Passagem transplacentária e efeitos embriofetais de drogas usadas em anestesia

Pasaje transplacentária y efectos embriofetales de drogas usadas en anestesia

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Anesthesia for pregnant patients has several peculiarities that need to be adequately analyzed. Besides fetus exposure and possible toxic effects of anesthetic agents, gestational age, drug properties and doses should be considered. The lack of adequate information about the risk of using drugs during gestation turns it difficult for anesthesiologists to make a safe choice when facing the need to anesthetize a pregnant patient, both for non-obstetric or for obstetric surgery. In the former case, it is important to avoid premature labor (or abortion) and permanent fetus abnormalities; in the latter, there should be neither interference on uterine contractility nor significant fetus depression. This review aimed at updating information on placental transfer of anesthetic drugs and maternal-fetal effects of anesthetic drugs. CONTENTS: The mechanisms of placental transfer of drugs and the basic principles of embryo-fetotoxicity are reviewed and important aspects of embryo-fetal effects of anesthetic drugs are analyzed. FDA’s classification of drugs most frequently used in anesthesia is presented, according to their teratogenic risk. CONCLUSIONS: There are still many issues involving the choice of anesthetic drugs to be used in pregnant patients, but today there are new drugs and information allowing anesthesiologists to grant greater security to both mother and fetus.

COMPLICATIONS; DRUGS; PHYSIOLOGY

ARTIGO DE REVISÃO

Passagem transplacentária e efeitos embriofetais de drogas usadas em anestesia ^*

Pasaje transplacentária y efectos embriofetales de drogas usadas en anestesia

Márcio Leal Horta, TSA^I; Ione Pellegatti Lemonica^II

^IProfessor Titular da Universidade Católica de Pelotas, Mestre em Anestesiologia e Doutorando do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP

^IIDoutora em Farmacologia, Especialista em Toxicologia da Reprodução, Docente do Curso de Pós-Graduação em Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A anestesia da paciente grávida engloba situações diversas e que devem ser analisadas com muita propriedade. Além da exposição do feto e de uma possível ação tóxica dos agentes a serem utilizados na anestesia, devem ser considerados o período gestacional, as características de cada droga e as doses a serem utilizadas. A falta de informações adequadas sobre o risco do uso de drogas na gestação torna difícil ao anestesiologista uma opção segura quando se vê diante da necessidade de anestesiar uma paciente grávida, tanto para cirurgia não obstétrica, como em cirurgia obstétrica. No primeiro caso, é importante evitar o parto prematuro (ou o aborto) e o aparecimento de alterações permanentes no feto. No segundo caso, não deve haver interferência na contratilidade uterina nem depressão significativa no feto. A finalidade desta revisão é atualizar os conhecimentos sobre a passagem transplacentária e os efeitos maternofetais das drogas usadas em anestesia.

CONTEÚDO: São revisados os mecanismos de passagem transplacentária de drogas, os princípios fundamentais de embriofetotoxicidade e analisados alguns aspectos importantes sobre efeitos embriofetais das drogas utilizadas na anestesia. Também é apresentada a classificação de risco teratogênico, de acordo com o FDA, das drogas que o anestesiologista mais utiliza durante o ato anestésico.

CONCLUSÕES: Embora ainda persistam muitas dúvidas em relação à escolha de drogas para a anestesia de pacientes grávidas, o anestesiologista dispõe hoje de novas drogas e de informações que lhe permitem oferecer maior segurança para o binômio mãe-feto.

Unitermos: COMPLICAÇÕES: teratogenia; DROGAS: efeitos embriofetais; FISIOLOGIA: placenta

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La anestesia de la paciente embarazada engloba diversas situaciones que deben ser analizadas con mucha propiedad. Además de la exposición del feto y de una posible acción tóxica de los agentes que serán utilizados en la anestesia, deben ser considerados el período gestacional, las características de cada droga y las dosis que serán utilizadas. La falta de informaciones adecuadas sobre el riesgo del uso de drogas en la gestación torna difícil al anestesista una opción segura cuando se ve delante de la necesidad de anestesiar una paciente embarazada, tanto para cirugía no obstétrica, como en cirugía obstétrica. En el primer caso, es importante evitar el parto prematuro (o aborto) y el aparecimiento de alteraciones permanentes en el feto. En el segundo caso, no debe haber interferencia en la contratilidad uterina ni depresión significativa en el feto. La finalidad de esta revisión es actualizar los conocimientos sobre el pasaje transplacentaria y los efectos maternofetales de las drogas usadas en anestesia.

CONTENIDO: Son revisados los mecanismos de pasaje transplacentaria de drogas, los principios fundamentales de embriofetotoxicidad y analizados algunos aspectos importantes sobre efectos embriofetales de las drogas utilizadas en la anestesia. También se presenta la clasificación de riesgo teratogénico, de acuerdo con el FDA, de las drogas que el anestesista utiliza más durante el acto anestésico.

CONCLUSIONES: No obstante aún persistan muchas dudas en relación a la selección de drogas para la anestesia de pacientes embarazadas, el anestesista hoy dispone de nuevas drogas y de informaciones que le permiten ofrecer mayor seguridad para el binomio madre-feto.

INTRODUÇÃO

A falta de informações sobre o risco do uso de drogas durante o período de gestação e a limitação na obtenção de dados na espécie humana, levam freqüentemente à não recomendação do seu uso na paciente gestante ¹. Se, por um lado, essa recomendação procura trazer mais segurança para o binômio mãe-feto, por outro, cria dificuldades para o profissional no que se refere ao julgamento criterioso, isento e tranqüilo da relação risco-benefício na administração de drogas à paciente grávida.

Essa dificuldade de julgamento tem particular importância para o anestesiologista que lida, na cirurgia não obstétrica, com uma paciente portadora de uma doença que exige uma intervenção cirúrgica, fatores que, por si só, implicam risco materno-fetal e podem dificultar o julgamento dos resultados ².

Com relação aos agentes anestésicos inalatórios, dois aspectos importantes devem ainda ser ressaltados: o primeiro é que as exposições experimentais em geral não refletem a realidade de exposição humana, que tende a ser única, em concentrações elevadas e em curto espaço de tempo. O segundo se refere ao pessoal de sala de cirurgia, exposto a concentrações baixas, mas por períodos muito prolongados e repetidos, especialmente quando não se dispõe de um bom sistema de eliminação de gases expirados.

Embora existam revisões extensas sobre esse assunto ^3-5, o surgimento de novas drogas no mercado e novos conhecimentos sobre as drogas antigas, tornam importante uma atualização de conhecimentos. Neste artigo são revisados os conhecimentos atuais sobre as trocas materno/placentário/fetais e sobre os riscos do uso de drogas na paciente gestante, enfocando principalmente as drogas utilizadas em anestesia, sendo apresentada uma classificação quanto ao seu risco embriofetotóxico.

TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DE DROGAS

Nos animais vivíparos, o ovo é pobre em reservas nutritivas e se desenvolve dentro do organismo materno. Este fato implica profundas modificações fisiológicas na mãe e no estabelecimento de uma via de troca entre mãe e feto, capaz de permitir que este último receba os nutrientes necessários para seu desenvolvimento adequado e elimine seus resíduos metabólicos. Após um curto período inicial em que há troca por difusão entre o ovo e as secreções tubárias e uterinas maternas, essa função fundamental é cumprida pela placenta, através da qual se pode dizer que, respeitados os princípios farmacocinéticos, o que circula pela mãe passa para o feto.

Quando se analisam as trocas que se fazem entre mãe e feto, três elementos fundamentais devem ser considerados: o feto, o compartimento amniótico e a placenta. Embora a dinâmica do líquido amniótico seja muito intensa (estima-se que seu volume total possa ser renovado em cerca de três horas) ⁶ e embora ele possa acumular substâncias produzidas na placenta, como acontece com o POEF (“Plasma Opioid Enhancing Factor”), responsável pelo aumento do efeito dos opióides, verificado em ratos após a ingestão de líquido amniótico ⁷, parece que, em relação aos agentes usados em anestesia, o líquido amniótico não é muito importante. Por exemplo, o fentanil, quando administrado em mulheres entre a 8ª e a 14ª semanas de gestação, foi detectado na placenta e na massa encefálica fetal, onde se acumulou, mas não no líquido amniótico ⁸.

A placenta humana a termo pesa cerca de 500 g, sendo o fluxo sangüíneo uteroplacentário, nessa época, de cerca de 600 ml.min^-1. As trocas materno-fetais se fazem entre vilosidades placentárias (feto) e os espaços intervilosos (mãe). Entre os espaços intervilosos e os capilares fetais, existe a membrana placentária, constituída de sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e tecido conjuntivo ⁹.

A passagem de drogas através da membrana placentária se faz através de diversos mecanismos:

DIFUSÃO SIMPLES

O processo mais comum de passagem de drogas através de membranas é a difusão simples, passiva, em que depende apenas de um gradiente de concentração e que não envolve gasto de energia nem a presença de carreadores. Por esse processo, atravessam a placenta o oxigênio, o gás carbônico, o sódio, o cloreto e ácidos graxos, assim como a grande maioria das moléculas que apresentam peso molecular abaixo de 600 e as características físico-químicas necessárias para transpor membranas. A passagem transplacentária por difusão simples obedece à lei de FICK, representada pela seguinte fórmula:

Onde:

Q/t = Velocidade de difusão.

K = Constante de difusão da droga. Será tanto mais alta quanto maior for a lipossolubilidade da droga e mais baixos forem a ligação protéica, a ionização (que depende do pKa da droga e do pH da mãe e do feto) e o peso molecular.

A = Área de superfície placentária. A placenta apresenta uma área de 10 a 15 m², sendo sua área funcional cerca de 1,8 m². Nos casos de abruptio placentae (redução aguda), no infarto placentário, na hipertensão (formação de fibrose) e nos casos de infecção intra-uterina, a área placentária se encontra reduzida. No diabetes, a placenta está aumentada, o que pode ser a causa do desenvolvimento maior do feto, por aumentar a transferência de nutrientes. Também ocorre aumento da placenta na eritroblastose fetal, mas, nesse caso, a placenta é hidrópica e, portanto, funcionalmente prejudicada.

C_m = Concentração materna. Além da dose administrada, todos os fatores que acelerem a absorção das drogas ou que reduzam sua metabolização ou excreção vão contribuir para que a concentração materna seja elevada e, conseqüentemente, o gradiente materno-fetal se eleve.

C_f = Concentração fetal. O fato de que parte do sangue que retorna pela veia umbilical passa pelo Ducto Venoso sem passar pelo fígado, reduz a possibilidade de metabolização de primeira passagem, aumentando a biodisponibilidade de drogas. Além disso, o fígado fetal tem ainda capacidade limitada de metabolização. Esses dois fatores são importantes por facilitarem a elevação da concentração sangüínea das drogas no feto e conseqüentemente interferir no estabelecimento de um gradiente materno fetal. Outros fatores, como as alterações de pH, podem também influir nesse processo.

D = Espessura da membrana. A membrana placentária é formada por camadas celulares e tecido conjuntivo, o que a torna espessa. Essa espessura tende a ir se reduzindo com o tempo, sendo cerca de 25 m no início da gestação, e 2 a 6 m (média de 3,7 m) na época do nascimento ⁶. A passagem de drogas fica progressivamente mais fácil à medida em que a gravidez progride, facilitando o atendimento das necessidades crescentes de um organismo em intenso desenvolvimento. Entretanto, a partir da 36ª semana, começa a haver uma diminuição da permeabilidade ³, indicando o início de um processo de envelhecimento do órgão.

DIFUSÃO FACILITADA

Outro processo de difusão através da membrana placentária é o de difusão facilitada, no qual não ocorre dispêndio de energia. Esse processo, entretanto, necessita da presença de um carreador, que torna a passagem mais eficiente. Esse é o mecanismo pelo qual moléculas de glicose ou de ácido lático atravessam a placenta.

TRANSPORTE ATIVO

O transporte ativo através da membrana constitui um mecanismo menos freqüente, porém responsável pela passagem transplacentária de substâncias muito importantes. Esse tipo de transporte envolve gasto de energia e independe de gradiente de concentração. Por esse mecanismo são transportados, por exemplo, íons grandes, como cálcio e ferro, aminoácidos e vitaminas A e C.

FILTRAÇÃO

Através de simples processo de filtração através da membrana passa a água, que pode carrear consigo alguns solutos.

PINOCITOSE

A pinocitose ocorre com moléculas grandes tais como as imunoglobulinas. É o mecanismo pelo qual passam anticorpos da mãe para o feto, explicando a transferência materno-fetal de imunização, processo benéfico quando se trata de anticorpos contra doenças, e maléfico se a transferência é de anticorpos contra o fator Rh.

SOLUÇÕES DE CONTINUIDADE

As soluções de continuidade propiciam a passagem do sangue fetal para o organismo materno, o que leva a aparecerem anticorpos anti-Rh na mãe Rh negativa que tem um filho Rh positivo.

OUTROS FATORES

Outros fatores devem ser considerados por interferirem nos mecanismos gerais de passagem, descritos acima.

Fluxos Sangüíneos Placentário (fetal) e Interviloso (materno) - Dependem, entre outros fatores, do valor da pressão arterial e do estado contrátil dos vasos nos respectivos lados da membrana. A ocorrência de constrição dos vasos placentários determina redução de perfusão e das trocas materno fetais.

Redução de Fluxo nas Áreas de Permeabilidade - Podem ocorrer alterações de fluxo em áreas de maior permeabilidade, levando a disfunções dos mecanismos de troca, de forma análoga às que ocorrem nos pulmões nas alterações da relação ventilação/perfusão.

Ligação ou não a Moléculas - Normalmente, quando são avaliadas as concentrações de drogas nos compartimentos, são referidos os dados relativos à concentração total. Entretanto, o equilíbrio determinado entre os dois lados da membrana pelo processo de difusão é dependente unicamente da fração lipossolúvel. A fração ligada a proteínas, a fração ionizada e a fração eventualmente ligada a tecidos não influem nesse equilíbrio, permitindo assim, que as concentrações totais da droga nos dois lados da membrana possam ser completamente diferentes. Isto pode simular diferenças na capacidade de drogas atravessarem a placenta e, por outro lado, resultar na ocorrência de problemas, pois alterações de pH do recém-nascido podem determinar aumento da fração livre da droga, com conseqüente aumento de seu efeito e até aparecimento de intoxicação.

Sentido dos Fluxos - Na placenta coexistem os sistemas de fluxos concorrente e de contracorrente. O sistema de fluxos contracorrentes, assim como acontece nos rins, é muito mais eficiente para a transferência de substâncias do que o de fluxos concorrentes.

Metabolismo Placentário - O oxigênio é consumido pelo trofoblasto, o que faz parecer pouco eficiente a sua passagem quando se analisam as tensões de oxigênio umbilicais. Também pode haver consumo ou metabolismo de outros elementos, simulando uma menor eficiência no processo de passagem transplacentária.

Diferença de Pressão - Além de aspectos relacionados à lei de Fick, a passagem através da placenta é influenciada também pela diferença de pressão existente entre os dois lados da membrana. Do lado materno, a pressão nos lagos placentários apresenta valores aproximados de 70 a 80 mmHg, sendo o de 8 mmHg no território venoso. A pressão no espaço interviloso, no útero em repouso, é de 5 a 8 mmHg, podendo elevar-se, no trabalho de parto, até valores de 30 a 50 mmHg durante as contrações e de 8 a 12 mmHg nos intervalos. Do lado fetal, nas artérias umbilicais a pressão arterial é de 50 mmHg, sendo a venosa de 25 mmHg. A pressão capilar fetal, estimada em cerca de 30 mmHg, apresenta níveis superiores aos apresentados no lado materno. O fato de o gradiente pressórico tender a ser no sentido feto-materno faz com que, nas soluções de continuidade da placenta, a passagem se faça preferencialmente nesse sentido, explicando assim, o processo de iso-imunização pelo fator Rh. A tendência é sempre de que a mãe receba sangue do feto e, com isso, vá produzindo anticorpos que serão, posteriormente, transferidos ao feto por pinocitose ⁶.

EXPOSIÇÃO INTRA-UTERINA A AGENTES QUÍMICOS

Ao se avaliar a exposição da paciente gestante a qualquer tipo de agente químico (dentre eles os fármacos utilizados em anestesia), não se devem considerar apenas seus efeitos sobre o organismo materno, mas sim, os efeitos sobre uma nova unidade, denominada unidade materno-placentária-fetal. Dessa forma, a utilização de fármacos, bem como os testes farmacológicos e toxicológicos realizados anteriormente à sua comercialização, devem considerar as novas condições cinéticas existentes no organismo da gestante, alvo primário de ação dessas substâncias, e suas possíveis ações sobre o organismo embriofetal ¹⁰.

Durante o período de gestação, diversas são as variáveis que devem ser avaliadas quanto à ação de substâncias químicas sobre o concepto em desenvolvimento. Uma primeira variável diz respeito à diferença de sensibilidade apresentada pelas diversas espécies animais frente a essas substâncias. Assim sendo, animais de experimentação podem apresentar sensibilidade diferente quando expostos a uma mesma substância química, podendo essa sensibilidade ser diferente da apresentada pela espécie humana. Como, no campo da teratogênese, é impossível a realização de experiências humanas, os resultados obtidos nos testes com animais são extrapolados para a espécie humana. De uma forma geral, admite-se que o homem seja mais sensível aos agentes químicos que os animais de laboratório, o que faz com que, para a comercialização de uma nova droga, sejam aplicados índices de segurança para a determinação das doses seguras, para a utilização humana, de uma molécula testada em animais.

Além da passagem transplacentária, diferente nas diversas fases do período gestacional, a exposição intra-uterina pode resultar diferentes manifestações finais resultantes de um desenvolvimento anormal do concepto, dependendo do período da gestação no qual ocorra. Assim, a exposição embrionária nas duas primeiras semanas vai encontrar um embrião com células indiferenciadas, totipotentes e com a possibilidade de, se lesadas quimicamente, serem repostas por células normais. Como conseqüência, dependendo do número de células lesadas, ocorrerá o desenvolvimento de um indivíduo normal (quando ocorrem condições para que as células lesadas sejam repostas) ou a morte embrionária precoce e aborto (caso um grande número de células seja lesado, sem possibilidade de reposição).

Cessado esse período inicial da gestação, inicia-se um período caracterizado por intensa proliferação e diferenciação celular, quando serão formados todos os órgãos e sistemas embrionários. Neste, e somente neste período, é que se pode dizer que qualquer alteração no desenvolvimento normal do embrião pode resultar a gênese de malformações fetais. No homem, o período de maior sensibilidade embrionária aos agentes químicos estende-se do 17º ao 60º dias da gestação, porém, considerando-se as variações individuais existentes em relação aos eventos primordiais do período gestacional, consideram-se os três primeiros meses da gestação humana como o período de maior sensibilidade.

A esse período de maior organogênese segue-se o período fetal, durante o qual a exposição intra-uterina a agentes químicos não mais resulta a gênese de malformações, mas pode interferir no crescimento fetal e/ou no desenvolvimento dos sistemas anteriormente formados, dentre os quais o sistema nervoso central. Em conseqüência da exposição nesse período, poderão ocorrer, como manifestações finais retardo de desenvolvimento e alterações funcionais no recém-nascido.

Outro parâmetro que deve ser considerado, quando avaliada a exposição intra-uterina a agentes químicos e seus possíveis efeitos fetais, é a dose a ser administrada. Hoje, sabe-se que para cada agente químico existe uma dose limite abaixo da qual pode-se administrar com segurança e acima da qual começam a aparecer efeitos tóxicos sobre o organismo embriofetal ¹⁰.

Todas essas considerações indicam que cada paciente gestante é única e deve ser abordada individualmente, levando-se em consideração as características físico-químicas da droga a ser utilizada, assim como as características de exposição materno-fetal.

Os conhecimentos adquiridos nas últimas décadas com relação aos possíveis efeitos adversos advindos da exposição a drogas durante o período de gestação, resultaram grande preocupação da classe médica sobre qual a escolha mais adequada para essa utilização. Assim, o FDA (Food and Drug Administration) propôs uma classificação para as drogas utilizadas e existentes no mercado em cinco diferentes categorias, de acordo com o risco de produzir alterações no desenvolvimento embriofetal ¹¹:

Categoria A - Estudos controlados mostram não haver risco. Estudos adequados, bem controlados, em mulheres grávidas não mostraram risco para o feto.

Categoria B - Sem evidência de risco humano. Estudos realizados em animais mostraram risco não comprovado, porém na espécie humana, ou não existem estudos humanos adequados e os estudos animais são negativos.

Categoria C - O risco não pode ser afastado. Faltam estudos em humanos, e os estudos em animais ou são positivos ou igualmente faltam. Entretanto, os benefícios potenciais podem justificar o possível risco.

Categoria D - Evidência positiva de risco. Dados de investigação preliminar ou pós-comercialização demonstraram risco para o feto. Entretanto, os benefícios potenciais podem ser maiores que o risco potencial

Categoria X - Contra-indicada na gravidez. Estudos em animais ou humanos, relatos de investigação preliminar ou pós-comercialização caracterizam risco fetal que claramente se sobrepõe a qualquer possível benefício para a paciente.

No quadro I, são relacionadas, utilizando essa classificação, as drogas mais freqüentemente utilizadas durante a anestesia ^12,13.

DROGAS ANESTÉSICAS E EFEITOS FETAIS

A anestesia na paciente grávida engloba situações diversas e que devem ser analisadas com muita propriedade. Além da exposição do feto à anestesia e de uma possível ação tóxica dos agentes a serem utilizados, devem ser considerados o período gestacional, cada droga e as doses a serem utilizadas.

Um dos aspectos a serem considerados diz respeito à possível interferência da técnica anestésica ou das características de ação da droga utilizada no meio de equilíbrio constituído pela unidade materno-placentária-fetal. Quando se analisam os possíveis problemas que podem advir na anestesia obstétrica, uma das preocupações é a do não comprometimento da contratilidade uterina, pois o prolongamento do trabalho de parto pode resultar em risco para o feto. Além disso, as drogas utilizadas não devem induzir depressão no feto.

Na anestesia para cirurgias durante a gravidez, a preocupação com o binômio mãe-feto direciona-se primordialmente para a prevenção do aborto ou do parto prematuro, podendo ser até vantajosa a redução na contratilidade uterina. A depressão do sistema nervoso central fetal não se constitui em sério problema, uma vez que as drogas utilizadas tendem a voltar para o organismo materno, que as eliminará ¹⁴.

Um aspecto importante a ser considerado nos atos anestésico-cirúrgicos durante a gravidez é a possibilidade de que ocorra, de alguma maneira, comprometimento do desenvolvimento fetal normal ¹⁴. Assim, além da possibilidade de a droga utilizada apresentar um efeito embriofetotóxico, deve-se considerar o risco de que ocorram efeitos adversos no feto em decorrência de hipóxia, seja ela conseqüente à deficiente ventilação pulmonar ou à interferência nos fluxos sangüíneos placentário e/ou interviloso. Esses fluxos sangüíneos podem ser comprometidos pela hipotensão arterial sistêmica (conseqüente à anestesia geral ou regional ou à compressão da veia cava), ou pela vasoconstrição provocada pelo uso de agentes simpatomiméticos. Estes agentes, quando utilizados na correção da hipotensão arterial, podem levar à vasoconstrição uterina, fazendo com que, concomitantemente à melhora da pressão arterial sistêmica materna, a perfusão uterina venha a ser comprometida ¹⁵. Neste caso, a melhor opção de uso de agentes simpatomiméticos na paciente grávida é a efedrina que, por mecanismo hormonal, não possui ação importante nos vasos do útero grávido ¹⁶. Em casos de contra-indicação do uso de efedrina (taquicardia, estenoses valvulares cardíacas, terapia com agonistas b-adrenérgicos), o uso da fenilefrina em doses baixas tem-se mostrado satisfatório, podendo ser esta uma segunda opção de escolha ¹⁷.

Ainda com relação ao fluxo interviloso, pode ser observada uma tendência à ocorrência de vasoconstrição placentária, com diminuição do pH fetal, sempre que ocorrer alcalose materna, seja ela de origem metabólica ou respiratória ¹⁸.

A grande maioria das drogas utilizadas em anestesia atravessa facilmente a placenta através de difusão simples, porém, deve-se relembrar que, neste processo, o equilíbrio entre os compartimentos materno e fetal faz-se apenas pela fração lipossolúvel, livre. A lidocaína (pKa de 7,8 a 36 ºC), droga de uso diário em anestesia, pode ser um bom exemplo do que pode ocorrer. Supondo o pH materno estável em 7,45 e pH fetal variando de 7,35 a 7,20, o seguinte cálculo pode ser feito: com pH de 7,35, ao ser atingida a situação de equilíbrio entre os dois compartimentos, haverá, por unidade de volume, para cada 100 moléculas não ionizadas de cada lado da membrana, 224 moléculas ionizadas na mãe e 282 no feto. Se, entretanto, o pH fetal diminuir para 7,20, passará a haver, para as mesmas 224 moléculas ionizadas na mãe, 398 moléculas no feto ⁹. A diminuição de pH fetal leva pois, a um aumento absoluto de cerca de 30% da quantidade de moléculas do anestésico local no feto. Se o nascimento da criança ocorre nessas condições de baixo pH, à medida que sua acidose é corrigida, aumenta a quantidade de moléculas do anestésico na forma não ionizada, o que poderia facilitar a ocorrência de toxicidade. Tucker ¹⁹ mostrou que se costuma dizer que a bupivacaína é mais segura que a lidocaína porque as relações entre as concentrações fetal e materna são de 0,2 para a bupivacaína e de 0,5 para a lidocaína. O que ocorre é que a falta da glicoproteína a₁-ácida leva a uma redução da ligação dos anestésicos locais no feto. Se analisarmos apenas a fração não ionizada, as relações materno-fetais estarão sempre próximas de 1. O importante é a relação entre a concentração tóxica da droga e a concentração sangüínea fetal de droga livre, que pode ser significativamente maior para a bupivacaína e para a etidocaína do que para a lidocaína e para a mepivacaína, indicando maiores margens de segurança no uso dos dois primeiros anestésicos.

Os bloqueadores neuromusculares constituem, dentre as drogas utilizadas em anestesia, uma exceção importante em relação à passagem transplacentária, pois apresentam pesos moleculares bastante altos e possuem, em sua estrutura, dois grupamentos amino quaternários, o que significa elevado grau de ionização. Essas duas características, importantes para impedir sua penetração no sistema nervoso central, fazem com que a passagem transplacentária dos bloqueadores neuromusculares seja mínima ²⁰.

A opção mais freqüente de anestesia na paciente grávida, especialmente para a realização do parto - seja ele vaginal ou cesariana - é a anestesia regional. Nesta, os anestésicos locais atravessam facilmente a placenta, porém desde que respeitadas as doses máximas recomendadas, sua tolerância é boa, tanto pela mãe como pelo feto.

Algumas drogas utilizadas na anestesia regional, entretanto, apresentam peculiaridades que devem ser consideradas. O uso da prilocaína pode resultar em metahemoglobinemia mais facilmente no feto que no adulto ^4,21. A bupivacaína, por se aderir às hemácias, reduzindo sua sobrevida, tende a agravar a icterícia neonatal ²². A mepivacaína que, como todos os anestésicos locais, tende a se acumular no feto devido à diferença de pH materno-fetal, tem muito baixa metabolização pelo fígado do recém-nascido, sendo encontrada em seu sangue por vários dias após sua administração ²³. No feto, a imaturidade hepática afeta, em maior ou menor grau, a metabolização de todas as amidas. Em vista disso, ésteres como a clorprocaína têm sido propostos para uso na infiltração perineal. Isto se deve ao fato de que esse anestésico é rapidamente hidrolisado pelas esterases maternas, fazendo com que praticamente só apareça no sangue materno e, conseqüentemente, no sangue fetal, seu metabólito inativo, o ácido cloroaminobenzoico ²⁴.

Com relação aos anestésicos gerais, em condições maternas e fetais normais, os resultados obtidos são semelhantes aos da anestesia regional. Entretanto, se houver comprometimento fetal, o benefício do uso da anestesia regional pode ser significativo ²⁵. De uma maneira geral, os índices de Apgar, após anestesia geral, são piores ao nascimento, mas na ausência de hipóxia, hipotensão arterial, compressão da aorta e/ou da veia cava e excessiva hiperventilação, o equilíbrio ácido-básico não é alterado e o recém-nascido tem boa recuperação ^2,26. Os índices neurocomportamentais podem ser afetados, mas por um período curto. Costuma-se valorizar muito o tempo decorrido entre a indução da anestesia geral e a retirada do feto. Se esse tempo não excede de 8 a 10 minutos, o recém-nascido fica bem porque não há tempo para que fatores como a hiperventilação materna induzam acidose fetal. Além desse transtorno, se o óxido nitroso está sendo usado, há tempo para seu acúmulo no recém-nascido, provocando hipóxia por difusão ^26,27. Um fator, entretanto, que parece mais importante, é o tempo decorrido entre a incisão uterina e a retirada do feto, que não deve ultrapassar a 3 minutos, mesmo quando se trata de bloqueio ²⁶.

A opção pelo uso de anestésicos venosos na paciente gestante deve, por sua vez, ser muito bem avaliada devido aos problemas que podem ser desencadeados.

O propofol apresenta rápida captação e distribuição tecidual, entrando em rápido equilíbrio no organismo materno-fetal ²⁸ com diminuição rápida no sangue fetal após o nascimento. Se usado em infusão contínua, parece sofrer metabolismo ou captação contínua pelos tecidos fetais ²⁹, e essa não parece ser uma boa técnica para anestesia obstétrica, embora não seja grande a redução nos índices de capacidade neurológica e adaptativa do recém-nascido ³⁰. Em comparação com o tiopental, esse hipnótico apresenta resultados contraditórios com relação aos índices de recuperação do recém-nascido ^31-33. Tem a vantagem de reduzir a resposta hipertensiva à intubação traqueal ^30,32, mas já foi demonstrado que ele relaxa a musculatura uterina humana isolada ³⁴. No todo, não parece vantajoso como indutor rotineiro da anestesia para cesarianas ².

O tiopental, atravessa também a membrana placentária apresentando um pico de concentração na veia umbilical em menos de dois minutos, e na artéria umbilical três a quatro minutos após sua administração, após o que sua concentração na mãe e no feto começa a diminuir ³⁵. Boa parte do que passa para o feto sofre metabolização de primeira passagem no fígado, tendo sido encontradas altas concentrações de tiopental no fígado fetal. Essa concentração elevada é atribuída à intensa captação da droga por proteínas citoplásmicas dos hepatócitos, proteínas essas responsáveis também pela captação do halotano e da lidocaína ³⁶. O tiopental deprime o feto somente se usado em doses a partir de 8 mg.kg^{-1 37}.

Com relação ao uso de benzodiazepínicos, o midazolam, embora apresente meia-vida mais curta que o tiopental ³⁸ e melhores resultados com relação à mãe (mais estabilidade circulatória, melhor hipnose), produz maior depressão fetal, especialmente nas duas primeiras horas de vida ^39,40. Entretanto, testes neurocomportamentais em neonatos, realizados algumas horas após o nascimento, não indicaram diferenças significativas quanto ao uso do tiopental e midazolam ³⁹. O diazepam, quando utilizado, é encontrado em concentrações mais altas no feto do que na mãe ⁴¹, podendo essa relação chegar até ao dobro. Isto se deve ao fato de que a ligação do diazepam às proteínas se apresenta reduzida na grávida ⁴², permitindo que, após o nascimento, a redução dessa ligação no neonato resulte em depressão.

O uso da cetamina em anestesia para cesarianas pode resultar em hipertensão arterial e taquicardia, o que a torna inadequada para pacientes com pré-eclâmpsia ou eclâmpsia.² Essa droga pode ser um bom agente para a indução da anestesia, especialmente nas pacientes hipovolêmicas, não comprometendo o feto, desde que não sejam utilizadas doses acima de 1,5 mg.kg^{-1 43,44}.

CONCLUSÃO

Apesar dos progressos importantes alcançados nessa área de conhecimento, muitas dúvidas permanecem ainda com relação ao uso de drogas durante o período de gestação. Entretanto, o anestesiologista dispõe de novas drogas e novas informações que lhe permitem oferecer um bom nível de segurança ao binômio mãe-feto.

Apresentado em 28 de maio de 2001

Aceito para publicação em 26 de julho de 2001

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Recebido da Universidade Católica de Pelotas, RS

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Fev 2002

Histórico

• Aceito
  26 Jul 2001
• Recebido
  28 Maio 2001