Analgesia preemptiva

Analgesia preemptiva

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Postoperative pain control started to be more investigated in the last decade, when it has been observed that postoperative analgesia was inadequate. The word preemptive implies a type of analgesia which, induced before pain stimulation, prevents or minimizes subsequent pain. This study is an update on preemptive analgesia and provides new alternatives for postoperative pain relief. CONTENTS: Preemptive analgesia is recommended to prevent pain caused by central nervous system changes during surgery in consequence of the non-suppression of painful stimuli conduction to the brain. Many experimental studies in animals and humans have been performed to show a preemptive effect, but results are still unclear. CONCLUSIONS: Although some clinical evidences of the effects of preemptive analgesia, more studies are needed to determine the real value of this type of analgesia in controlling postoperative pain.

ANALGESIA, Preemptive

ARTIGO DE REVISÃO

Analgesia preemptiva^*

Analgesia preemptiva

João Batista Santos Garcia, TSA^I; Adriana Machado Issy, TSA^II; Rioko Kimiko Sakata, TSA^II

^IProfessor Adjunto de Anestesiologia da Universidade Federal do Maranhão, São Luiz, MA

^IIProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP - EPM

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O controle da dor pós-operatória tem sido muito investigado nas últimas décadas, quando se verificou que a analgesia pós-operatória era inadequada. O termo "preemptiva" implica em uma forma de analgesia que, iniciada antes do estímulo doloroso ser gerado, previne ou diminui a dor subseqüente. Este estudo tem como objetivo uma atualização sobre analgesia preemptiva possibilitando novas alternativas para o tratamento da dor pós-operatória.

CONTEÚDO: A analgesia preemptiva foi recomendada para prevenir a dor causada por mudanças no sistema nervoso central durante o ato operatório, devido à não supressão da condução do estímulo doloroso para o encéfalo. Vários estudos tanto laboratoriais como clínicos têm sido realizados com o intuito de demonstrar efeito preemptivo de métodos de analgesia, porém os resultados ainda são discutíveis e conflitantes.

CONCLUSÕES: Apesar de existir algumas evidências clínicas do efeito da analgesia preemptiva, há necessidade de mais estudos para elucidar o real valor desse tipo de analgesia no controle da dor pós-operatória.

Unitermos: ANALGESIA, Preemptiva

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El control del dolor pós-operatorio ha sido muy investigado en las últimas décadas, cuando se verificó que la analgesia pós-operatoria era inadecuada. El término "preemptiva" implica en una forma de analgesia que, iniciada antes del estímulo doloroso ser generado, previene o diminuye el dolor subsecuente. Este estudio tiene como objetivo una actualización sobre analgesia preemptiva posibilitando nuevas alternativas para el tratamiento del dolor pós-operatorio.

CONTENIDO: La analgesia preemptiva fue recomendada para prevenir el dolor causado por cambios en el sistema nervioso central durante el acto operatorio, debido a la no supresión de la conducción del estímulo doloroso para el encéfalo. Varios estudios tanto laboratoriales como clínicos han sido realizados con el intento de demostrar efecto preemptivo de métodos de analgesia, sin embargo los resultados aun son discutibles y conflictantes.

CONCLUSIONES: A pesar de existir algunas evidencias clínicas del efecto de la analgesia preemptiva, hay necesidad de más estudios para elucidar el real valor de ese tipo de analgesia en el control del dolor pós-operatorio.

INTRODUÇÃO

O controle da dor pós-operatória tem gerado muito interesse, especialmente nas últimas décadas, quando se verificou que a analgesia pós-operatória era feita de maneira inadequada, apesar dos avanços no entendimento da fisiologia da dor, do mecanismo de ação e do desenvolvimento de sistemas sofisticados de administração de medicamentos, constatando-se a necessidade de progresso nessa área ^1-3.

Dentro desse contexto, algumas modalidades de tratamento têm sido discutidas, como a analgesia preemptiva. O termo "preemptiva" implica uma forma de analgesia que, iniciada antes do estímulo doloroso ser gerado, previne ou diminui a dor subseqüente.

O conceito de analgesia preemptiva foi formulado inicialmente na primeira década do século XX, quando foi recomendada a associação de anestesia regional à geral para prevenir a dor causada por mudanças no sistema nervoso central durante o ato operatório, devido à não supressão da condução do estímulo doloroso para o encéfalo ⁴. Essa idéia foi reavivada por Woolf ⁵ que, ao estudar animais submetidos a estímulos nociceptivos intensos, observou que eram geradas alterações sensoriais (dor contínua, aumento de sensibilidade dolorosa e dor em resposta a estímulos não dolorosos), posteriormente explicadas, não apenas por mudanças ocorridas através de mecanismos periféricos, mas também por mudanças (hiperexcitabilidade) na atividade da medula espinhal.

Wall ⁶, em um editorial, divulga esse conceito ao discutir o bloqueio da aferência nociceptiva produzida pela manipulação cirúrgica e o tratamento analgésico iniciado antes do estímulo nocivo. Discute um estudo feito em pacientes submetidos a procedimentos ortopédicos sob diferentes formas de anestesia (geral, geral precedida pela administração de opióide, local, local precedida pela administração de opióide), em que se verificou que o tempo para necessidade de analgésicos no pós-operatório foi progressivamente maior com o uso de opióide, de anestesia local e da associação de ambos ⁷. Com anestesia geral superficial, a medula espinhal receberia uma grande estimulação, o que não aconteceria com a anestesia regional. Este estudo mostra que há vantagem na prevenção do bombardeio de estímulos ao sistema nervoso central durante operações, que poderia ser obtida através do uso de bloqueios neurais ou da combinação destes com anestesia geral. O mesmo autor discute outro estudo feito em pacientes diabéticos com isquemia de membros inferiores, submetidos a amputação ⁸. Um grupo recebeu bupivacaína associada à morfina por via peridural lombar, três dias antes da amputação, mantendo a analgesia até o ato operatório, enquanto o outro grupo permaneceu com dor pré-operatória. Nenhum paciente do grupo que recebeu bloqueio peridural prévio apresentou dor fantasma seis meses após a operação; ao contrário, 5 dos 13 pacientes do grupo controle apresentaram a síndrome. Diferenças semelhantes foram observadas também 12 meses depois da operação. Esses dados demonstraram que haveria a possibilidade do efeito analgésico pré-operatório se prolongar mesmo sem a manutenção da medicação.

Em estudo experimental, Woolf e col. ⁹ descreveram que, uma vez estabelecida a hiperexcitabilidade dos neurônios medulares, doses muito altas de morfina são necessárias para bloquear esse estado, ao passo que, com pequenas doses administradas antes que os estímulos cheguem ao sistema nervoso central, obtém-se supressão da excitabilidade.

Essas informações mostraram que o tratamento pré-operatório da dor poderia prevenir um estado de hiperexcitabilidade da medula espinhal ¹⁰.

A proposta da analgesia preemptiva é prevenir ou diminuir o desenvolvimento de qualquer "memória" que a dor causaria no sistema nervoso central, resultando como conseqüência ¹¹ menor necessidade de analgésico.

A partir da definição de que analgesia preemptiva é uma intervenção pré-operatória que previne ou diminui a dor pós-operatória, a diferença entre os resultados de analgesia feita antes e após o início de uma operação evidenciaria um efeito preemptivo. Entretanto, a maior ênfase não deve ser dada apenas ao momento do início do tratamento, mas ao fenômeno fisiopatológico que deve ser prevenido: a alteração do processamento sensorial ¹².

Fica claro que resultados obtidos através de intervenções pré-operatórias ou pré-incisionais que não sejam capazes de prevenir as alterações centrais, não devem ser considerados preemptivos, pois preemptivo não quer dizer apenas "anterior" ¹³.

SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA

A dor resulta da ativação de receptores periféricos (nociceptores) de limiar alto, por estímulos térmicos, químicos ou mecânicos, potencialmente lesivos. A informação dessa agressão é transmitida ao sistema nervoso central, através de fibras nervosas do tipo Ad e C que em seu maior contingente ^14-17 se dirigem para a medula espinhal, através da raiz dorsal.

Quando o estímulo é muito intenso e prolongado, ocorre lesão tecidual que causa liberação de substâncias responsáveis pela resposta inflamatória, podendo durar horas ou dias. A persistência das lesões periféricas pode causar modificações, direta ou indiretamente, no sistema nervoso ¹⁴.

A dor que se segue à manipulação cirúrgica normalmente provoca mudanças na sensibilidade das fibras nervosas, o que caracteriza o fenômeno de sensibilização periférica. Esse fenômeno se manifesta por aumento na atividade espontânea neuronal, diminuição do limiar necessário para ativação dos nociceptores e aumento da resposta a estímulos supraliminares. A sensibilização dos nociceptores aferentes primários provoca hiperalgesia, que é definida como uma resposta exagerada aos estímulos dolorosos. Há a hiperalgesia primária, que ocorre dentro dos limites da área de lesão tecidual e a hiperalgesia secundária, que ocorre nas circunvizinhanças da lesão. Uma proporção de aferentes primários não mielinizados normalmente não são sensíveis a estímulos térmicos e mecânicos intensos, entretanto em presença de sensibilização tornam-se responsivos. São os chamados nociceptores silentes, que passam a responder de maneira intensa, mesmo a estímulos não nociceptivos ^14-16,18.

A resposta inflamatória que ocorre após a lesão do tecido levando à sensibilização periférica é caracterizada por liberação de substâncias tanto das células do tecido lesado como das células inflamatórias, como mastócitos, macrófagos e linfócitos. Ocorrem mudanças na permeabilidade vascular e no fluxo sangüíneo local, ativação e migração de células do sistema imunológico e mudanças na liberação de fatores tróficos e de crescimento pelos tecidos próximos. Há liberação de cininas (principalmente a bradicinina) e de ácido aracdônico que, sob ação da cicloxigenase e da lipoxigenase, origina prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxana e leucotrienos. A liberação de prostaglandinas, principalmente PGE₂ provoca diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores. Há ainda liberação de mediadores como potássio, serotonina, substância P, histamina, e citocinas (IL-1, IL-6, IL-8 e TNFa). Embora alguns mediadores possam agir diretamente nos canais iônicos das membranas, alterando a permeabilidade e a excitabilidade celular, a grande maioria age indiretamente pela ativação de receptores de membrana que estão usualmente, mas não exclusivamente, acoplados a segundos-mensageiros, ativando cinases específicas com fosforilação de canais iônicos de membrana ^16,18.

O processo inflamatório está relacionado a manifestações antinociceptivas de opióides na periferia, caracterizando um mecanismo de modulação inibitória. Estudos mostram que a ação do opióide é maior na presença de inflamação. Associado a esse fato, detectou-se concentração significante de b-endorfinas e metencefalinas em células do sistema imunológico (linfócitos T e B, monócitos e macrófagos) que infiltram a região de inflamação, bem como peptídeos do tipo pró-dinorfina e pró-encefalina em gânglios sensoriais e terminais nervosos periféricos. Adicionalmente, durante a resposta inflamatória, parece haver aumento da síntese de receptores opióides e estimulação do transporte axonal de receptores para a periferia ^18,19.

SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL

Com a estimulação persistente dos nociceptores, observa-se redução do limiar de sensibilidade, fazendo com que estímulos normalmente não dolorosos resultem em dor (alodínia), além do aparecimento de dor espontânea, hiperalgesia primária e secundária, que podem persistir mesmo após a resolução da lesão tecidual. Isso sugere que a sensibilização periférica não é responsável por todas estas mudanças, devendo haver um envolvimento significante do sistema nervoso central nesse processo, caracterizando o fenômeno de sensibilização central ^14,17,20.

O sistema nervoso central apresenta mudanças estruturais e funcionais, denominadas de plasticidade, com adaptações positivas (apropriadas às mudanças do meio) ou negativas (anormalidade de função) ^{10,14,15,17,20,21}.

A sensibilização central é desencadeada por impulsos sensoriais transmitidos através de fibras amielínicas C, que terminam nas camadas mais superficiais do corno posterior da medula espinhal. Essa sensibilização se caracteriza por atividade espontânea aumentada, redução de limiar ou aumento na responsividade a impulsos aferentes, descargas prolongadas após estímulos repetidos e expansão dos campos receptivos periféricos de neurônios do corno dorsal. Cabe ressaltar que essas mudanças na medula espinhal resultam em hipersensibilidade de mecanorreceptores de baixo limiar (que normalmente não produzem dor), fazendo com que a sensação dolorosa possa ser conduzida através de fibras sensoriais A b. Além do componente medular, há evidências de que lesões periféricas também possam induzir plasticidade em estruturas supra-espinhais, afetando a resposta à dor ^17,20,22.

Para que ocorram alterações no corno dorsal da medula, é necessário que a ativação dos aferentes primários de pequeno diâmetro resultem na liberação de neuropeptídeos (substância-P, neurocinina-A, somatostatina e peptídeo geneticamente relacionado à calcitonina) e de aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato). Essas substâncias estão relacionadas à geração de potenciais pós-sinápticos excitatórios, que podem ser lentos (produzidos pelas fibras amielínicas C, podendo durar até 20 segundos) e rápidos (produzidos pelas fibras A de baixo limiar de excitabilidade, durando milissegundos) ²³.

Os potenciais pós-sinápticos excitatórios rápidos geram correntes iônicas de curta duração para dentro da célula e são mediados pela ação do glutamato via receptores AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxasolpropiônico), ligados a canal iônico de sódio e receptores metabotrópicos, ligados à proteína-G e fosfolipase-C da membrana, que são conhecidos como receptores não-NMDA (N-metil-D-aspartato). Os potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos podem também ocorrer via receptores AMPA, mas seu mecanismo de geração mais consistente é através da ação do glutamato sobre receptores NMDA e da ação de taquicininas, como a substância-P e neurocinina-A. Há três tipos de receptores para as taquicininas: neurocinina-1 (NK₁), neurocinina-2 (NK₂) e neurocinina-3 (NK₃), sendo todos pós-sinápticos, acoplados à proteína G e localizados nas lâminas I, II e X do corno dorsal medular. A substância-P age preferencialmente via NK₁ e a neurocinina-A, via NK₂^{14,15,17,23,24}.

A duração prolongada dos potenciais lentos permite que, durante estímulos repetitivos dos aferentes, esses potenciais possam ser somados temporalmente, produzindo um aumento cumulativo na despolarização pós-sináptica (poucos segundos de impulsos pelas fibras C resulta em vários minutos de despolarização). Esse aumento progressivo na descarga do potencial de ação às estimulações repetidas é conhecido como o fenômeno de wind up. Para que esse fenômeno ocorra é necessário que haja a ativação dos receptores NMDA. As condições necessárias para ativação desses receptores são complexas e envolvem além de sua ligação ao glutamato, a remoção do íon magnésio (que normalmente bloqueia o canal) e a ação moduladora de taquicininas. O deslocamento do magnésio acontece quando há despolarização prolongada e repetitiva da membrana (efeito voltagem-dependente), permitindo a passagem de cálcio para o interior da célula. Se os estímulos através das fibras C forem mantidos com freqüência e intensidade adequadas, o receptor NMDA ficará ativado e o resultado disso será amplificação e prolongamento das respostas implicadas na hiperalgesia ^20,23,25.

As taquicininas têm um papel proeminente na potencialização das respostas mediadas pelos receptores NMDA. A substância P e a neurocinina-A ativam seus receptores NK₁ e NK₂, havendo como conseqüência aumento de diacilglicerol (DAG) e formação de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃). Na presença de fosfatidilserina e de cálcio (em concentrações intracelulares próximas às condições de repouso), o DAG causa ativação da proteíno-cinase C (PKC). Esta é translocada do citoplasma para a membrana, fosforilando proteínas, inclusive os receptores NMDA. A fosforilação dos receptores NMDA muda a cinética de ligação do íon magnésio, deslocando-o e facilitando assim, a entrada de cálcio para dentro da célula. O aumento do cálcio intracelular tem um efeito adicional na ativação de PKC. A formação de IP₃ pode causar liberação de cálcio das vesículas intracelulares e induzir mais ativação de PKC, formando um ciclo de ativação do receptor NMDA (feedback positivo). Assim, grandes quantidades de cálcio no citoplasma podem ser geradas não somente através de um mecanismo voltagem-dependente, mas também de outro relacionado a receptores de neurocininas ^20,26.

O aumento do cálcio tem outras conseqüências, como a ativação da enzima óxido nítrico-sintetase (NOS) e a estimulação da transcrição de protoncogenes (genes reguladores do processo transcricional de DNA). A NOS acarreta produção de óxido nítrico (NO), que agindo como segundo mensageiro, via GMPc, ativa proteinocinases que, como descrito anteriormente, são responsáveis pela fosforilação e ativação de canais iônicos. Além disso, o NO difunde-se de maneira retrógrada para o terminal pré-sináptico onde estimula ainda mais a liberação de glutamato ^26,27.

Os protoncogenes c-fos e c-jun, também chamados genes precoces, são originariamente descritos como uma classe de genes expressos nas células do sistema nervoso central de forma rápida e transitória após várias formas de estimulação. Após o estímulo doloroso segue-se uma mudança na expressão de genes no corno dorsal da medula espinhal que pode durar várias horas; entretanto, após estímulos não dolorosos observa-se apenas um efeito limitado na transcrição de gens, sugerindo que são as fibras Ad e C responsáveis pela mediação dos efeitos centrais da transcrição genética. O produto protéico da transcrição (Fos) é encontrado em neurônios das lâminas I, II e V da medula espinhal (que são áreas sabidamente receptoras de fibras nervosas que conduzem a dor) e tem ação sobre a expressão de outros genes. Há fortes evidências sugerindo que os genes pré-prodinorfina e pré-proencefalina são alvos de ação de Fos, o que gera a síntese de dinorfina e encefalina. Encefalina produz tipicamente efeitos anti-nociceptivos e podem estar relacionados a mecanismos que minimizem neuroplasticidade e hiperalgesia. Por outro lado, dinorfina tem um efeito complexo, pois produz excitação direta neuronal (causando hiperalgesia) e antinocicepção (por um mecanismo de feedback negativo nos neurônios contendo dinorfina). Essas observações levam a crer que a ativação de Fos pode interagir diretamente com sistemas opióides endógenos na medula. Além disso, esses genes ativam a transcrição de ARN mensageiros controladores da síntese de proteínas fundamentais ao funcionamento do neurônio, como receptores do glutamato (aumentando sua densidade na membrana e tornando o neurônio mais sensível ao glutamato), canais iônicos (aumentando a sua excitabilidade) e enzimas como fosforilases e proteinocinases. Como essas mudanças causam alteração da expressão fenotípica, elas são duradouras e eventualmente permanentes, tornando esses neurônios hipersensíveis por longos períodos ^20,27.

A partir dos dados citados acima, é coerente pensar que antagonistas dos receptores NMDA, de neurocininas e da geração de Fos tenham um papel protetor, bloqueando o desenvolvimento e manutenção da sensibilização central. A administração dessas substâncias antes do estímulo doloroso, teria, então, efeito preemptivo. Antagonistas dos receptores NMDA como ácido aminofosfonovalérico (AP5), disocilpina (MK-801), cetamina, dextrometorfano e outros têm sido testados em modelos animais e em humanos, mostrando uma ação redutora nos fenômenos de sensibilização central e de wind up. Os opióides e os anestésicos locais também teriam uma ação semelhante, tendo sido inclusive demonstrada redução da geração de Fos com esses fármacos. Agonistas a-₂, como a medetomidina, também têm efeito supressor de Fos na medula espinhal quando usada de forma preemptiva. Com esses resultados promissores, há um redimensionamento de estratégias para um melhor controle da dor ^25,27-31.

É importante explicitar que, apesar das semelhanças, wind up e sensibilização central são fenômenos diferentes. Uma grande diferença é que wind up não persiste após o estímulo que o condiciona, enquanto a sensibilização central é duradoura. Outro aspecto a ser considerado é que a sensibilização central está freqüentemente associada a um aumento das respostas evocadas pelas fibras A, o que não parece ocorrer durante wind up, sugerindo que este fenômeno por si não é suficiente para produzir todas as características observadas na sensibilização como o aumento do impulso aferente pelas fibras C, expansão de campos receptivos e recrutamento de sinapses previamente não efetivas ³².

A sensibilização central pode ocorrer na ausência de wind up, uma vez que haja elevação do cálcio intracelular, mesmo sem qualquer mudança no potencial de ação. Wind up ocorre em uma situação muito particular e artificial, em resposta a estímulos lentos e repetidos. Sensibilização central é mais abrangente, e pode ser produzida por ativação não sincronizada de aferentes da pele, articulações, músculos ou vísceras por irritantes químicos ou como conseqüência de processo inflamatório, sendo que nenhum destes produz um modelo de aumento progressivo de descarga de potencial de ação. Wind up é um fenômeno implicado nos mecanismos que produzem dor, e não deve ser considerado equivalente à sensibilização central ³³.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

Vários estudos em animais têm sido realizados no intuito de demonstrar efeito preemptivo de métodos de analgesia. Os modelos experimentais mais freqüentemente utilizados (principalmente em ratos) usam o estímulo doloroso desencadeado pela injeção de formalina (na grande maioria), capsaicina ou carragenina e de lesões térmicas ou mecânicas.

O teste da formalina é extensivamente usado, sendo caracterizado por duas fases de dor. A fase inicial (fase 1) é imediata e dura em torno de cinco minutos; a fase seguinte (fase 2) começa aproximadamente 15 minutos depois da injeção e dura de 60 a 90 minutos. A fase 1 parece ser causada predominantemente pela ativação de fibras C, enquanto a fase 2 seria resultado de sensibilização central, mediada por aminoácidos excitatórios, como glutamato ^34,35.

Dickenson e col. ³⁶ administrando um agonista de receptores µ, Tyr-D-AlaGlyMetPheGly-ol (DAGO), via subaracnóidea, antes ou depois da injeção de formalina, observaram que o pré-tratamento leva à supressão das fases 1 e 2, sendo esse efeito revertido por naloxona. O tratamento depois da formalina não causou supressão da fase 2. Resultados semelhantes a este estudo foram obtidos por Yamamoto e col. ³⁷, ao compararem os efeitos de morfina e de MK-801 (antagonista NMDA), também via subaracnóidea e administrados antes e depois de formalina. Entretanto, outros autores investigaram o mesmo modelo de teste, observaram que a administração de grandes doses de morfina subaracnóidea, imediatamente após a formalina, produz inibição da fase 2 idêntica à injeção de morfina subaracnóidea antes da formalina ³⁸.

Abram e col. ³⁹, estudaram o efeito de agentes inalatórios e de morfina subaracnóidea, usando o teste de formalina, confirmam estudos anteriores em relação ao pré-tratamento com o opióide, havendo redução da fase 2, que foi mais acentuada com a adição de isoflurano. O uso isolado deste produziu apenas discreta diminuição da sensibilização, mesmo com concentrações maiores. Com a adição de óxido nitroso ao isoflurano houve evidente diminuição da sensibilização. Goto e col. ⁴⁰ administraram óxido nitroso em concentrações de 30 a 75% antes da injeção de formalina, observando supressão dose-dependente da atividade da fase 2, revertida parcialmente pela naloxona. Nesse estudo, não foi possível demonstrar ação preemptiva com o uso de halotano, que ainda antagonizou os efeitos do óxido nitroso.

O'Connor e col. ⁴¹ investigaram uma possível ação preemptiva de agentes venosos, como tiopental e propofol, sendo que o primeiro não teve efeito sobre a sensibilização central e o segundo demonstrou supressão significante. Contrariamente, outros autores relataram analgesia preemptiva com pentobarbital, mas não observaram nenhum efeito analgésico com o propofol ⁴². Mais conflitantes ainda são os dados de Gilron e col. ⁴³ que demonstraram ação preemptiva com o uso de alfaxolona, mas não com propofol e pentobarbital.

Yashpal e col. ⁴⁴ obtiveram efeito preemptivo usando lidocaína espinhal antes da injeção de formalina 2,5% em ratos, o que não ocorreu nos animais que receberam concentrações maiores de formalina. Quando acrescentaram morfina e pentobarbital por via venosa, não observaram diferença significante entre as administrações antes ou após a injeção de formalina 5%.

Brennan e col. ⁴⁵ examinaram o efeito da administração espinhal de bupivacaína associada à morfina antes ou depois da incisão cirúrgica em ratos, não observando diferença significante entre os grupos.

Por ser um antagonista não competitivo de receptores NMDA, a cetamina tem sido usada no intuito de verificar uma possível ação preemptiva. Hartrick e col. ⁴⁷ verificaram que o uso subaracnóideo de cetamina em ratos, em um modelo de dor neuropática, retarda o desenvolvimento de hiperalgesia, mas não previne o seu aparecimento ⁴⁶. No entanto, o uso venoso de 10 mg.kg^-1 de cetamina antes da injeção de formalina mostrou significante efeito preemptivo.

Esses estudos experimentais têm apresentado informações importantes, servindo como apoio para a realização de estudos clínicos.

ESTUDOS CLÍNICOS

Vários pesquisadores têm realizado estudos clínicos sobre a possibilidade de prevenir a sensibilização, tentando, através da analgesia preemptiva, melhorar a qualidade da analgesia pós-operatória. Entretanto, o método e o desenho de muitos deles não seguem o modelo de uma intervenção que, feita antes do início do estímulo doloroso, tenha efeito significantemente maior quando comparada com a mesma intervenção feita após o início da dor, pela mesma via e com a mesma dose.

Alguns autores comparam um grupo que recebe um tratamento pré-operatório com outro grupo sem tratamento, enquanto outros comparam a administração prévia de um analgésico com a administração do mesmo antes e depois do estímulo, tornando impossível avaliar se uma conduta analgésica feita antes do início das operações é mais, menos ou tão efetiva quanto à mesma terapêutica realizada depois.

Os estudos incluídos nesta revisão são os que seguem o modelo descrito por McQuay, comparando grupos que receberam medicação e/ou técnicas feitas antes da incisão com outros que receberam os mesmos procedimentos após o início do trauma ¹¹, conforme ilustra a figura 1.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 5: 448-463

Analgesia preemptiva

João Batista Santos Garcia; Adriana Machado Issy; Rioko Kimiko Sakata

Os estudos abordam o uso de anestésicos locais, opióides, antagonistas do receptor NMDA e combinações destes (multimodal), além dos antiinflamatórios não hormonais (AINH).

ANESTÉSICOS LOCAIS

Os modelos clínicos que utilizam anestésicos locais podem ser divididos de acordo com a via de sua administração: peridural ou subaracnóidea, bloqueio de nervos periféricos ou infiltrações locais.

Peridural

Realizando bloqueios sacrais com bupivacaína a 0,25% (0,5 ml.kg^-1) antes do início ou no término da operação em 40 crianças submetidas a procedimentos ambulatoriais, Rice e col. ⁴⁸ observaram que não houve diferença significante na escala de avaliação de dor e na necessidade de complementação analgésica. Gunter e col. ⁴⁹, usando um modelo semelhante em 24 crianças submetidas à correção de hipospádia e Ho e col. ⁵⁰ em 60 crianças submetidas a operações ambulatoriais (herniorrafias, orquidopexia, etc) também não observaram efeito preemptivo quando compararam a injeção peridural sacral antes ou após a incisão.

Diferentemente dos estudos anteriores, Kundra e col. ⁵¹ obtiveram efeito preemptivo em 60 crianças submetidas à herniorrafia com bupivacaína a 0,25% associada à morfina (0,02 mg.kg^-1), administrados por via peridural sacral antes da operação. Os escores de dor, o consumo e o tempo necessário para requisição de analgésicos foram menores.

Em pacientes submetidos à histerectomia abdominal ou miomectomia, Pryle e col. ⁵² utilizaram 15 ml de bupivacaína a 0,5% com adrenalina, por via peridural antes do início das operações ou no final das mesmas, avaliando a dor pelo consumo de morfina, pela escala analógica visual (EAV) e pela escala verbal. Não houve diferença significante entre os dois grupos na avaliação dos parâmetros citados. No mesmo tipo de operação, Dakin e col. ⁵³ administraram 15 mg de bupivacaína hiperbárica a 0,5%, por via subaracnóidea antes ou depois do início do trauma operatório, com bloqueio sensorial de T₃ a S₅, não obtendo efeito preemptivo. No entanto, ao administrar 15 ml de bupivacaína a 0,5%, por via peridural em pacientes submetidos a operações abdominais, Katz e col. ⁵⁴ verificaram que os escores de dor pelo Questionário de McGill e o consumo de morfina foram menores no grupo que recebeu a medicação antes do início da incisão cirúrgica.

Aguilar e col. ⁵⁵ utilizaram bupivacaína a 0,5% com adrenalina via peridural torácica em pacientes submetidos à ressecção pulmonar, não havendo diferença entre os grupos que receberam medicação antes ou após a incisão, quanto ao consumo de analgésico, à EAV ou à escala verbal, não sendo possível demonstrar o efeito preemptivo.

Bloqueio de Nervos Periféricos

Dierking e col. ⁵⁶ compararam a eficácia do bloqueio do nervo ileoinguinal feito em 32 pacientes antes ou depois do início de herniorrafia inguinal, utilizando 50 ml de lidocaína a 0,5% com adrenalina. Avaliaram os pacientes durante 24 horas e no sétimo dia do pós-operatório e não observaram diferença significante entre os grupos em relação ao tempo necessário para o início da solicitação de analgésicos, ao total de medicação consumida e nos escores de dor pela EAV.

Campbell e col. ⁵⁷ não observaram diferença na intensidade da dor (Questionário de McGill e EAV) no pós-operatório imediato ou tardio, com bloqueio associado à anestesia geral, quando a injeção do anestésico local era realizada antes ou após a extração do terceiro molar.

Infiltrações

Turner e col. ⁵⁸ avaliaram 90 pacientes submetidos à apendicectomia sob anestesia geral. Dois grupos receberam infiltração do local da incisão cirúrgica e da camada muscular subjacente com lidocaína a 1,5% com adrenalina (antes ou depois da incisão) e outro grupo não recebeu infiltração. Não houve diferença significante na dose total de meperidina para analgesia pós-operatória nem nos escores de dor (EAV) nos três grupos. Dahl e col. ⁵⁹ também compararam a eficácia da infiltração do tecido celular subcutâneo usando bupivacaína a 0,25% (1 mg.kg^-1), antes ou depois do início de hernioplastia em crianças, não observando efeito preemptivo. De forma contrária, Ejlersen e col. ⁶⁰ em estudo de pacientes submetidos à herniorrafia inguinal concluíram que a infiltração de lidocaína a 1% pré-incisional é mais efetiva em aliviar a dor pós-operatória que a pós-incisional. Ke e col. ⁶¹ também observaram efeito preemptivo em estudo de mulheres submetidas à laparoscopia diagnóstica que receberam infiltração do local da incisão com bupivacaína a 0,5% antes do estímulo cirúrgico.

Em 120 pacientes submetidos a colecistectomias laparoscópicas, Pasqualucci e col. ⁶² utilizaram instilação peritoneal de bupivacaína a 0,5% com adrenalina antes do início da operação ou no final desta. O consumo de analgésicos e a intensidade da dor foram significantemente menores no grupo que recebeu anestésico local antes do início da operação; as dosagens de glicose e de cortisol plasmáticos também foram menores de forma significante 3 horas após a operação. Contudo, Bouget e col. ⁶³, usando um modelo similar, não obtiveram qualquer efeito preemptivo.

OPIÓIDES

Há estudos clínicos envolvendo o uso de opióides administrados através de vias peridural e sistêmica.

Peridural

Dahl e col. ⁶⁴ analisaram 32 pacientes submetidas a operações de cólon e que receberam antes da incisão ou no fechamento da pele, igual esquema de bolus seguido de infusão de bupivacaína associada à morfina. Não houve diferença significante na requisição total de analgésico nem nos escores de dor pela EAV e pela escala verbal durante a avaliação pós-operatória, não sendo possível evidenciar efeito preemptivo. Novamente estes autores, ao usarem um esquema semelhante de administração de anestésico local associado a opióide em pacientes submetidos à artroplastia total de joelho, obtiveram os mesmos resultados ⁶⁵.

Katz e col. ⁶⁶ realizaram estudo em 30 pacientes submetidos à toracotomias administrando infusão de fentanil (4 µg.kg^-1) através de via peridural lombar antes da incisão cirúrgica ou depois do início da mesma. Os autores observaram diminuição significante dos escores de dor e do consumo de morfina no pós-operatório, evidenciando analgesia preemptiva. Também em toracotomias, Gill e col. ⁶⁷ conseguiram demonstrar analgesia preemptiva com o uso de morfina por via peridural lombar.

Em pacientes submetidos à laminectomia lombar, Kundra e col. ⁶⁸ administraram 3 mg de morfina peridural antes do início da operação ou no final da mesma. Os escores de dor pela EAV, a necessidade de analgesia complementar e o consumo total de morfina no pós-operatório foram significantemente menores no grupo que recebeu a medicação antes da incisão. Além disso, nesse grupo o tempo para necessidade de analgesia pós-operatória foi maior.

Sistêmicos

Richmond e col. ⁶⁹ observaram que a administração de 10 mg de morfina por via venosa antes do início de histerectomia reduz o consumo de opióide durante as primeiras 24 horas de pós-operatório, bem como a sensibilidade dolorosa em volta da cicatriz cirúrgica quando comparada à mesma dose administrada ao final da operação. Kiliçkan e col. ⁷⁰, também em pacientes submetidas à histerectomia obtiveram redução do consumo total de morfina, com o uso de 0,15 mg.kg^-1 de morfina venosa administrada antes da incisão cirúrgica.

Três estudos avaliando o uso de alfentanil venoso em pacientes submetidas à histerectomia apresentaram resultados diferentes. Tanto no estudo de Mansfield e col. ⁷¹, usando 15 µg.kg^-1 tanto no estudo de Wilson e col. ⁷², cuja dose foi de 40 µg.kg^-1, não foi possível evidenciar efeito preemptivo. Entretanto, com uma dose maior (70 µg.kg^-1) Griffin e col. ⁷³ obtiveram uma pequena diminuição no consumo de morfina a partir de 48 horas no pós-operatório.

Fassoulaki e col. ⁷⁴ utilizaram fentanila (10 µg.kg^-1) e sufentanil (1 µg.kg^-1) por via venosa em pacientes submetidas à histerectomia, não observaram efeito preemptivo com a administração destes opióides nas doses mencionadas. Sarantopoulos e col. ⁷⁵ confirmam estes resultados estudando isoladamente sufentanil na mesma dose e no mesmo tipo de operação.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA

A cetamina tem sido utilizada por vias peridural ou venosa, associada a opióides ou isoladamente. Choe e col. ⁷⁶ investigaram 60 pacientes submetidos à gastrectomia sob anestesia geral e que receberam 60 mg de cetamina e 2 mg de morfina via peridural antes do início da operação ou após a retirada do órgão. O tempo necessário para requerer analgésico foi maior e o número de pacientes que necessitaram de complementação analgésica foi menor no grupo pré-cirúrgico. Resultado semelhante foi observado por Wong e col. ⁷⁷ em pacientes submetidos à prótese total de joelho que receberam 20 mg de cetamina e 1,5 mg de morfina por via peridural antes ou após a incisão. Por outro lado, Kukuk e col. ⁷⁸, ao administrarem 60 mg de cetamina isoladamente por via peridural antes da anestesia ou depois do fechamento do peritônio, em pacientes programados para operações de abdômen superior, não confirmaram efeito preemptivo do método.

Adam e col. ⁷⁹ avaliaram 128 mulheres submetidas à mastectomia, sob anestesia geral, em que pequenas doses de cetamina (0,15 mg.kg^-1) via venosa foram administradas antes ou após o início do procedimento cirúrgico. Não houve diferença significante para os escores de dor entre os dois grupos e o consumo de morfina foi menor nas duas primeiras horas de pós-operatório no grupo que recebeu a cetamina posteriormente.

O dextrometorfano tem também sido reconhecido como um antagonista de receptores NMDA e, em um estudo de pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica, esse fármaco foi administrado via muscular na dose de 40 mg antes da incisão operatória ou depois da retirada da vesícula, sendo observado um efeito preemptivo ⁸⁰.

TÉCNICAS MULTIMODAIS

Rockeman e col. ⁸¹ avaliaram o uso de mepivacaína e morfina por via peridural torácica, associados a diclofenaco por via muscular e metamizol por via venosa em 142 pacientes submetidos a operações abdominais de grande porte. A analgesia pós-operatória consistiu de morfina venosa, com administração controlada pelos pacientes por cinco dias. Uma redução significante do consumo de morfina foi observada no grupo que recebeu as medicações antes da incisão em relação ao que recebeu as mesmas no final do procedimento.

Espinet e col. ⁸² avaliaram 40 pacientes submetidas à histerectomia que receberam 20 ml de bupivacaína a 0,5% por via peridural torácica e 100 mg de diclofenaco por via retal antes ou depois da incisão. Ao comparar os dois grupos, os autores não evidenciaram efeito preemptivo com o uso da técnica antes da operação.

ANTIINFLAMATÓRIOS

Há vários estudos realizados com antiinflamatórios, como flurbiprofeno, diflunisal, naproxeno, diclofenaco, cetorolaco, piroxicam e tenoxicam, administrados por diferentes vias, em muitos tipos de operações e também em doses variadas. Apesar de ter sido evidenciado efeito preemptivo em alguns trabalhos com o uso desses fármacos, houve um predomínio de resultados negativos ^83-94.

Os resultados obtidos com o emprego das mais variadas medicações em relação à analgesia preemptiva são ainda confusos e não conclusivos.

Em um estudo recente, alguns autores verificaram que o tipo de operação pode ser um fator responsável pelos diferentes resultados obtidos com analgesia preemptiva. Administraram morfina peridural em operações de extremidades, mastectomias, gastrectomias, histerectomias, herniorrafias e apendicectomia. A analgesia preemptiva foi evidenciada apenas em operações de extremidades e mastectomias. Em todos os casos em que a analgesia preemptiva foi inefetiva, percebe-se o envolvimento visceral e/ou de peritônio. Esses resultados sugerem que a geração de impulsos nociceptivos provenientes das vísceras e/ou do peritônio seja um fator crítico para a efetividade da analgesia preemptiva. As vísceras abdominais e o peritônio são inervados de forma múltipla tanto por nervos segmentares como por heterossegmentares. Os nervos espinhais segmentares emergem de T_5-11 (nervos esplâncnicos, via gânglio celíaco), de T₉-L₂ (nervo esplâncnico lombar via gânglios mesentéricos superiores e inferiores) e de S_2-4 (nervos parassimpáticos sacrais), enquanto os heterossegmentares espinhais emergem de C_3-4 (nervo frênico) e das raízes cranianas (nervo vago). As extremidades e as mamas são inervadas apenas pelos nervos segmentares e os estímulos provenientes dessas áreas podem ser melhor bloqueados por morfina peridural, o que explica a analgesia preemptiva ser evidenciada nessas operações ⁹⁵.

Esse estudo também contribuiu para o entendimento de diferenças entre estudos experimentais realizados em animais e estudos clínicos. Na maioria dos experimentos em animais a estimulação dolorosa é feita nas patas ou na cauda, que são áreas inervadas apenas por nervos espinhais segmentares, que podem ser facilmente bloqueados de forma completa. Considere-se também que a duração da estimulação dolorosa nos estudos animais é de curta duração, pois geralmente é feita com formalina ou carragenina, podendo ser reduzida ou abolida por um único fármaco de maneira mais fácil.

Um outro aspecto a ser ressaltado é o da analgesia preventiva, ou seja, aquela que de forma diferente da preemptiva é feita em qualquer momento (antes, durante ou após a operação), tentando evitar o aparecimento ou diminuir a intensidade da dor. A partir de uma consideração conceitual, talvez o único meio de evitar qualquer indício de sensibilização central seja um bloqueio completo de qualquer dor originada do local da operação desde o início da incisão até a cicatrização final da ferida cirúrgica, pois o estímulo nociceptivo não é produzido apenas no momento da incisão (fase primária), mas também durante a liberação continuada de substâncias químicas e enzimas dos tecidos lesados (fase secundária que se estende até o pós-operatório). Essa abordagem parece impraticável na clínica ^12,96.

Concluindo, apesar de existirem algumas evidências clínicas do efeito da analgesia preemptiva, há necessidade de mais estudos para elucidar o real valor desse tipo de analgesia no controle da dor pós-operatória.

Apresentado em 06 de fevereiro de 2001

Aceito para publicação em 19 de março de 2001

• 01. Armitage EN - Postoperative pain-prevention or relief? Br J Anaesth, 1989;63:136-138.
• 02. Mitchell RWD, Smith G - The control of acute postoperative pain. Br J Anaesth, 1989;63:147-158.
• 03. Wildsmith FAW - Aspects of pain. Br J Anaesth, 1989;63:135.
• 04. Crile GW - The kinetic theory of shock and its prevention through anoci-association (shockless operation). Lancet, 1919;185: 7-16.
• 05. Woolf CJ - Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature, 1983;306:686-688.
• 06. Wall PD - The prevention of postoperative pain. Pain, 1988;33: 289-290.
• 07. McQuay HJ, Carrol D, Moore RA - Postoperative orthopedic pain - the effect of opiate premedication and local anaesthetic blocks. Pain, 1988;33:291-295.
• 08. Bach S, Noreng MF, Tjéllden NU - Phantom limb pain in amputees during the first 12 months following limb amputation, after preoperative lumbar epidural blockade. Pain, 1988;33:297-301.
• 09. Woolf CJ, Wall PD - Morphine sensitive and morphine insensitive actions of C-fibre input on the rat spinal cord. Neurosci Lett, 1986;64:221-225.
• 10. McQuay HJ, DIckenson AH - Implications of nervous system plasticity for pain management. Anaesthesia, 1990;45: 101-102.
• 11. McQuay HJ - Preemptive analgesia. Br J Anaesth, 1992;69:1-3.
• 12. Kissin I - Preemptive analgesia - why its effect is not always obvious. Anesthesiology, 1996;84:1015-1019.
• 13. Carr DB - Preemptive analgesia implies prevention. Anesthesiology, 1996;85:1498.
• 14. Woolf CJ - Recent advances in the pathophysiology of acute pain. Br J Anaesth, 1989;63:139-146.
• 15. Woolf CJ, Chong MS - Preemptive analgesia - treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg, 1993;77:362-379.
• 16. Dray A - Inflammatory mediators of pain. Br J Anaesth, 1995;75:125-131.
• 17. Woolf CJ - Somatic pain - pathogenesis and prevention. Br J Anaesth, 1995;75:169-176.
• 18. Levine JD, Fields HL, Basbaum AI - Peptides and the primary afferent nociceptor. J Neurosci, 1993;13:2273-2286.
• 19. Stein C - Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth Analg, 1993;76:182-191.
• 20. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL et al - Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain, 1993;52:259-285.
• 21. Katz J, Melzack R - Measurement of pain. Surg Clin N Am, 1999;79:231-252.
• 22. Vaccarino AL, Melzack R - Temporal process of formalin pain: differential role of the cingulum bundle, fornix pathway and medial bulboreticular formation. Pain, 1992;44:257-271.
• 23. Dickenson AH - Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anaesth, 1995;75:193-200.
• 24. Gozzani JL - Analgesia Pós-Operatória, em: Manica J - Anestesiologia - Princípios e Técnicas. Porto Alegre, Artes Médicas, 1997;763-769.
• 25. Woolf CJ, Thompson SWN - The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain, 1991;44:293-299.
• 26. Urban L, Thompson SWN, Dray A - Modulation of spinal excitability: co-operation between neurokinin and excitatory amino acid neurotransmitters. Trends Neurosci, 1994;17:432-438.
• 27.Schuman EM, Madison DV -Nitric oxide and synaptic function. Annu. Rev Neurosci, 1994;17:153-183.
• 28. Dickenson AH, Sullivan AF - Evidence for a role of the NMDA receptor in the frequency dependent potentiation of deep rat dorsal horn nociceptive neurones following C fibre stimulation. Neuropharmacology, 1987;26:1235-1238.
• 29. Gogas KR, Presley RW, Levine JD et al - The antinociceptive action of supraspinal opioids results from an increase in descending inhibitory control: correlation of nociceptive behavior and C-fos expression. Neurosci Lett, 1991;42:617-628.
• 30. Ren K - Wind-up and the NMDA receptor: from animal studies to humans. Pain, 1994;59:157-158.
• 31. Yashpal K, Mason P, Mckenna JE et al - Comparison of the effects of treatment with intrathecal lidocaine given before and after formalin on both nociception and Fos expression in the spinal cord dorsal horn. Anesthesiology, 1998;88:157-164.
• 32. Li J, Simone DA, Larson AA - Wind-up leads to characteristics of central sensitization. Pain, 1999;79:75-82.
• 33. Woolf CJ - Wind-up and central sensitization are not equivalent. Pain, 1996;66:105-108.
• 34. Dickenson AH, Sullivan AF - Peripheral origins and central modulation of subcutaneous formalin-induced activity of rats dorsal horn neurones. Neurosci Lett, 1987;83:207-211.
• 35. Tjolsen A, Berge O, Hunskaar S et al - The formalin test: an evaluation of the method. Pain, 1992;51:5-8.
• 36. Dickenson AH, Sullivan AF - Subcutaneous formalin-induced activity of dorsal horn neurones in the rat: differential response to an intrathecal opiate administered pre or post formalin. Pain, 1987;30: 349-353.
• 37. Yamamoto T, Yaksh TL - Comparison of the antinociceptive effects of pre- and post-treatment with intrathecal morphine and mk801, an NMDA antagonist, on the formalin test in the rat. Anesthesiology, 1992;77:757-761.
• 38. Chapman V, Haley JE, Dickenson AH - Electrophysiologic analysis of preemptive effects of spinal opioids on N-methyl D-aspartate receptor-mediated events. Anesthesiology, 1994;81:1429-1435.
• 39. Abram SE, Yaksh TL - Morphine, but not inhalation anesthesia, blocks pos-injury facilitation. Anesthesiology, 1993;78: 713-721.
• 40. Goto T, Marota JJA, Crosby G - Nitrous oxide induces preemptive analgesia in the rat that is antagonized by halothane. Anesthesiology, 1994;80:409-416.
• 41. O'Connor TC, Abram SE - Inhibition of nociception-induced spinal sensitization by anesthetic agents. Anesthesiology, 1995; 82:259-266.
• 42. Goto T, Marota JJA, Crosby G - Pentobarbitone, but not propofol, produces preemptive analgesia in the rat formalin model. Br J Anaesth, 1994;72:662-667.
• 43. Gilron I, Coderre TJ - Preemptive analgesic effects of steroid anesthesia with alphaxalone in the rat formalin test: evidence for differential GABA_A receptor modulation in persistent nociception. Anesthesiology, 1996;84:572-579.
• 44. Yashpal K, Katz J, Coderre TJ - Effects of preemptive or postinjury intrathecal local anesthesia on persistent nociceptive responses in rats. Anesthesiology, 1996;84:1119-1128.
• 45. Brennan TJ, Umali EF, Zahn PK - Comparison of pre- versus post-incision administration of intrathecal bupivacaine and intrathecal morphine in a rat model of postoperative pain. Anesthesiology, 1997;87:1517-1528.
• 46. Hartrick CT, Wise JJ, Patterson JS - Preemptive intrathecal ketamine delays mechanical hyperalgesia in the neurophatic rat. Anesth Analg, 1998;86:557-560.
• 47. Gilron I, Quirion R, Coderre TJ - Pre-versus postformalin effects of ketamin or large-dose alfentanil in the rat: discordance between pain behavior and spinal Fos-like immunoreactivity. Anesth Analg, 1999;89:128-135.
• 48. Rice LJ, Pudimat MA, Hannallah RS - Timing of caudal block placement in relation to surgery does not affect duration of postoperative analgesia in paediatric ambulatory patients. Can J Anaesth, 1990;37:429-433.
• 49. Gunter JB, Forestner JE, Manley CB - Caudal epidural anesthesia reduces blood loss during hypospadias repair. J Urol, 1990;144:517-519.
• 50. Ho JSW, Khambatta HJ, Pang LM et al - Preemptive analgesia in children. Does it exist? Reg Anesth, 1997;22:125-130.
• 51. Kundra P, Deepalakshmi K, Ravishankar M - Preemptive caudal bupivacaine and morphine for postoperative analgesia in children. Anesth Analg, 1998;87:52-56.
• 52. Pryle BJ, Vanner RG, Enriquez N et al - Can pre-emptive lumbar epidural blockade reduce postoperative pain following lower abdominal surgery? Anesthesia, 1993;48:120-123.
• 53. Dakin MJ, Osinubi OYO, Carli F - Preoperative spinal anesthesia does not reduce postoperative morphine requirements in women undergoing total abdominal hysterectomy. Reg Anesth, 1996;21:99-102.
• 54. Katz J, Clairoux M, Kavanagh BP et al - Pre-emptive lumbar epidural anaesthesia reduces postoperative pain and patient-controlled morphine consumption after lower abdominal surgery. Pain, 1994;59:395-403.
• 55. Aguilar JL, Rincón R, Domingo V et al - Absence of an early pre-emptive effect after thoracic extradural bupivacaine in thoracic surgery. Br J Anaesth, 1996;76:72-76.
• 56. Dierking GW, Dahl JB, Kanstrup J et al - Effect of pre vs postoperative inguinal field block on postoperative pain after herniorraphy. Br J Anaesth, 1992;68:344-348.
• 57. Campbell WI, Kendrick RW - Pre-emptive analgesia using local anaesthesia: a study in bilaterally symetrical surgery. Br J Anaesth, 1997;79:657-659.
• 58. Turner GA, Chalkiadis G - Comparison of preoperative with postoperative lignocaine infiltration on postoperative analgesic requirements. Br J Anaesth, 1994;72:541-543.
• 59. Dahl V, Raeder JC, Erno PE et al - Pre-emptive effect of pre-incisional versus post-incisional infiltration of local anaesthesia on children undergoing hernioplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 1996;40:847-851.
• 60. Ejlersen E, Andersen HB, Eliasen K et al - A comparison between preincisional and postincisional lidocaine infiltration and postoperative pain. Anesth Analg, 1992;74:495-498.
• 61. Ke RW, Portera SG, Bagous W et al - A randomized, double-blind trial of preemptive analgesia in laparoscopy. Obstet Ginecol, 1998;92:972-975.
• 62. Pasqualucci A, De Angelis V, Contardo R et al - Preemptive analgesia: intraperitoneal local anesthetic in laparoscopic cholecystectomy. Anesthesiology., 1996;85:11-20.
• 63. Bourget JL, Clark J, Joy N - Comparing preincisional with postincisional bupivacaine infiltration in the management of postoperative pain. Arch Surg, 1997;132:766-769.
• 64. Dahl JB, Hansen BL, Hjortso NC et al - Influence of timing on the effect of continuous extradural analgesia with bupivacaine and morphine after major abdominal surgery. Br J Anaesth, 1992;69:4-8.
• 65. Dahl JB, Daugaard JJ, RasmusseN B et al - Immediate and prolonged effects of pre versus postoperative epidural analgesia with bupivacaine and morphine on pain at rest and during mobilisation after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 1994;38:557-561.
• 66. Katz J, Kavanagh BP, Sandler AN et al - Preemptive analgesia - clinical evidence of neuroplasticity contributing to postoperative pain. Anesthesiology, 1992;77:439-446.
• 67. Gill MG, Aguado RG, Rosso MT et al - Estudio comparativo entre morfina epidural lumbar preventiva o postincisional en cirurgía resectiva pulmonar. Informe preliminar. Rev Esp Anestesiol Reanim., 1998;45:384-388.
• 68. Kundra P, Gurnani A, Bhattacharya A - Preemptive epidural morphine for postoperative pain relief after lumbar laminectomy. Anesth Analg, 1997;85:135-138.
• 69. Richmond CE, Bromley LM, Woolf CJ - Preoperative morphine pre-empts postoperative pain. Lancet, 1993;342:73-75.
• 70. Kiliçkan L, Toker K - The effects of pre-emptive intravenous (IV) morphine on postoperative analgesia and surgical stress response. IMRA, 1998;10:18.
• 71. Mansfield M, Meikle R, Miller C - A trial of pre-emptive analgesia - influence of timing of preoperative alfentanil on postoperative pain and analgesic requirements. Anaesthesia, 1994;49: 1091-1093.
• 72. Wilson RJT, Leith S, Jackson IJB et al - Pre-emptive analgesia from intravenous administration of opioids. No effect with alfentanil. Anaesthesia, 1994;49:591-593.
• 73. Griffin MJ, Hughes D, Knaggs A et al - Late-onset preemptive analgesia associated with preincisional large-dose alfentanil. Anesth Analg, 1997;85:1317-1321.
• 74. Fassoulaki A, Sarantopoulos C, Zotou M et al - Preemptive opioid analgesia does not influence pain after hysterectomy. Can J Anaesth, 1995;42:109-113.
• 75. Sarantopoulos C, Fassoulaki A - Sufentanil does not preempt pain after abdominal hysterectomy. Pain, 1996;65:273-276.
• 76. Choe H, Choi Y, Kim Y et al - Epidural morphine plus ketamine for upper abdominal surgery: improved analgesia from preincisional versus postincisional administration. Anesth Analg, 1997;84:560-563.
• 77. Wong C, Lu C, ChernG C et al - Pre-emptive analgesia with ketamine, morphine and epidural lidocaine prior to total knee replacement. Can J Anaesth, 1997;44:31-37.
• 78. Kucuk N, Kizilkaya M, Tokdemir M - Preoperative epidural ketamine does not have a postoperative opioid sparing effect. Anesth Analg, 1998;87:103-106.
• 79. Adam F, Libier M, Oszustowicz T et al - Preoperative small - dose ketamine has no preemptive analgesic effect in patients undergoing total mastectomy. Anesth Analg, 1999;89:444-447.
• 80. Wu C, Yu J, Yeh C et al - Preincisional dextromethorphan teatment decreases postoperative pain and opioid requirement after laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg, 1999;88:1331-1334.
• 81. Rockemann MG, Seeling W, Bischof C et al - Prophylatic use of epidural mepivacaine/morphine, systemic diclofenac, and metamizole reduces postoperative morphine consumption after major abdominal surgery. Anesthesiology, 1996;84:1027-1034.
• 82. Espinet A Henderson DJ, Faccenda KA et al - Does preincisional thoracic extradural block combined with diclofenac reduce postoperative pain after abdominal hysterectomy? Br J Anaesth, 1996;76:209-213.
• 83. Flath RK, Hicks ML, Dionne RA et al - Pain supression after pulpectomy with preoperative flurbiprofen. J Endod, 1987;13: 339-347.
• 84. Sisk AL, Mosley RO, Martin RP - Comparison of preoperative and postoperative diflunisal for supression of postoperative pain. J. Oral Maxillofac Surg, 1989;47:464-468.
• 85. Sisk AL, Grover BJ - A comparison of preoperative and postoperative naproxen sodium for supression of postoperative pain. J Oral Maxillofac Surg, 1990;48:674-678.
• 86. Coli A, Lari S, Viganò E et al - Valutazione dell'efficacia dei FANS nella prevenzione del dolore postoperatorio. Confronto tra somministrazione pre e postoperatoria di naprossene sodico in chirurgia ortopedica. Minerva Anestesiol, 1993;59:531-535.
• 87. Sandin R, Sternlo J, Stam H et al - Diclofenac for pain relief after arthroscopy: a comparison of early and delayed treatment. Acta Anaesthesiol Scand, 1993;37:747-750.
• 88. Bünemann L, Thorshauge H, Herlevsen P et al - Analgesia for outpatient surgery: placebo versus naproxen sodium (a non-steriodal anti-inflammatory drug) given before or after surgery. Eur J Anaesth, 1994;11:461-464.
• 89. Rogers JEG, Fleming BG, Macintosh KC et al - Effect of timing of ketorolac administration on patient-controlled opioid use. Br J Anaesth, 1995;75:15-18.
• 90. Fletcher D, Zetlaoui P, Monin S et al - Influence of timing on the analgesic effect of intravenous ketorolac after orthopedic surgery. Pain, 1995;61:291-297.
• 91. Bridgman JB, Gillgrass TG, Zacharias M - The absence of any pre-emptive analgesic effect for non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Oral Maxillofac Surg, 1996;34:428-431.
• 92. O'Hanlon JJ, Muldoon T, Lowry D - Improved postoperative analgesia with preoperative piroxican. Can J Anaesth, 1996;43: 102-105.
• 93. Vanlersberghe C, Lauwers MH, Camu F - Preoperative ketorolac administration has no preemptive analgesic effect for minor orthopaedic surgery. Acta Anaesthesiol Scand, 1996;40: 948-952.
• 94. Módolo NSP, Gurgel S, Neves LB et al - Avaliação da analgesia com tenoxicam na sala de recuperação pós-anestésica. Rev Bras Anestesiol, 1998;48:(Supl.23):S37.
• 95. Aida S, Baba H, Yamakura T et al - The effectiveness of preemptive analgesia varies according to the type of surgery: a randomized, double-blind study. Anesth Analg, 1999;89:711-718.
• 96. Niv D, Lang E, Devor M - The effect of preemptive analgesia on subacute postoperative pain. Minerva Anestesiol, 1999;65: 127-141.

Endereço para correspondência:

Dra. Rioko Kimiko Sakata

R. Três de Maio 61/51 - Vila Clementino

04044-020 São Paulo, SP

*

Recebido da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de São Paulo da Escola Paulista de Medicina (UNIFESP - EPM), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Mar 2011
• Data do Fascículo
  Out 2001

Histórico

• Recebido
  06 Fev 2001
• Aceito
  19 Mar 2001