Níveis de sedação determinados pela clonidina e midazolam na medicação pré-anestésica: avaliação clínica e eletroencefalográfica bispectral

Níveles de sedación determinados por la clonidina y midazolam en la medicación pré-anestésica: evaluación clínica y eletroencefalográfica bispectral

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: This study aimed at evaluating clonidine - an a2-agonist - and midazolam - a benzodiazepine - sedative effects in preanesthetic medication by clinical and electroencephalographic analysis. METHODS: After institutional approval and their informed written consent, participated in this study 45 patients aged 18 to 65 years, physical status ASA I, who were randomly distributed in placebo (P), clonidine (C) or midazolam (M) groups. Patients were premedicated with oral placebo, 150 µg clonidine or 15 mg midazolam 60 minutes before anesthetic induction (n = 15 per group). Monitoring consisted of electrocardiogram (D II), non-invasive blood pressure, heart rate, oxygen saturation, respiratory rate, axillary and operating room temperature and bispectral electroencephalography to determine bispectral index (BIS). These attributes and sedation scale (1-anxious, 2-calm, 3-sleepy, 4-sleeping with reflex, 5-sleeping without reflex) were obtained at 0 (M0), 15 (M15), 30 (M30), 40 (M40), 50 (M50) and 60 (M60) minutes after medication. RESULTS: There were no significant differences in respiratory, hemodynamic and temperature parameters. There has been a significant difference among groups in sedation scale (M60: M=C>P) and BIS (M50 and M60: M=C>P). CONCLUSIONS: In our conditions, clonidine and midazolam have determined similar sedation levels in patients ASA I when evaluated by sedation scale and BIS. No hemodynamic and respiratory changes were observed with both drugs.

MONITORING; MONITORING; PREANESTHETIC MEDICATION; PREANESTHETIC MEDICATION; SEDATION

ARTIGO CIENTÍFICO

Níveis de sedação determinados pela clonidina e midazolam na medicação pré-anestésica. Avaliação clínica e eletroencefalográfica bispectral^*

Níveles de sedación determinados por la clonidina y midazolam en la medicación pré-anestésica. Evaluación clínica y eletroencefalográfica bispectral

Leandro Gobbo Braz^I; Pedro Thadeu Galvão Vianna, TSA^II; José Reinaldo Cerqueira Braz, TSA^II; Maria Zoé Turchiari de Mello^III; Lídia Raquel de Carvalho^IV

^IME₁ do CET/SBA da FMB UNESP. Bolsa de Inciação Científica da FAPESP

^IIProfessor Titular do CET/SBA da FMB UNESP

^IIIEnfermeira Chefe da SRPA da FMB UNESP

^IVProfessora Assistente Doutora do Departamento de Bioestatística do Instituto de Biociências de Botucatu, UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Verificar o efeito sedativo da clonidina, um a₂-agonista, e do midazolam, um benzodiazepínico, quando utilizados na medicação pré-anestésica, empregando-se avaliação clínica e eletroencefalográfica bispectral.

MÉTODO: Após aprovação institucional e consentimento escrito fornecido, 45 pacientes de 18 a 65 anos, estado físico ASA I, foram aleatoriamente distribuídos nos grupos placebo (P), clonidina (C) ou midazolam (M), em que receberam, respectivamente placebo, 150 µg de clonidina ou 15 mg de midazolam por via oral, 60 minutos antes da indução da anestesia (n = 15 por grupo). A monitorização constituiu-se de eletrocardiograma (D_II), pressão arterial não invasiva, freqüência cardíaca, saturação de pulso de oxigênio, freqüência respiratória, temperatura axilar e da sala de cirurgia e eletroencefalograma bispectral para determinação do índice bispectral (BIS). Esses atributos e a escala de sedações (1 - ansioso, 2 - calmo, 3 - sonolento, 4 - dormindo com reflexo, 5 - dormindo sem reflexo) foram obtidos aos 0 (M0), 15 (M15), 30 (M30), 40 (M40), 50 (M50) e 60 (M60) minutos após a medicação.

RESULTADOS: Nos grupos não houve alteração significante dos parâmetros respiratórios, hemodinâmicos e de temperatura. Houve diferença significante entre os grupos na ES (M60: M=C>P) e no BIS (M50 e M60: M=C>P).

CONCLUSÕES: Nas condições utilizadas, a clonidina e o midazolam determinaram níveis de sedação adequados e semelhantes na medicação pré-anestésica de pacientes estado físico ASA I, quando avaliados pela escala de sedação e pelo índice bispectral, sem determinarem alterações hemodinâmicas e respiratórias.

Unitermos: MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA: clonidina, midazolam; MONITORIZAÇÃO: profundidade da anestesia, índice bispectral; SEDAÇÃO: nível

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Verificar el efecto sedativo de la clonidina, un a₂-agonista, y del midazolam, un benzodiazepínico, cuando utilizados en la medicación pré-anestésica, empleandose evaluación clínica y eletroencefalográfica bispectral.

MÉTODO: Después de la aprobación institucional y consentimiento escrito dado, 45 pacientes de 18 a 65 años, estado físico ASA I, fueron aleatoriamente distribuidos en los grupos placebo (P), clonidina (C) o midazolam (M), y que recibieron, respectivamente placebo, 150 µg de clonidina o 15 mg de midazolam por vía oral, 60 minutos antes de la inducción de la anestesia (n = 15 por grupo). La monitorización se constituyó de eletrocardiograma (D_II), presión arterial no invasiva, frecuencia cardíaca, saturación de pulso de oxígeno, frecuencia respiratoria, temperatura axilar y de la sala de cirugía y eletroencefalograma bispectral para determinación del índice bispectral (BIS). Eses atributos y la escala de sedación (1-ansioso, 2-calmo, 3-soñoliento, 4-durmiendo con reflejo, 5-durmiendo sin reflejo) fueron obtenidos a los 0 (M0), 15 (M15), 30 (M30), 40 (M40), 50 (M50) y 60 (M60) minutos después de la medicación.

RESULTADOS: En los grupos no hubo alteración significante de los parámetros respiratorios, hemodinámicos y de temperatura. Hubo diferencia significante entre los grupos en la escala de sedación (M60: M=C>P) y en el BIS (M50 y M60: M=C>P).

CONCLUSIONES: En las condiciones utilizadas, la clonidina y el midazolam determinan niveles de sedación adecuados y semejantes en la medicación pré-anestésica de pacientes de estado físico ASA I, cuando evaluados por la escala de sedación y por el índice bispectral, sin determinar alteraciones hemodinámicas y respiratorias.

INTRODUÇÃO

Inicialmente, a clonidina, um agonista a₂-adrenérgico, foi introduzida como descongestionante nasal e depois como medicação anti-hipertensiva, mas por promover sedação, hipnose e analgesia, começou a ser utilizada por anestesiologistas europeus, no início da década de 90, na medicação pré-anestésica, na anestesia geral e em anestesias raquídeas. Estes fatos estão bem relatados em trabalho nacional publicado em 2000 ¹.

Os a₂-receptores podem ser pré ou pós-sinápticos. Os pré-sinápticos regulam a liberação de noradrenalina e ATP através de mecanismo de retroalimentação negativo. Assim, quando ativados por a₂-agonistas, inibem a liberação de noradrenalina. Já a ativação dos a₂-receptores pós-sinápticos situados na musculatura lisa dos vasos promove vasoconstrição. Os a₂-receptores são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e periférico, e em tecidos não-neuronais, como plaquetas, fígados, pâncreas, rim e olhos, onde exercem funções fisiológicas específicas.

Os receptores a_2-adrenérgicos exercem várias ações relacionadas com a anestesia. Estudos em animais têm demonstrado que a estimulação central dos receptores a_2-adrenérgicos induz hipnose ², analgesia ³ e inibição da atividade simpática neural ⁴. A clonidina é um a_2-adrenérgico utilizado como medicamento oral no pré-anestésico, que aumenta a analgesia pós-operatória dos opióides ^5,6 e reduz a quantidade de anestésicos e/ou de opióides ⁷ no per-operatório. Por outro lado, a clonidina atenua a resposta hemodinâmica do estímulo simpático da intubação orotraqueal ⁸. Devido a essas propriedades, a clonidina, quando utilizada por via oral, é considerada uma boa opção como medicação pré-anestésica.

Após administração por via oral, a absorção da clonidina é rápida, entre 20 a 30 minutos, e quase completa (70% a 80%), atingindo nível sérico máximo dentro de 60 a 90 minutos ⁹. Em função da alta lipossolubilidade, atravessa a barreira hematoencefálica, distribuindo-se amplamente no sistema nervoso central, onde interage com receptores a₂-adrenérgicos, em nível espinhal e supra-espinhal. Apresenta grande volume de distribuição (2 L.kg^-1). A meia-vida de eliminação varia de 9 a 12 horas ¹⁰. Pelo menos metade da dose administrada pode ser recuperada de modo inalterado na urina, podendo-se verificar aumento da meia-vida do fármaco na presença de insuficiência renal ⁸; a outra metade é metabolizada no fígado em metabólitos inativos ¹¹. Pode, também, ser utilizada por via retal em crianças, com biodisponibilidade de 95% ¹².

A droga mais utilizada como medicação pré-anestésica por via oral é o midazolam. Graças a sua capacidade ansiolítica e amnésica ^13,14, esse benzodiazepínico causa mínimas alterações ventilatórias e hemodinâmicas, atuando também sinergicamente com os anestésicos inalatórios e venosos, reduzindo o seu consumo.

Os efeitos hipnóticos das drogas utilizadas em anestesia geralmente têm sido avaliadas de forma subjetiva pela escala de sedação de Ramsay ¹⁵.

Múltiplos métodos de análise eletroencefalográfica computadorizada têm sido empregados na tentativa de simplificação da interpretação do eletroencefalograma. Nesses métodos são realizadas análises de amplitude e de freqüência ou de ambas, além de derivações matemáticas desses valores para representar a atividade cerebral. A monitorização eletroencefalográfica bispectral foi recentemente validada como monitora dos efeitos dos anestésicos no cérebro ¹⁶. No índice bispectral, obtém-se um valor numérico que parece indicar com precisão a intensidade da hipnose durante a anestesia ¹⁷. O controle do índice bispectral durante a anestesia parece otimizar a quantidade de anestésico empregada nos pacientes. Conseqüentemente, isso pode determinar recuperação anestésica mais rápida e evitar sobredose desnecessária de anestésicos ¹⁸.

A pesquisa teve como objetivo a realização de estudo comparativo do efeito sedativo da clonidina e do midazolam, quando utilizados na medicação pré-anestésica, utilizando-se para avaliação da sedação a escala de Ramsay ¹⁵ e a eletroencefalografia pela monitorização bispectral (BIS).

MÉTODO

Após aprovação do estudo pela Comissão de Ética local, foram incluídos no estudo 45 pacientes adultos, de ambos os sexos, estado físico ASA I, submetidos a procedimento cirúrgico. Foram excluídos da pesquisa os pacientes que apresentavam idade inferior a 18 anos e superior a 65 anos de idade, índice de massa corpórea superior a 30 e alterações clínicas, como hipertensão arterial, diabetes mellitus, cardiopatias, hepatopatias e nefropatias. Outro critério de exclusão foi o uso de drogas ansiolíticas e depressoras do sistema nervoso central.

Na visita pré-anestésica, na véspera da cirurgia, os pacientes foram informados dos procedimentos da pesquisa e forneceram, por escrito, o consentimento para sua inclusão na mesma.

Foram criados três grupos de estudo, obedecendo ao critério de sorteio, com 15 pacientes em cada grupo: Grupo Midazolam (15 mg), Grupo Clonidina (150 µg) e Grupo Placebo (comprimidos feitos a base de amido).Os pacientes foram encaminhados para a sala de cirurgia onde a medicação ou placebo por via oral foi feita 60 minutos antes do início da preparação para o procedimento cirúrgico. O sorteio dos grupos e a medicação ou placebo foram realizados por uma enfermeira do centro cirúrgico que não participou da avaliação do paciente.

Para avaliação da sedação e do efeito dos fármacos sobre o aparelho cardiorrespiratório e temperatura, foram estudados os seguintes atributos:

a) Hemodinâmicos: freqüência cardíaca (FC - bpm); pressão arterial sistólica (PAS - mmHg); pressão arterial diastólica (PAD - mmHg) e pressão arterial média (PAM - mmHg).

b) Respiratórios: freqüência respiratória (FR - mpm) e saturação de pulso de oxigênio (SpO₂ - %).

c) Nível de sedação. Avaliado através da eletroencefalografia digitalizada ou índice bispectral (BIS) e da escala de sedação de Ramsay ¹⁵, denominada nível de sedação (NS), de acordo com os graus:

Escala de consciência:

• ansioso e agitado 1

• cooperativo e tranqüilo 2

• sonolento &nbsp 3

• dormindo, acorda com estímulos suaves 4

• dormindo, acorda com estímulos vigorosos 5

d) Temperatura: axilar (TA - °C) e da sala (TS - °C).

O estudo foi realizado nos seguintes intervalos de tempo: 0 (controle) - imediatamente antes da ingestão do medicamento ou placebo; e após 15, 30, 40, 50 e 60 minutos após a ingestão do medicamento ou placebo.

O índice bispectral (BIS) foi obtido através de escala numérica do aparelho de eletroencefalograma microprocessado. Pelo índice bispectral determina-se a intensidade da hipnose através de uma escala de 100 a 0. O número 100, representando o estado de alerta máximo, e o zero, a máxima depressão do SNC, com episódios de burst supression, definida como períodos nos quais a atividade eletroencefalográfica está suprimida. Durante a anestesia, valores de BIS entre 50 e 60 são considerados como ideais para obtenção de níveis adequados de hipnose.

Para obtenção do EEG, os 4 eletrodos foram colocados nas região frontal e pré-auricular do paciente (AT₁-FPZ, AT₂-FPZ), após limpeza local da pele com solução esfoliante e de éter.

Foram feitas medidas não-invasivas das pressões arteriais sistólica, diastólica e média, freqüência cardíaca, temperatura axilar e da sala de operação, e saturação de pulso de oxigênio, além da eletrocardiografia na derivação D_II.

Para comparação das variáveis FC, PAS, PAD, PAM, FR, SpO₂, TA e TS nos diferentes grupos ao longo do estudo foi utilizada a Análise de Perfil, pois as variáveis apresentaram distribuição normal. Para as variáveis nível de sedação e BIS foram utilizados os testes de Friedman e de Kruskall Wallis para comparação dos intervalos de tempo e de grupos respectivamente, já que as mesmas não apresentaram distribuição normal. Utilizou-se o teste de Tukey na comparação dos grupos para as variáveis idade, altura e peso. Para comparação das proporções dos indivíduos distribuídos segundo o sexo foi utilizado o teste do Qui-quadrado.

O nível de significância utilizado foi de 5% (p < 0,05).

RESULTADOS

Os grupos não apresentaram diferenças em relação aos dados demográficos (Tabela I) e a distribuição dos sexos (Tabela II).

As variáveis FC, PAS, PAD, PAM, FR, SpO₂, TA e TS nos diferentes grupos ao longo do estudo não apresentaram alterações significativas. O mesmo ocorreu quando esses atributos foram comparados entre os grupos .

Os valores do BIS nos grupos do midazolam e da clonidina diferiram dos valores do placebo nos momentos 50 e 60 minutos (p < 0,05). Nos grupos placebo e clonidina houve diminuição do BIS a partir de 15 e 30 minutos, respectivamente, que se mantiveram nos momentos seguintes. No grupo midazolam houve diminuição progressiva e significante dos seus valores, a partir de 15 minutos (Tabela III e Figura 1).

O nível de sedação foi maior nos grupos clonidina e midazolam no momento 60 minutos em relação ao grupo placebo. Nos grupos, houve aumento dos seus valores no grupo placebo já aos 15 minutos, que se mantiveram nos tempos seguintes; no grupo clonidina houve aumento aos 15 e 30 minutos, quando os valores se mantiveram constantes nos momentos seguintes; no grupo midazolam houve aumento progressivo de seus valores a partir de 30 minutos (Tabela IV e Figura 2).

DISCUSSÃO

Os resultados da presente pesquisa mostram existir um efeito sedativo e de hipnose do midazolam - em maior intensidade - e da clonidina quando usados por via oral na medicação pré-anestésica de pacientes hígidos. Esses efeitos puderam ser avaliados tanto pelo nível de sedação (Tabela IV e Figura 2) como pelo BIS (Tabela III e Figura 1). No grupo placebo, todos os momentos avaliados diferiram do período controle, mostrando existir na sedação pré-anestésica dos pacientes um efeito placebo. Apesar de a escala de Ramsay ter sido elaborada há 25 anos, ela continua sendo a que melhor avalia, de forma subjetiva, os níveis de sedação ¹⁹.

Por outro lado, os pacientes dos três grupos apresentaram grande variação individual na resposta sedativa. Por este motivo, o nível de sedação dos grupos clonidina e midazolam, em comparação ao grupo placebo, só foi estatisticamente diferente aos 60 minutos (Tabela IV e Figura 2). Os níveis do BIS no grupo placebo mostraram também existir diferença estatisticamente significativa entre o tempo controle e os demais (Tabela III e Figura 1). Entretanto, o BIS no grupo placebo só diferiu estatisticamente dos grupos clonidina e midazolam aos 50 e 60 minutos da ingestão da medicação pré-anestésica. Nesse período, os efeitos hipnóticos foram mais intensos no grupo midazolam, embora o grupo da clonidina também apresentasse efeito de hipnose significativo. A suposição para esta performance entre os grupos foi, possivelmente, o aumento dos níveis de estresse com a aproximação do início da anestesia e da cirurgia. Nesse momento, a ação dos fármacos foi responsável pela diferença de intensidade de sedação entre os pacientes do grupo placebo e os pacientes dos outros dois grupos.

As doses de clonidina usadas na medicação pré-anestésica variam de 2 a 5 µg.kg^-1. No nosso estudo a opção foi o uso de um comprimido de 150 µg, que corresponde, aproximadamente, a 2,5 µg.kg^-1 no paciente adulto com 60 quilogramas de peso corpóreo. O fato de termos observado boa estabilidade cardiocirculatória, avaliada pelos atributos de freqüência cardíaca e pressões arteriais, e a ausência de depressão respiratória, avaliada pela oximetria de pulso e pela freqüência respiratória, mostram o acerto no uso dessa dosagem de clonidina. O mesmo pode ser inferido para a dosagem empregada do midazolam, que normalmente é utilizado na dose de 15 mg por via oral, sem que ocorram alterações dos parâmetros hemodinâmicos e respiratórios ²⁰. Estudo mostra ocorrência de bradicardia e bradipnéia, com o uso de clonidina, somente com doses de 5 µg.kg^-1, ou seja, o dobro da dose utilizada na presente pesquisa ²¹. A ativação dos a₂-adrenoceptores pré-sinápticos, nas terminações nervosas periféricas, inibe a exocitose da noradrenalina, explicando, parcialmente, o efeito hipotensor e bradicardizante dos agonistas desses receptores ⁴.

Apesar das evidências que apoiam a teoria da ocupação dos receptores a₂-adrenérgicos, não se exclui a participação de outros mecanismos de ação para os efeitos farmacológicos da clonidina. Recentemente, tem-se alcançado progressos substanciais na caracterização das propriedades e funções farmacológicas dos receptores imidazolínicos ²². Provavelmente, o avanço mais importante deveu-se à identificação da agmatina como ligante endógeno dos receptores imidazolínicos I₁ e I₂ ²³. Algumas drogas, com atividade agonista sobre os receptores I₁, estão sendo usadas como anti-hipertensivas. Acredita-se que o mecanismo de ação desses fármacos deve-se à ativação dos receptores I₁ no sistema nervoso central ²⁴. Os receptores I₁ têm elevada afinidade para diversos agonistas dos receptores a₂-adrenérgicos, incluindo a clonidina. A estimulação dos receptores I₁ e a_2- adrenérgicos produz respostas fisiológicas semelhantes, como a atividade hipotensora. Esta apresenta boa correlação entre o grau de hipotensão e o número de receptores imidazolínicos ocupados, mas não com o de a₂-receptores ²⁵.

Em pesquisa recente, verificou-se que, durante a medicação pré-anestésica, doses crescentes de clonidina, por via venosa, de 3 a 6 µg.kg^-1, ocasionam diminuição crescente dos valores médios do BIS, para 96 e 91, respectivamente ²⁶. Deve ser ressaltado que esse valores de BIS são superiores aos que obtivemos, apesar de termos utilizado a clonidina por via oral e em menores doses. Provavelmente, o fato de os pacientes terem, em nossa pesquisa, permanecido em ambiente calmo, sem ruídos ou movimentação excessiva de pessoas, pode ser a explicação da obtenção de melhores resultados, como os obtidos por nós.

O locus coeruleus é a principal região do SNC envolvida com o efeito sedativo dos agonistas dos receptores a₂-adrenérgicos ^27-29. As principais vias noradrenérgicas ascendentes e descendentes originam-se desta importante área. A ativação dos receptores a₂ dessa área produz supressão de sua atividade, resultando em aumento da atividade de interneurônios inibitórios, como o da via do ácido g-aminobutírico (GABA), o que determina depressão do SNC.

Outra característica dos a₂-agonistas é o efeito ansiolítico, comparável ao dos benzodiazepínicos ³⁰. No entanto, altas doses dessa droga podem determinar respostas ansiogênicas, por causa da ativação dos a₁-receptores ³¹.

As ações de hipnose, sedação e ansiólise dos benzodiazepínicos estão relacionadas com sua interação com os receptores benzodiazepínicos, mediados pelo ácido g-aminobutírico (GABA). Assim, os benzodiazepínicos exercem esses efeitos, ocupando os receptores benzodiazepínicos que modulam o GABA, o maior neurotransmissor inibitório do cérebro. Os receptores benzodiazepínicos são encontrados em maior densidade no bulbo olfatório, córtex cerebral, cerebelo, hipocampo, entre outros. Com a ativação do receptor GABA ocorre a abertura dos canais de íon cloro, provocando a entrada desse íons para o interior da célula, que torna-se hiperpolarizada e resistente à excitação neuronal ^14,15.

A monitorização bispectral é fácil de ser realizada, mas o método pode ter elevado custo quando se utilizam os eletrodos originais do aparelho: eletrodos Zipprep - Aspect Medical (EUA). Na presente pesquisa, utilizamos na avaliação do método, eletrodos originalmente utilizados na monitorização eletrocardiográfica (ECG), que apresentam custo muito inferior aos eletrodos originais. Isto foi possível porque se demonstrou que, apesar dos eletrodos de ECG apresentarem impedância um pouco mais elevada do que os originais, não há diferença significante dos valores obtidos do índice bispectral ³².

Como conclusão, nas condições utilizadas, a clonidina e o midazolam determinaram níveis de sedação adequados e semelhantes na medicação pré-anestésica de pacientes estado físico ASA I, quando avaliados pela escala de sedação e pelo índice bispectral (BIS), sem determinarem alterações hemodinâmicas e respiratórias.

Apresentado em 11 de abril de 2001

Aceito para publicação em 18 de julho de 2001

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Recebido do CET/SBA da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB UNESP)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Fev 2002

Histórico

• Recebido
  11 Abr 2001
• Aceito
  18 Jul 2001