Concentração plasmática de ropivacaína durante anestesia peridural lombar em crianças

Concentración plasmática de ropivacaína durante anestesia peridural lumbar en niños

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Ropivacaine is the newest local anesthetic drug for clinical practice. Its structure is similar to levogyrous bupivacaine, therefore exibiting low toxicity. Little is known about plasma concentrations that can be reached in children after lumbar epidural administration of these drugs (including racemic bupivacaine). The aim of this study was to evaluate ropivacaine and bupivacaine plasma concentrations following successful lumbar epidural blocks in children, correlating them to known safe plasma levels. METHODS: Eight-one children of both genders, aged between 2 and 16 year, scheduled to undergo lower limbs surgeries, were randomly divided in two groups to receive lumbar epidural ropivacaine ( n = 41) or bupivacaine (n = 40), associated to general anesthesia. Venous blood samples were collected at times 0 (control), 5, 25, 40, 60, 120, 180 and 240 minutes. Ropivacaine and bupivacaine plasma concentrations were measured by gas chromatography. RESULTS: There was no statistically significant difference in anthropometric and physiological variables between groups. Mean ropivacaine and bupivacaine doses were 2.35 mg.kg-1 and 2.13 mg.kg-1 respectively, leading to peak plasma concentrations of 2.334 µg.ml-1 and 1.111 µg.ml-1 at 25 and 40 minutes respectively, both below the safety level of 3 µg.ml-1. CONCLUSIONS: Lumbar epidural administration of ropivacaine and bupivacaine in children, in doses below 3 mg.kg-1, result in efficient anesthetic blocks and safe plasma concentrations.

ANESTHETICS, Local; ANESTHETICS, Local; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional

ARTIGO CIENTÍFICO

Concentração plasmática de ropivacaína durante anestesia peridural lombar em crianças^*

Concentración plasmática de ropivacaína durante anestesia peridural lumbar en niños

Verônica Vieira da Costa^I; Denise Pereira de Oliveira Souza^I; Marcelo Buzzi^II; Márcio Corrêa de Mello^III; Renato Ângelo Saraiva TSA ^IV

^IAnestesiologista do Hospital Sarah Brasília

^IIBioquímico do Hospital Sarah Brasília

^IIIMestre em Estatística do Hospital Sarah Brasília

^IVCoordenador de Anestesiologia da Rede Sarah de Hospitais do Aparelho Locomotor

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A ropivacaína é o mais novo anestésico local de uso na prática clínica. Sua estrutura é semelhante a forma levógira da bupivacaína, tendo portanto baixa toxicidade. Os valores das concentrações plasmáticas que podem ser atingidos em crianças, com o uso desta droga e também da bupivacaína (mesmo a forma racêmica) administradas por via peridural lombar, são ainda pouco conhecidos. O objetivo desse estudo foi avaliar as concentrações sangüíneas de ropivacaína e bupivacaína por via peridural lombar em crianças, em bloqueios eficientes, relacionando-as aos valores descritos como níveis plasmáticos seguros.

MÉTODO: Oitenta e um pacientes de ambos os sexos, submetidos à cirurgia de membros inferiores, receberam aleatoriamente ropivacaína (n = 41) ou bupivacaína (n = 40) por via peridural lombar associado à anestesia geral. Foram coletadas oito amostras de sangue venoso nos intervalos de tempo: zero (controle), 5, 25, 40, 60, 120, 180 e 240 minutos, e através de cromatografia de gás foram dosadas as concentrações plasmáticas da ropivacaína e da bupivacaína.

RESULTADOS: Não houve diferença estatisticamente significante com relação aos dados antropométricos e variáveis fisiológicas estudadas entre os pacientes que receberam ropivacaína e bupivacaína. As doses médias administradas de ropivacaína e bupivacaína foram 2,35 mg.kg^-1 e 2,13 mg.kg^-1, respectivamente, que geraram as concentrações plasmáticas de 2,334 µg.ml^-1 e 1,111 µg.ml^-1, aos 25 e 40 minutos. Ambas abaixo do nível considerado seguro (3 µg.kg^-1).

CONCLUSÕES: A administração peridural lombar de ropivacaína e bupivacaína em crianças, nas doses abaixo de 3 mg.kg^-1, produz bloqueio anestésico eficaz e determina concentrações plasmáticas que podem ser consideradas seguras.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína, ropivacaína; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: peridural

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La ropivacaína es el más nuevo anestésico local de uso en la práctica clínica. Su estructura es semejante a la forma levógira de la bupivacaína, teniendo por tanto baja toxicidad. Los valores de las concentraciones plasmáticas que pueden ser alcanzados en niños, con el uso de esta droga y también de la bupivacaína (mismo la forma racemica) administradas por vía peridural lumbar, son aun poco conocidos. O objetivo de ese estudio fue evaluar las concentraciones sanguíneas de ropivacaína y bupivacaína por vía peridural lumbar en niños, en bloqueos eficientes, relacionándolas a los valores descritos como niveles plasmáticos seguros.

MÉTODO: Ochenta y un pacientes de ambos sexos, sometidos a cirugía de miembros inferiores, recibieron aleatoriamente ropivacaína (n = 41) o bupivacaína (n = 40) por vía peridural lumbar asociado a anestesia general. Fueron colectadas ocho muestras de sangre venoso en los intervalos de tiempo: cero (control), 5, 25, 40, 60, 120, 180 y 240 minutos, y a través de cromatografia de gas fueron dosificadas las concentraciones plasmáticas de la ropivacaína y de la bupivacaína.

RESULTADOS: No hubo diferencia estadísticamente significante con relación a los datos antropométricos y variables fisiológicas estudiadas entre los pacientes que recibieron ropivacaína y bupivacaína. Las dosis medias administradas de ropivacaína y bupivacaína fueron 2,35 mg.kg^-1 e 2,13 mg.kg^-1, respectivamente, que generaron las concentraciones plasmáticas de 2,334 µg.ml^-1 y 1,111 µg.ml^-1, a los 25 y 40 minutos. Ambas abajo del nivel considerado seguro.

CONCLUSIONES: La administración peridural lumbar de ropivacaína y bupivacaína en niños, en las dosis abajo de 3 mg.kg^-1, produce bloqueo anestésico eficaz y determina concentraciones plasmáticas que pueden ser consideradas seguras.

INTRODUÇÃO

A ropivacaína é um anestésico local do tipo amida, que tem sido bastante estudado em adultos e adolescentes ¹. Em crianças, ela tem propriedades que tornam seu uso muito satisfatório, pois produz bloqueio nervoso diferencial com menor bloqueio motor e menor toxicidade cardiovascular e neurológica, o que possibilita a realização de procedimentos ambulatoriais com maior segurança clínica ¹. Recentemente há relatos da eficácia e segurança quando administrado por via caudal ^2-5 e peridural lombar em crianças ^6,7. Durante algum tempo, o único anestésico local disponível para cirurgias ortopédicas de média e longa duração era a bupivacaína. Este agente em sua forma racêmica tem pequeno potencial de toxicidade neurológica e grande potencial de toxicidade cardiológica ^1,8,9.

A ropivacaína foi introduzida para estudos iniciais em 1985, e em 1989, Scott relatou os resultados de seu estudo em que a ropivacaína produziu menos sintomas tóxicos sobre o sistema nervoso central do que a bupivacaína ⁸. A farmacocinética da ropivacaína em comparação à da bupivacaína foi investigada após administração venosa e peridural em cães, em que os autores observaram que após injeção venosa, a concentração da ropivacaína declina mais rapidamente durante a fase de eliminação, sugerindo uma maior margem de segurança. Entretanto, após administração peridural, a farmacocinética das duas drogas é semelhante ¹⁰. A ropivacaína, por ter um pequeno efeito vasoconstritor, pode ser administrada sem a adição de adrenalina ¹.

Em humanos adultos, a administração peridural de ropivacaína demonstra absorção bifásica, havendo uma fase inicial rápida com (T_1/2 = 14 min) e uma fase subseqüente mais lenta com meia vida terminal em torno de 4,2 horas ^11,12. Com relação às crianças, os parâmetros farmacocinéticos têm sido calculados para diferentes grupos etários submetidos à infusão contínua por via peridural ⁷.

O objetivo desse estudo é avaliar as concentrações sangüíneas que podem ser atingidas quando a ropivacaína e a bupivacaína são administradas em bolus, por via peridural lombar em crianças, sendo o bloqueio eficaz, relacionando-se os valores encontrados àqueles descritos como níveis de segurança ^13,14.

MÉTODO

Após aprovação do Comitê de Ética do Hospital, foram estudados 81 pacientes de ambos os sexos, na faixa etária de 2 a 16 anos, classificados como estado físico ASA I e II, submetidos à cirurgia ortopédica ou plástica reparadora dos membros inferiores sob anestesia geral, associada à peridural lombar. Todos os pacientes receberam midazolam por via oral (0,8 mg.kg^-1) 40 minutos antes da cirurgia. A indução dos pacientes de 2 a 8 anos de idade foi realizada com halotano ou sevoflurano, enquanto os acima de 8 anos, foram induzidos com tiopental (5 mg.kg^-1) ou propofol (3 mg.kg^-1). A hidratação per-operatória foi realizada com solução de Ringer com lactato. Após intubação traqueal, a manutenção anestésica foi realizada com anestésico inalatório. Após anestesia geral os pacientes foram posicionados em decúbito lateral para realização da anestesia peridural lombar com agulha Tuohy 50 x 0,9 mm, sendo administradas aleatoriamente bupivacaína com adrenalina 1:200.000 (n = 40) ou ropivacaína (n = 41) sem vasoconstritor em concentrações e volumes de acordo com o peso e idade dos pacientes, não excedendo o limite de 3 mg.kg^-1.

Excluímos do estudo pacientes portadores de coagulopatias, hepatopatias, cardiopatias e doenças neurológicas.

Foram coletadas 8 amostras de sangue venoso para dosagem do anestésico local, nos seguintes intervalos de tempo: zero (antes da administração do anestésico local), 5, 25, 40, 60, 120, 180 e 240 minutos após administração do anestésico local. Foram feitas análises da concentração plasmática do anestésico local por cromatografia a gás e espectrometria de massa (GC-MS), realizadas em um cromatógrafo Hewllett-Packard modelo 6890 interfaceado com detector de massa MSD 6890. Os anestésicos locais bupivacaína e ropivacaína foram extraídos do soro através de uma modificação do método de Tahraoui ¹⁵.

Foram monitorizados continuamente: fração inspirada e final (alveolar) do anestésico inalatório utilizado, freqüência cardíaca, pressão arterial não invasiva, saturação periférica da hemoglobina pelo oxigênio (SpO₂), CO₂ expirado (P_ETCO₂) e temperatura. A confirmação da instalação do bloqueio motor foi realizada através da verificação de dilatação do esfíncter anal, pela diferença de temperatura e vasodilatação entre as regiões anestesiadas e não anestesiadas. A eficácia do bloqueio era confirmada pela concentração alveolar e pelo consumo do anestésico inalatório. Foi considerado eficaz quando a concentração alveolar era sempre menor (submúltiplo) do que a Concentração Alveolar Mínima (CAM).

A avaliação neurológica clínica foi realizada no pré-anestésico, após administração da medicação pré-anestésica e na sala de recuperação pós-anestésica.

As análises estatísticas realizadas foram a análise exploratória dos dados para dose administrada e concentração plasmática encontrada, e a análise de variância, através do teste F de Fisher, para comparação de médias dos dados antropométricos e variáveis fisiológicas estudadas.

RESULTADOS

Não houve diferença estatística entre os grupos estudados com relação ao peso, idade, sexo e estado físico (Tabela I).

Não foi verificada nenhuma falha de bloqueio, o consumo de anestésico inalatório foi pequeno e todos os pacientes foram mantidos com fração expirada final do anestésico inalatório igual ou menor do que 0,5 CAM.

Com relação às variáveis fisiológicas estudadas (pressão arterial, freqüência cardíaca, ECG, SpO₂, P_ETCO₂ e temperatura), verificou-se que houve estabilidades cardiovascular e respiratória nos dois grupos estudados, sem diferenças estatisticamente significantes (Figura 1, Figura 2 e Figura 3). Não houve alteração significativa de temperatura faríngea em nenhum grupo.

A dose média administrada de ropivacaína foi 2,35 mg.kg^-1. Esta dose produziu uma concentração plasmática máxima de 2,334 µg.ml^-1 aos 40 minutos. Para bupivacaína, a dose média administrada foi 2,13 mg.kg^-1, produzindo uma concentração plasmática máxima de 1,111 µg.ml^-1 aos 25 minutos (Figura 4).

A curva da concentração plasmática da ropivacaína mostra que houve um aumento progressivo da concentração até os 40 minutos. A partir daí começa a haver diminuição dos níveis plasmáticos, apresentando baixa concentração plasmática ao término da terceira hora após administração do anestésico local. Com relação à bupivacaína, houve também aumento progressivo até os 25 minutos com diminuição dos níveis a partir desse intervalo de tempo (Figura 5).

Na sala de recuperação pós-anestésica, todos os pacientes foram avaliados clinicamente, sem nenhum sinal clínico evidente de alteração neurológica que pudesse indicar reação neurotóxica, ou seja, mantinham o mesmo padrão normal do exame neurológico realizado anteriormente.

DISCUSSÃO

Os resultados observados confirmam os obtidos por outros autores no que se refere às repercussões sobre as funções cardiovascular e neurológica, segundo os quais as duas drogas foram eficazes e não produziram alteração clínica significativa no sistema cardiovascular e neurológico ¹⁶. No entanto, o estudo foi realizado em pacientes adultos e não foram dosadas as concentrações plasmáticas das duas drogas. Em outro estudo realizado em voluntários adultos ⁸, os autores administraram bupivacaína ou ropivacaína por via venosa continuamente até a dose de 150 mg ou até o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas de intoxicação. Concluíram que a ropivacaína causa 25% menos toxicidade do sistema nervoso central e que ambas as drogas aumentam a freqüência cardíaca e a pressão arterial e reduzem o fluxo sangüíneo e a fração de ejeção. Embora tanto a bupivacaína quanto a ropivacaína causem evidência de depressão da condutividade e contratilidade cardíaca, esses sinais aparecem com concentrações menores de bupivacaína do que de ropivacaína ⁸. Um estudo anterior realizado em ratos mostrou que ambas as drogas aumentam a freqüência cardíaca e pressão arterial, reduzem o volume sangüíneo e a fração de ejeção ¹⁷. Provavelmente a boa estabilidade cárdiopulmonar observada no nosso estudo seja devido à concentração plasmática estar bem abaixo da encontrada no estudo feito em ratos, que foi 6 µg.ml^-1 para bupivacaína e 13 µg.ml^-1 para ropivacaína. O nível plasmático que oferece segurança é de 3 µg.ml^-1 para ambos os agentes bupivacaína e ropivacaína ^13,14. Há relato de aparecimento de sinais e sintomas de toxicidade, em voluntários sadios, após infusão venosa de bupivacaína e ropivacaína, com níveis plasmáticos de ambas as drogas entre 1 e 2 µg.ml^-18. No entanto, esse mesmo estudo questiona se esses sinais não podem ser atribuídos à ansiedade apresentada pelos voluntários ⁸.

Um experimento realizado em cães ¹⁸ mostrou que a dose e concentração plasmática de ropivacaína que poderia levar a convulsão seria de 4,9 mg.kg^-1 e 11,4 µg.ml^-1, respectivamente. Para a bupivacaína a dose encontrada foi de 4,3 mg.kg^-1 e a concentração plasmática de 18 µg.ml^-1. No nosso estudo as doses empregadas foram bem menores e produziram concentrações plasmáticas bem inferiores àquelas que levaram à convulsão em cães. Com relação ao sistema cardiovascular e pulmonar, tanto a ropivacaína quanto a bupivacaína mostraram boa estabilidade.

A absorção para a circulação após administração peridural foi bifásica, com uma fase inicial rápida, seguida por uma fase mais lenta, o que apóia com estudos anteriores ^10,13. Essa mesma absorção já havia sido descrita anteriormente para a bupivacaína e outros anestésicos locais como lidocaína, e etidocaína em humanos ^19-21 e em macacos ²².

A concentração plasmática da ropivacaína foi maior do que a da bupivacaína, concordando com alguns estudos realizados anteriormente ^1,10,12. Além da dose administrada de ropivacaína ter sido maior, outra hipótese que pode ser levantada como possível causa seria o fato da ropivacaína ser administrada sem adrenalina, diferentemente da bupivacaína. Em estudos in vitro ¹⁶ foi confirmado que a ropivacaína tem efeito vasoconstritor, mas que esse efeito pode ser mínimo com as doses utilizadas na prática clínica. No nosso estudo, a ropivacaína foi administrada em concentrações e volumes pequenos o que poderia diminuir ainda mais seu efeito vasoconstritor. Outros estudos, no entanto, afirmam que a adição de adrenalina não diminui o pico da concentração plasmática da ropivacaína após injeção peridural ^1,2. O pico da concentração plasmática média da bupivacaína encontrada está de acordo com estudo anterior também realizado em crianças, no qual os autores encontraram um pico que variou de 0,94 a 2,93 µg.ml^{-1 23}. O tempo do pico (25 minutos) também está de acordo com o mesmo estudo, que foi entre 12 e 30 minutos. Após o pico, houve um declínio gradual da concentração, da mesma forma como ocorreu em nosso estudo. A respeito da ropivacaína, não encontramos na literatura nenhum estudo em criança, no qual foi dosada a concentração sangüínea venosa de ropivacaína após administração peridural lombar em bolus. Alguns estudos foram realizados em adultos após infusão venosa ^8,10,11,24, enquanto outros foram realizados em animais ^17,18. A maioria dos estudos realizados em crianças avaliaram a qualidade e altura do bloqueio sensitivo e motor ^2,3,6 e, nesses estudos a via de administração foi a peridural caudal ^2-6 e não a peridural lombar. Na investigação mais recente a respeito a farmacocinética da ropivacaína em crianças ⁷, o autor estudou a eficácia clínica e segurança da droga quando administrada via peridural lombar, mas em infusão contínua.

A diferença nos tempos nos quais foram determinados os picos das duas drogas, ou seja, 25 minutos para bupivacaína e 40 minutos para ropivacaína pode ser explicada pela maior solubilidade lipídica da ropivacaína em relação à bupivacaína, conferindo benefício com relação à diminuição da absorção no espaço peridural ¹.

Em conclusão, a administração peridural lombar em bolus de ropivacaína e bupivacaína em crianças, nas doses abaixo de 3 mg.kg^-1, produz bloqueio eficaz e concentrações plasmáticas abaixo das consideradas potencialmente tóxicas, que declinam progressivamente após 40 minutos, permanecendo concentrações sangüíneas mínimas após 4 horas da administração.

Apresentado em 09 de abril de 2001

Aceito para publicação em 18 de julho de 2001

^* Recebido do Hospital Sarah Brasília, Brasilia, DF

• 01. McClure JH - Ropivacaine. Br J Anaesth, 1996;76:300-307.
• 02. Conceição MJ, Coelho L - Caudal anaesthesia with 0.375% ropivacaine or 0.375% bupivacaine in paediatric patients. Br J Anaesth, 1998;80:507-508.
• 03. Conceição MJ, Coelho L, Khalil M - Ropivacaine 0.25% compared with bupivacaine 0.25% by the caudal route. Paediatr Anaesth, 1999;92:229-233.
• 04. Habre W, Bergesio R, Johnson C et al - Plasma ropivacaine concentrations following caudal analgesia in children. Anesthesiology, 1998;89:AI245.
• 05. Habre W, Bergesio R, Johnson C et al - Pharmacokinetics of ropivacaine following caudal analgesia in children. Paediatr Anaesth, 2000;10:143-147.
• 06. Ivani G, Lampugnani E, De Negri P et al - Ropivacaine vs bupivacaine in major surgery in infants. Can J Anaesth, 1999;46:467-469.
• 07. Hansen TG, Ilett KF, Lim SI, Reid C et al - Pharmacokinetics and clinical efficacy of long-term epidural ropivacaine infusion in children. Br J Anaesth, 2000;85:347-353.
• 08. Scott DB, Lee A, Fagan D et al - Acute toxicity of ropivacaine compared with trat of bupivacaine. Anesth Analg, 1989;69:563-569.
• 09. Albright GA - Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine. Anesthesiology, 1979;51:285-287.
• 10. Arthur GR, Feldman HS, Covino BG - Comparative pharmacokinetics of bupivacaine and ropivacaine, a new amide local anesthetic. Anesth Analg, 1988;67:1053-1058.
• 11. Katz JA, Bridenbaugh PO, Knarr DC et al - Pharmacodynamics and pharmacokinetics of peridural ropivacaine in humans. Anesth Analg, 1990;70:16-21.
• 12. Morrison LMM, Emanuelsson BM, McClure JH et al - Efficacy and kinetics of extradural ropivacaine comparison with bupivacaine. Br J Anaesth, 1994;72:164-169.
• 13. Emanuelsson BMK, Person J, Alm C et al - Systemic absorption and block after epidural injection of ropivacaine in healthy volunteers. Anesthesiology, 1997;87:1309-1317.
• 14. Frawley G, Ragg P - Plasma concentrations of bupivacaine after combined spinal epidural anaesthesia in infants and neonates. Paediatr Anaesth, 2000;10:619-625.
• 15. Tahraoui A, Watson DG, Skellem GG et al - Comparative study of the determination of bupivacaine in human plasma by gas chromatography - mass spectrometry and high performance liquid chromatography. J Pharm Biomed Anal, 1996;15:251-257.
• 16. Nakamura K, Toda H, Kakuyama M et al - Direct vascular effect of ropivacaine in femoral artery and vein of the dog. Acta Anaesthesiol Scand, 1993;37:269-273.
• 17. Pitkanen M, Covino BG, Feldman HS et al - Chronotropic and inotropic effects of ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the spontaneously beating and electrically paced isolated, perfused rabbit heart. Reg Anesth, 1992;17:183-192.
• 18. Feldman HS, Arthur GR, Covino BG - Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine lidocaine in the conscious dog. Anesth Analg, 1989;69:794-801.
• 19. Tucher GT, Mather LE - Pharmacokinetics of local anaesthetic agents. Br J Anaesth, 1975;47:213-214.
• 20. Burm AGL, Vermeulen NPE, Van Kleef JW et al - Pharmacokinetics of lignocaine and bupivacaine in surgical patients following epidural administration. Simultaneous investigations of absorption and disposition kinetics using stable isotopes. Clin Pharmacokinet, 1979;13:191-203.
• 21. Tucker GT, Mather LE - Clinical pharmacokinetics of local anaesthetics. Clin Pharmacokinet, 1979;4:241-278.
• 22. Katz JÁ, Sehlhorst CS, Thompson GA et al - Pharmacokinetics of intravenous and epidural ropivacaine in the rhesus monkey. Biopharm Drug Disp, 1993;14:579-588.
• 23. Eyres RL, Hastings C, Brown TCK - Plasma bupivacaine concentrations following lumbar epidural anaesthesia in children. Anaesth Intensive Care, 1986;14:131-134.
• 24. Lee A, Fagan D, Lamont M et al - Disposition kinetics of ropivacaine in humans. Anesth Analg, 1989;69:736-738.

Endereço para correspondência

Dra. Verônica Vieira da Costa

Coordenação da Anestesiologia

SMHS Quadra 501 Conjunto: A

70335-901 Brasilia, DF

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Fev 2002

Histórico

• Aceito
  18 Jul 2001
• Recebido
  09 Abr 2001