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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.51 no.6 Campinas Dec. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942001000600008 

ARTIGO DIVERSO

 

Fenoldopam: novo antihipertensivo parenteral; alternativa ao nitroprussiato?*

 

Fenoldopam: nuevo antihipertensivo parenteral; alternativa al nitroprusiato?

 

 

Daniel Sousa CésarI; Erika Miyoshi, TSAII; Hélio Halpern, TSAIII; José Otávio Costa Auler Junior, TSAIV

IAluno de Graduação da FMUSP
IIMédica Assistente da Divisão de Anestesia do HC-FMUSP
IIIDoutor em Medicina pela FMUSP
IVProfessor Titular da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia da FMUSP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O fenoldopam é um agonista dopaminérgico seletivo para os receptores dopaminérgicos tipo 1 (DA-1) que causa vasodilatação periférica e o objetivo deste artigo é reunir as informações clínicas sobre este fármaco.
CONTEÚDO: Neste artigo foram revisadas as experiências em urgências e emergências hipertensivas, mostrando que o fenoldopam apresenta vantagens sobre o nitroprussiato de sódio (NPS) no tratamento das mesmas. Ao contrário do NPS, o fenoldopam causa vasodilatação periférica, ao mesmo tempo que induz diurese e natriurese em pacientes com hipertensão grave sem causar os efeitos deletérios pelo tiocianato.
CONCLUSÕES: O fenoldopam parenteral, pelos seus efeitos renais e menor impacto de efeitos colaterais, pode ser considerado uma boa alternativa ao nitroprussiato de sódio no tratamento de emergências hipertensivas.

Unitermos: ANTIHIPERTENSIVO: fenoldopam


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El fenoldopam es un agonista dopaminérgico selectivo para los receptores dopaminérgicos tipo 1 (DA-1) que causa vasodilatación periférica y el objetivo de este artículo es reunir las informaciones clínicas sobre este fármaco.
CONTENIDO: En este articulo fueron revisadas las experiencias en urgencias y emergencias hipertensivas, mostrando que el fenoldopam presenta ventajas sobre el nitroprusiato de sodio (NPS) en el tratamiento de las mismas. Al contrario del NPS, el fenoldopam causa vasodilatación periférica, al mismo tiempo que induce diuresis y natriuresis en pacientes con hipertensión grave sin causar los efectos deletérios por el tiocianato.
CONCLUSIONES: El fenoldopam parenteral, por sus efectos renales y menor impacto de efectos colaterales, pode ser considerado una buena alternativa al nitroprusiato de sodio en tratamiento de emergencias hipertensivas.


 

 

INTRODUÇÃO

Nos EUA, são observadas crises hipertensivas em 2,4% a 5,2% dos pacientes com hipertensão. A crise hipertensiva geralmente está associada à pressão arterial (PA) diastólica maior que 115 mmHg, necessitando de intervenção imediata para prevenir lesão de órgãos-alvo ou mesmo a morte1.

Dessa forma, urgências hipertensivas podem ser definidas como condições em que há pressão arterial (PA) elevada (diastólica maior que 120 mmHg) sem lesão de órgãos-alvo2. Em sua maioria, têm sido tratadas com medicação oral. No entanto, em certas ocasiões, incluindo hipertensão peri-operatória, sangramento nasal de difícil tratamento e hipertensão associada a aumento sérico de catecolaminas, o tratamento é feito com medicação parenteral1,3.

As emergências hipertensivas são condições em que há elevação de PA sistólica e diastólica com comprometimento agudo e progressivo de órgãos-alvo2. Estas devem ser tratadas imediatamente com cuidados intensivos, antihipertensivos parenterais e monitorização invasiva da PA. Tradicionalmente, o fármaco de escolha é o NPS, potente vasodilatador, com rápido início de ação, meia-vida curta, baixo índice de tolerância e alta taxa de resposta. Apresenta algumas desvantagens, incluindo toxicidade por tiocianato, possível deterioração da função renal e má perfusão coronariana devido ao seu potente efeito vasodilatador tanto em território arterial quanto venoso2. O fenoldopam e outros agonistas dopaminérgicos seletivos para os receptores do tipo 1 (DA-1) podem ser uma alternativa ao nitroprussiato de sódio (NPS) em emergências hipertensivas com efeitos colaterais potencialmente menores e ainda algumas vantagens, as quais serão relatadas a seguir, sendo efetivo no tratamento de hipertensão grave após cirurgia não cardíaca e após revascularização do miocárdio1.

 

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS

O fenoldopam ou 6-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxifenil-1H-3-benzazepino-7,8-diol metanossul-fonato4, contém um carbono assimétrico, sendo constituído por dois enantiômeros ativos, SK&F R-82526 e SK&F S-82526 (Figura 1). O efeito farmacológico estudado em ratos mostrou que praticamente toda a atividade nos receptores DA-1 é produzida pelos enantiômeros R. Padrão similar foi encontrado em artéria esplênica de coelho, mas com estereosseletividade muito menor nos vasos, sendo o enantiômero R 10 vezes mais potente que o S1.

 

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

O fenoldopam é um agonista seletivo para receptores dopaminérgicos do tipo DA-1, que, dentre outros efeitos, demonstrados em estudos in vitro6,7 e in vivo8-10, causa vasodilatação5.

Em cães, a administração intracoronariana de fenoldopam de 20 nmol/L aumentou o fluxo sangüíneo coronariano, principalmente por vasodilatação. Entretanto, em altas doses (>500 nmol/L), o aumento do fluxo sangüíneo coronariano foi principalmente devido ao efeito inotrópico positivo11,12. A resistência vascular mesentérica diminuiu e o fluxo sangüíneo aumentou para um máximo de 69%, após a administração venosa de fenoldopam 30 µg.kg-1 em ratos espontaneamente hipertensos13.

As doses de fenoldopam que reduziram significativamente a PA em cães tiveram pouco efeito no fluxo sangüíneo renal, enquanto doses de NPS, que reduziram em magnitude semelhante a PA, provocaram diminuição significativa no fluxo sangüíneo renal14. Baixas doses de fenoldopam, que não reduziram a PA em cães, produziram vasodilatação renal relacionada à dose mediada por receptores DA-1, diurese e natriurese, quando administrado diretamente na artéria renal15.

A infusão de fenoldopam de 0,025 a 0,5 µg.kg-1.min-1 gerou modestas diminuições na pressão arterial diastólica (PAD) em voluntários saudáveis e aumento da freqüência cardíaca sem alterar a pressão arterial sistólica (PAS)16. Em pacientes com hipertensão grave, no entanto, ritmo menor ou igual a 0,8 µg.kg-1.min-1 mostrou diminuição da PA compatível com a dose17. Nestes pacientes, a infusão de 0,1 a 0,9 µg.kg-1.min-1 diminuiu a PAS (valor inicial maior que 180 mmHg) e a PAD (valor inicial maior que 120 mmHg) de 18,5 a 28% e de 22 a 31,5%, respectivamente18,19. Em estudo posterior, diminuição de cerca de 30% da PA foi acompanhada por redução de 35,6% na resistência periférica total e de 33% na pressão capilar pulmonar, e aumento de 6% no índice cardíaco20.

A infusão venosa de doses terapêuticas, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes hipertensos, aumentou de forma significativa o fluxo sangüíneo renal e diminuiu a resistência vascular renal, sem alterar o ritmo de filtração glomerular21,22. Durante a redução de PA extremamente elevada, o fenoldopam aumentou a depuração de creatinina, o fluxo urinário e a excreção de sódio e potássio. Ao contrário, o NPS diminuiu a depuração de creatinina e teve pouco efeito nos outros parâmetros da função renal21.

Proporcionalmente à dose administrada, a infusão de fenoldopam aumentou a atividade da renina plasmática e os níveis de angiotensina II em voluntários saudáveis23, mas não aumentou a atividade da renina plasmática nem os níveis de aldosterona e prolactina em pacientes com hipertensão grave24,25. Como a administração concomitante de enalapril gerou efeito antihipertensivo aditivo, mas não sinérgico, aparentemente a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona não antagoniza de forma significativa o efeito do fenoldopam26.

Além dessas características, o fenoldopam mostrou também importância na proteção renal em pacientes submetidos à ventilação mecânica com PEEP (positive end-expiratory pressure). Nesses pacientes, promoveu diminuição da resistência vascular renal, e aumento do fluxo plasmático renal, da diurese e da natriurese27.

 

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Após administração oral

O fenoldopam é rapidamente absorvido após administração oral28 e sofre extenso metabolismo pré-sistêmico para formar conjugados de sulfato, metil e glucuronito16. Clancy e col. estudaram o efeito do alimento na disponibilidade sistêmica da droga em voluntários saudáveis e observaram que este reduz significativamente a área sob a curva de concentração plasmática e a concentração plasmática máxima, enquanto aumenta, também de forma significativa, o tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Além disso, cerca de 1% da dose administrada por via oral é excretada pelos rins sem sofrer qualquer alteração29.

Embora a administração oral de fenoldopam em pacientes hipertensos produza redução mensurável na PA, o efeito é curto devido à rápida eliminação metabólica do fármaco. Assim, tornar-se-ia necessária a sua freqüente administração para que se obtivesse efeito farmacológico sustentado30.

Após administração parenteral

Weber e col. observaram que o fenoldopam tem rápido pico de ação (15 min) em pacientes com hipertensão essencial. Além disso, mostraram volume de distribuição de 582 ml.kg-1, depuração corporal total de 30,3 ml.kg-1.min-1 e meia-vida de eliminação de 9,8 minutos. A redução na PA estava linearmente relacionada ao logaritmo da concentração plasmática de fenoldopam e ao logaritmo da taxa de infusão31.

Alison e col. mostraram que uma aparente concentração plasmática de equilíbrio é atingida após 30 a 60 min e é mantida durante o tempo de infusão. Os níveis plasmáticos aparentam ser lineares em relação à taxa de infusão. Quando a infusão é interrompida, os níveis plasmáticos caem rapidamente, não sendo detectados traços do fármaco duas horas após o término da infusão16.

 

TOLERÂNCIA

Os efeitos adversos do fenoldopam no tratamento de urgências e emergências hipertensivas são relacionados à ação vasodilatadora da droga. Ocorrem, geralmente, nas primeiras 24 horas de infusão; em metade dos pacientes, esses efeitos se manifestaram nas primeiras 4 horas de infusão32.

Têm sido descritos cefaléia em 11 a 36% dos pacientes, rubor em 7 a 11%, náuseas em 20%, tontura em 10% e alterações de segmento ST assintomáticas em 6 a 33%2,33-35. Além disso, a infusão de fenoldopam, ao contrário do NPS, produz modesto aumento da pressão intra-ocular em pacientes com hipertensão grave, variando de 14 ± 1 a 20 ± 2 mmHg36.

Durante infusão contínua, a incidência de efeitos adversos tem aumentado com doses maiores ou iguais a 0,8 µg.kg-1.min-1. Outros efeitos adversos menos freqüentes (< 1%) incluem palpitações, hipotensão transitória, astenia e bradicardia sinusal32.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A administração oral concomitante de doses únicas de 100 mg de fenoldopam e 1000 mg de paracetamol em 12 voluntários saudáveis resultou em 32% de aumento na concentração plasmática máxima de fenoldopam e de 50% na área sob a curva de concentração plasmática. Após pré-tratamento com paracetamol, 1000 mg cada 8 horas por sete dias, a administração de dose única de fenoldopam aumentou a concentração plasmática máxima e a área sob a curva de concentração plasmática de 73 e 66%, respectivamente30.

Em um estudo comparativo, Panacek e col. avaliaram a segurança do fenoldopam e do NPS (75 pacientes recebendo fenoldopam e 78 recebendo NPS) em estudo prospectivo, aleatório aberto e multicêntrico internacional. Fenoldopam foi administrado em dose inicial de 0,1 µg.kg-1.min-1 e com incrementos de até 0,2 µg.kg-1.min-1. Vinte e dois pacientes (10 usando fenoldopam e 12, NPS) foram excluídos devido a efeitos adversos. Nenhum destes pacientes desenvolveu dor torácica, síncope ou infarto. Vários pacientes dos dois grupos apresentaram efeitos colaterais menores, não sendo necessário excluí-los do estudo. Os efeitos adversos comuns em ambos os grupos foram cefaléia, tontura, rubor, hipotensão, náuseas e vômitos. Hiperhidrose foi observada em 2,2% dos pacientes em uso de fenoldopam e em 6,5% daqueles em uso de NPS, enquanto hipopotassemia ocorreu em 7,8% e 3,2% dos pacientes, respectivamente. As diferenças nos níveis séricos de potássio observados com fenoldopam não foram clinicamente relevantes37.

Em 10 pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva submetidos a tratamento com digoxina, e que receberam nove dias de tratamento oral com fenoldopam 100 mg, cada 8 horas, não se evidenciou alteração significativa das propriedades farmacocinéticas da digoxina38.

Foi descrita atenuação do aumento do fluxo plasmático renal induzido pelo fenoldopam após a administração concomitante de alopurinol venoso. No entanto, para avaliar se esta interação tem importância clínica, novos estudos devem ser realizados39.

 

DOSE E ADMINISTRAÇÃO

Para o tratamento de pacientes com hipertensão grave ou hipertensão após cirurgia, nos quais a via oral é inapropriada, o fenoldopam deve ser administrado por infusão contínua venosa em dose inicial de 0,1 µg.kg-1.min-1, que deve ser ajustada para se atingir a redução desejada da PA. Os incrementos não devem exceder 0,1 µg.kg-1.min-1 e devem ser em intervalos de pelo menos 20 minutos. A dose máxima recomendada é de 1,7 µg.kg-1.min-1. Quando a resposta desejada é atingida, a infusão pode ser descontinuada gradualmente ou abruptamente, sem ter sido observada elevação rebote da PA. Antihipertensivos orais podem ser iniciados antes ou após a infusão de fenoldopam32.

O fenoldopam deve ser usado com cautela em pacientes com aumento da pressão intraocular ou glaucoma32.

 

EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM HIPERTENSÃO ARTERIAL

O fenoldopam tem se mostrado bastante efetivo em reduzir a PA tanto em administração oral quanto parenteral. No entanto, devido à pequena biodisponibilidade da droga e à ausência de efeito sustentado após administração oral, as pesquisas têm se voltado para uso parenteral no tratamento agudo de crises hipertensivas graves, sendo sua eficácia antihipertensiva observada em vários estudos18,25,33,34,37,40-43.

Os modelos dos estudos foram similares. O fenoldopam foi infundido em doses crescentes até que a PAD atingisse 110 mmHg para pacientes com PAD inicial de 120 a 150 mmHg, ou diminuísse 40 mmHg para aqueles com PAD inicial entre 150 e 170 mmHg. Depois de atingida a PAD esperada, as infusões eram mantidas e gradualmente reduzidas, sendo administrados antihipertensivos orais quando necessário1.

Em estudos comparativos relacionados a urgências hipertensivas, têm-se demonstrado que o fenoldopam e o NPS reduzem a PAD a níveis semelhantes e atingem a PAD-alvo para a maioria dos pacientes com hipertensão grave33-35,37. O tempo para atingir a PAD-alvo foi semelhante para ambos os fármacos, com valores variando de 81 a 90 minutos para o fenoldopam e de 59 a 120 minutos para o NPS33,34,37. Nenhum dos agentes mostrou evidência de tolerância ao efeito antihipertensivo37 ou evidência de efeito rebote após o término da infusão33,34,37.

A hipertensão após cirurgia não cardíaca é geralmente classificada como urgência, sendo melhor tratada com agentes parenterais1. A eficácia do fenoldopam nesse tipo de situação foi analisada em estudo aleatório, com grupo placebo de controle, duplamente encoberto, envolvendo 16 pacientes44. O fenoldopam reduziu significativamente a PA para o alvo terapêutico em todos os oito pacientes, enquanto o placebo reduziu a PA em apenas quatro dos oito pacientes. Também mostrou-se eficaz em aumentar o índice cardíaco e o volume sistólico sem reduzir a diurese nem a depuração de potássio, ao contrário do que se observava com o NPS.

Por outro lado, em emergências hipertensivas, Elliott e col.18, comparando os efeitos hemodinâmicos do fenoldopam e do NPS em pacientes com hipertensão grave, observaram que ambos foram eficazes em atingir e manter a PAD-alvo (entre 100 e 110 mmHg) por pelo menos uma hora durante infusão contínua.

A hipertensão após cirurgia de revascularização do miocárdio é classificada como emergência hipertensiva. O fenoldopam foi analisado em estudo prospectivo e aleatório envolvendo 20 pacientes36; tanto o fenoldopam quanto o NPS geraram diminuição rápida e significativa da PA e da resistência vascular periférica.

O fenoldopam pode substituir a dopamina em dose dopa de 1,5 a 3 µg.kg-1.min-1, administrada em aproximadamente 25% das cirurgias não cardíacas e em pacientes com doença cardíaca, já que a dopamina, por interagir com múltiplos receptores, tem efeitos renais variáveis, não tendo o mesmo potencial de proteção renal do fenoldopam, que interage especificamente com receptores DA-145.

 

FENOLDOPAM VERSUS NITROPRUSSIATO DE SÓDIO NA TERAPÊUTICA ANTIHIPERTENSIVA

Baseado em todos esses estudos, o fenoldopam pode ser considerado um antihipertensivo parenteral seguro e efetivo. Além disso, tem se mostrado tão efetivo quanto o nitroprussiato de sódio na diminuição aguda da PA em pacientes com hipertensão grave, com rápido pico de ação, boa correlação dose-resposta e curta duração de ação1,16,32,33,46,47.

Outro aspecto importante está no fato do fenoldopam possuir a capacidade de induzir diurese e natriurese em pacientes com hipertensão grave, propriedade não demonstrada pelo NPS em estudos comparativos. Na realidade, a infusão de NPS está associada à diminuição no fluxo urinário e, em alguns casos, à deterioração da função renal34. Os efeitos diurético e natriurético do fenoldopam podem ser extremamente úteis em emergências hipertensivas, quando há possível lesão renal, e em pacientes com hipertensão associada à sobrecarga volumétrica, como em insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal crônica1.

Ainda, o NPS oferece uma série de outras desvantagens. Sua interação com grupos sulfidril em eritrócitos promove a formação de íons de cianeto e metahemoglobina, a qual se liga com um dos íons de cianeto, formando a cianometahemoglobina, que não é tóxica. O resto do cianeto é convertido em tiocianato no fígado, sendo excretado pelos rins. Em pacientes tratados com altas doses de NPS, o cianeto pode acumular-se e combinar-se com os citocromos da cadeia respiratória, interferindo no metabolismo aeróbico, podendo gerar acidose metabólica; também interfere na ação vasodilatadora do NPS, podendo eventualmente induzir taquifilaxia. O risco da toxicidade do tiocianato aumenta quando o NPS é infundido por longos períodos em altas doses, principalmente se já há lesão renal prévia, sendo sintomas de toxicidade: fadiga, náusea, cefaléia, desorientação, comportamento psicótico, rash cutâneo e anorexia. Portanto, o risco de toxicidade limita a duração do tratamento com NPS, necessitando de monitorização cuidadosa dos níveis de tiocianato. Ainda há a desvantagem adicional da fotossensibilidade do NPS, devendo este ser armazenado em embalagens opacas1.

Além disso, o fenoldopam tem se mostrado uma boa alternativa ao NPS em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização de miocárdio, pois este último piora a isquemia miocárdica e aumenta o gradiente de oxigênio alvéolo-arterial e o curto-circuito intrapulmonar48; além de, devido à potente vasodilatação de artérias e veias, poder levar à diminuição da pressão de perfusão coronariana, resultando em piora da isquemia miocárdica1,45.

 

CONCLUSÕES

Pelos estudos já realizados, o fenoldopam parenteral, pelos seus efeitos renais e menor impacto de efeitos colaterais, pode ser considerado uma boa alternativa ao nitroprussiato de sódio no tratamento de emergências hipertensivas. Além disso, tem se mostrado também eficaz para a terapêutica antihipertensiva em pacientes que desenvolvem hipertensão após cirurgia de revascularização de miocárdio ou mesmo cirurgias não cardíacas, podendo futuramente assumir papel importante também nessas situações.

 

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Endereço para correspondência
Dr. José Otávio Costa Auler Junior
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP
Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44
05403-000 São Paulo, SP
E-mail: auler@hcnet.usp.br

Apresentado em 02 de fevereiro de 2001
Aceito para publicação em 02 de maio de 2001

 

 

* Recebido da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP