinação de bloqueio neuroaxial e anticoagulação com heparina no per-operatório, em cirurgia cardiovascular, pode ser aceitável caso sejam observadas as seguintes precauções ⁶⁴:

· O bloqueio em pacientes que tenham coagulopatia adicional deverá ser evitado;

· A administração de heparina deverá ser iniciada depois de uma hora da realização do bloqueio;

· A retirada do cateter deverá ser realizada uma hora antes da administração de dose subseqüente de heparina ou entre 2 a 4 horas após última dose de heparina;

· O emprego de concentração mínima de anestésico local para diagnosticar hematoma espinhal deve ser considerado;

· O risco de hematoma espinhal está aumentado quando ocorre dificuldade técnica ou presença de sangue, durante a realização do bloqueio regional.

3. Atualmente não existem dados ou experiências suficientes para determinar se o risco de ocorrência de hematoma espinhal aumenta quando combina-se técnica de bloqueio regional com anticoagulação completa do paciente em cirurgia cardíaca ⁶⁴;

4. Períodos prolongados de anticoagulação com HNF elevam o risco de formação de hematoma espinhal, especialmente quando combina-se a heparina com outro tipo de anticoagulantes ou fármaco trombolitico (o bloqueio no neuroeixo deverá ser evitado nestas circunstâncias). Se a terapia anticoagulante total é iniciada após instalação de cateter no neuroeixo, recomenda-se retirá-lo após 2 a 4 horas de suspensão da heparina e com avaliação prévia do sistema de coagulação do paciente ⁶⁴;

5. Emprego concomitante de medicamentos que afetam outros componentes do sistema de coagulação, nos pacientes que estão recebendo HNF, aumenta o risco de complicações por sangramento. Estes fármacos podem ser: aspirina, analgésicos antiinflamatórios não esteróides, heparina de baixo peso molecular, anticoagulantes orais ⁶⁴.

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR

A heparina de baixo peso molecular é obtida através da despolimerização da heparina com a produção de fragmentos com peso molecular entre 4000 e 6000 dalton. Estes fragmentos possuem menor propriedade de catalisar a inibição da trombina, mantendo a capacidade de catalisar a inibição do fator Xa. A HBPM possui menor afinidade por proteínas plasmáticas, vasculares, células endoteliais, macrófagos e plaquetas. Conseqüentemente, possui maior biodisponibilidade, maior meia-vida plasmática, redução dos efeitos colaterais relacionadas à plaquetopenia e risco de sangramento ⁶⁹. Em função da baixa incidência de trombocitopenia, associada à segurança e facilidade de administração, especialmente nos pacientes ambulatoriais, ocupa cada vez mais o espaço reservado à heparina não fracionada (HNF).

Apesar da ação anticoagulante de ambas (HBPM e HNF) ser similar (ativação de antitrombina), a HBPM tem plena atividade anti fator Xa e menor atividade anti IIa (trombina). A atividade anticoagulante da HBPM é parcialmente revertida pela administração de protamina, permanecendo atividade residual sobre a anti-Xa.

A HBPM tem alta biodisponibilidade por via subcutânea. O pico de ação ocorre entre 3 a 4 horas, após administração subcutânea. Após 12 horas, o nível de fator anti-Xa está aproximadamente a 50% do nível máximo (pico). A meia-vida é 2 a 4 vezes superior à HNF, estando aumentada em insuficiência renal.

A avaliação do nível de anticoagulação está dificultada desde que HBPM não altera TTP, tradicionalmente utilizado para monitorar HNF ⁵⁸.

Existe diferença quanto à prescrição de HBPM, nos EUA e Europa ^11,70. Nos EUA, a dose preconizada é de 30 mg (3000 U), cada 12 horas, sendo a primeira dose administrada 12 a 24 horas após a cirurgia ^70,71. Os europeus utilizam-na na dose de 40 mg (4000 U), cada 24 horas; e o esquema de anticoagulação é iniciado no pré-operatório, 12 horas antes ^11,70.

A administração concomitante de HBPM e medicamentos que alteram os mecanismos de hemostasia, tais como drogas antiagregantes plaquetárias, heparina não fracionada ou dextran representam um risco adicional para o desenvolvimento de complicações por hemorragia no per-operatório, incluindo hematoma espinhal ⁷¹.

Recomendações:

1. A realização de bloqueio neuroaxial na presença de HBPM pode representar risco significativo, como observado pelo FDA. Se o bloqueio for empregado dever-se-á preferir punção única, sem cateter. Se utilizar o cateter, este deverá ser instalado 2 a 4 horas antes de qualquer dose de HBPM e removido entre 10 e 12 horas após qualquer dose e 2 horas antes de dose subseqüente ^11,58,70.

2. A punção ou passagem de cateter deve ser realizada 10 a 12 horas após administração sub-cutânea de HBPM, quando a concentração plasmática está baixa. Pacientes que receberam altas doses (1,0 mg.kg^-1, cada 12 horas) devem ter a instalação do bloqueio retardado em 24 h ⁷¹.

3. A presença de sangue na agulha ou no cateter no momento de realizar o bloqueio não indica, necessariamente, que a cirurgia deva ser postergada. Nesta situação, deve-se aguardar 24 horas, no pós-operatório, para iniciar a administração de HBPM. A inserção traumática da agulha ou do cateter aumenta de forma significativa o risco de desenvolvimento de hematoma espinhal ⁷¹.

4. Nos casos de cateter peridural associado à tromboprofilaxia com HBPM, a decisão de deixar o cateter exige cautela. É necessário estreita vigilância quanto ao estado neurológico do paciente. Opióides associados à baixa concentração de anestésicos locais são recomendados para possibilitar freqüente monitorização (1 hora) da função neurológica. Se a analgesia for programada para continuar por mais de 24 h, a administração da HBPM deve ser postergada (em alguns casos) ou adotado método alternativo (compressão pneumática intermitente) ⁷⁰.

5. A vigilância após a remoção do cateter deve continuar por 12 a 24 horas ⁷².

Anticoagulantes e Interação Medicamentosa

Alguns medicamentos podem provocar variações na ação dos anticoagulantes. Por outro lado, os anticoagulantes podem interferir na ação de outras drogas ²⁹.

Potencializam a ação anticoagulante: cloranfenicol, neomicina, tetraciclina, colestiramina, óleos minerais, fenilbutazona, oxifenilbutazona, clofibrate, fenantoina, ácido etacrínico, ácido nalidíxico, ácido flulenâmico, methotrexate, ácido mefenâmico, salicilatos, sulfonamidas, sulfinpirazona, alopurinol, metanidazol, cimetidina, disufisan, trimetropim, sextrotirosina, esteróides anabolizantes, probenicide, sulfinpirazona, ácido tienílico, AAS, paracetamol, quinina, quinidina, azatioprina, mercaptopurina e outras.

Inibem a ação anticoagulante: colchicina, barbitúricos, meprobamatos, carbamazepina, griseofulvina, rifampicina, diuréticos, estrógenos, anticoncepcionais e outras.

Sulfas, hipoglicemiantes, fenantina e carbamazepina têm seus efeitos potencializados pelos anticoagulantes.

CONCLUSÕES

Ao associar bloqueio regional com tromboprofilaxia, existe o risco de hematoma espinhal, podendo resultar em paralisia prolongada ou permanente. Os especialistas devem considerar o benefício e o risco potencial antes de realizar bloqueios regionais nos pacientes em esquema de tromboprofilaxia ¹¹.

O risco de hematoma aumenta quando utiliza-se cateter peridural associado a agentes que interferem com a coagulação.

O risco será maior ainda com a punção traumática ou repetida e presença de coagulopatia.

Os pacientes devem ser monitorizados freqüentemente quanto aos sinais de comprometimento motor e sensitivo. A maioria dos pacientes apresenta: perda de sensibilidade e fraqueza dos membros inferiores, diminuição da sensibilidade da região perineal, disfunção vesical/intestinal. A dor aguda na região dorsal e déficit sensorial são freqüentes ²⁵.

Se ocorrer comprometimento neurológico, a intervenção deve ser urgente. Todos os hospitais em que esta conduta está estabelecida, devem estar preparados para diagnóstico urgente por ressonância nuclear magnética ou mielografia com tomografia e subseqüente descompressão cirúrgica nos casos confirmados. O diagnóstico precoce de compressão foi fundamental em estudo realizado por Wulf ²⁴, pois 90% tiveram remissão completa da função quando a descompressão foi realizada 8 horas após início dos sintomas ²⁴.

O prognóstico de recuperação é menor que 10% quando o tratamento demora mais que 24 horas ²⁴.

Os serviços que se utilizam da associação da técnica de bloqueio regional com tromboprofilaxia devem desenvolver programa de orientação para enfermeiras e equipe médica sobre detecção precoce de sintomas de compressão espinhal.

Neste programa de orientação, devem estar incluídos os cuidados com a manipulação do cateter, pois existe possibilidade de hematoma peridural após retirada indevida do cateter (ação da heparina em período anticoagulante) ⁷².

Apresentado em 14 de dezembro de 2000

Aceito para publicação em 06 de março de 2001

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Recebido da Universidade Federal do Estado de São Paulo (UNIFESP)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Mar 2011
• Data do Fascículo
  2001

Histórico

• Aceito
  06 Mar 2001
• Recebido
  14 Dez 2000