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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.1 Campinas Jan./Feb. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942002000100013 

ARTIGO ESPECIAL

 

Mecanismo de ação dos anestésicos inalatórios *

 

Mecanismo de acción de los anestésicos inhalatorios

 

 

Renato Ângelo Saraiva, TSA

Coordenador de Anestesiologia da Rede Sarah de Hospitais do Aparelho Locomotor; Professor Titular do Centro de Ensino e Formação da Associação das Pioneiras Sociais (Universidade Sarah); Professor Titular da Universidade de Brasília

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Estudos clínicos e experimentais têm sido desenvolvidos para identificar os locais onde os anestésicos (inalatórios) atuam e para determinar quais as alterações funcionais que esses fármacos produzem nas estruturas do sistema nervoso central determinantes do estado de anestesia que é observado clinicamente. O objetivo deste trabalho é descrever os resultados obtidos por vários autores em estudos clínicos e experimentais realizados recentemente na tentativa de esclarecer os mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios no sistema nervoso central.
CONTEÚDO: Para facilitar a compreensão dos complexos mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios no sistema nervoso central, eles foram divididos em três níveis: o macroscópico, o microscópico e o molecular. Recentemente um grupo de autores descreveram estes mecanismos de ação em: orgânicos, celulares, e inibidores da entropia. Estes mecanismos tentariam explicar o estado de anestesia que teria como característica a capacidade de prover ao paciente duas ações principais: 1) imobilidade, inibição da resposta a estímulos nociceptivos; e 2) amnésia. Outros efeitos (desejáveis) também são obtidos pela administração de anestésicos: analgesia e hipnose. Entretanto, tais efeitos seja isoladamente ou juntos, não definem o estado de anestesia. Embasados nestes conceitos, este grupo adota e divulga a classificação dos anestésicos em: 1) anestésicos completos, os que produzem imobilidade e amnésia; e 2) incompletos ou não imobilizantes, os que não produzem imobilidade mas produzem amnésia.
CONCLUSÕES: De acordo com os resultados de vários estudos realizados recentemente, provavelmente a amnésia e a inconsciência ocorrem pela ação do anestésico predominantemente no cérebro, enquanto a imobilidade, ou seja, a inibição da resposta ao estímulo nociceptivo por movimento, seria pela ação do anestésico preferencialmente e inicialmente na medula espinhal. Estas ações ocorrem por inibição da transformação de energia (entropia) que forma os potenciais de ação nas células (fibras) nervosas, especialmente nas sinapses.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Inalatórios


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Estudios clínicos y experimentales han sido desarrollados para identificar los locales donde los anestésicos (inhalatorios) actúan y para determinar cuales las alteraciones funcionales que eses fármacos producen en las estructuras del sistema nervioso central, determinantes del estado de anestesia que es observado clínicamente. El objetivo de este trabajo es describir los resultados obtenidos por varios autores en estudios clínicos y experimentales realizados recientemente en la tentativa de esclarecer los mecanismos de acción de los anestésicos inhalatorios en el sistema nervioso central.
CONTENIDO: Para facilitar la comprensión de los complejos mecanismos de acción de los anestésicos inhalatorios en el sistema nervioso central, ellos fueron divididos en tres niveles: el macroscópico, el microscópico y el molecular. Recientemente un grupo de autores describieron estos mecanismos de acción en: orgánicos, celulares, e inhibidores de la entropía. Estos mecanismos tentarían explicar el estado de anestesia que tendría como característica la capacidad de prevenir al paciente dos acciones principales: 1) inmovilidad, inhibición de la respuesta a estímulos nociceptivos; y 2) amnesia. Otros efectos (deseables) también son obtenidos por la administración de anestésicos: analgesia e hipnosis. Entretanto, tales efectos sea aisladamente o juntos, no definen el estado de anestesia. Teniendo como base estos conceptos, este grupo adopta y divulga la clasificación de los anestésicos en: 1) anestésicos completos, los que producen inmovilidad y amnesia; e 2) incompletos o no inmovilizantes, los que no producen inmovilidad más producen amnesia.
CONCLUSIONES: De acuerdo con los resultados de varios estudios realizados recientemente, probablemente la amnesia y la inconsciencia ocurren por la acción del anestésico predominantemente en el cerebro, en cuanto la inmovilidad, o sea, la inhibición de la respuesta al estímulo nociceptivo por movimiento, seria por la acción del anestésico preferencialmente e inicialmente en la médula espinal. Estas acciones ocurren por inhibición de la transformación de energía (entropía) que forma los potenciales de acción en las células (fibras) nerviosas, especialmente en las sinapsis.


 

 

INTRODUÇÃO

A ação farmacológica dos anestésicos é descrita com base nos seus efeitos clínicos. No entanto, o seu mecanismo até hoje não é explicado de forma clara e objetiva e por esta razão não é de fácil compreensão. Atualmente, estudos clínicos e experimentais têm sido desenvolvidos para identificar os locais onde os anestésicos atuam e quais as alterações funcionais que estes fármacos produzem nas estruturas do sistema nervoso central (SNC) seriam determinantes do estado de anestesia que é observado clinicamente.

A inalação de um agente anestésico por alguns minutos em determinada concentração certamente deixará o indivíduo inconsciente e sem reagir a estímulos dolorosos. Para compreender a ação deste fármaco através de ampla consulta à literatura, encontramos uma variedade muito grande de publicações em que são mostradas as ações sobre o córtex cerebral explicadas pelas alterações nas ondas do eletroencefalograma. São também descritas ações sobre o tronco cerebral, desde o sistema reticular ativador ascendente (SRAA) ao hipotálamo, tálamo e medula espinhal.

No passado existia um conceito de que baixas concentrações dos anestésicos desenvolveriam um estado de inconsciência ou hipnose, que quando mais elevadas produziriam o relaxamento muscular e a imobilidade. Atualmente sabe-se que os vários anestésicos podem ter ações farmacológicas diferentes em baixas concentrações, de acordo com as suas características. Recentemente isto foi demonstrado utilizando-se não só anestésicos de uso clínico, mas também agentes ainda em fase experimental.

Estas ações estão compreendidas no campo da farmacodinâmica, ou seja, a explicação de uma alteração fisiológica para obtenção de um determinado estado clínico pela ação de um fármaco sobre uma estrutura do SNC. Há relatos de estudos experimentais que tentam descrever os mecanismos celulares e também moleculares que poderiam inibir a transmissão do impulso nervoso e produzir o estado de anestesia.

Sendo a análise destes mecanismos bastante complexa, para facilitar sua compreensão foram divididos em três níveis: o macroscópico, o microscópico e o molecular 1. Recentemente alguns autores descreveram estes mecanismos de ação em orgânicos, celulares e inibitórios da entropia 2-4, na tentativa de explicar o estado de anestesia que teria como característica a capacidade de prover ao paciente apenas duas ações principais: 1) imobilidade, inibição da resposta a estímulos nociceptivos; e 2) amnésia. Outros efeitos igualmente desejáveis também são obtidos pela administração dos anestésicos: analgesia e hipnose. Entretanto, estes últimos, em conjunto ou isoladamente, não definem o estado de anestesia 5.

Estes conceitos foram o fundamento para a classificação adotada e divulgada da seguinte forma: 1) anestésicos completos, os que produzem imobilidade e amnésia; e 2) não imobilizantes ou incompletos, os que não produzem imobilidade mas produzem amnésia 3,6.

 

AÇÕES ORGÂNICAS

Os agentes anestésicos têm nas estruturas do SNC os seus locais de ação primária (principal). Há relatos de que estes fármacos atuam em diferentes sitios orgânicos do SNC. Tem sido difícil explicar de modo específico o local onde se inicia a descontinuidade da condução do impulso nervoso para produzir amnésia, inconsciência e imobilidade; no entanto, estudos experimentais recentes mostram evidências sobre este complexo processo.

Ação sobre o Cérebro

Antigamente imaginava-se que os anestésicos gerais atuavam apenas sobre o cérebro e o estado de anestesia era simplesmente a resultante desta ação farmacológica em maior ou menor intensidade.

Na realidade existem razões bastante compreensíveis para a aceitação deste conceito. O tronco cerebral e todos os órgãos anexos componentes do encéfalo eram considerados como cérebro. Atualmente sabe-se que embora a ação dos anestésicos sobre o cérebro seja muito discutida, sendo este órgão o principal local de integração de informações, é possível que estes fármacos atuem sobre as suas estruturas, especialmente nas sinapses, interferindo na memória e no estado de alerta. No entanto, não há evidências da inibição das atividades corticais de forma completa por agentes anestésicos. Por outro lado, demonstra-se que algumas sinapses podem ser inibidas e outras excitadas por anestésicos diferentes 7-9.

Estudo experimental em caprinos 10 mostrou que a concentração alveolar de isoflurano para produzir o efeito inibidor da resposta motora ao estímulo doloroso é mais do que o dobro quando o cérebro é preferencialmente anestesiado em relação à anestesia distribuída para todo o corpo. Neste modelo experimental, usando um bypass parcial com circulação preferencial para o cérebro, foi necessária a concentração alveolar de 2,9% de isoflurano para inibir a resposta de movimentos ao estímulo doloroso, enquanto que com a circulação normal, a concentração alveolar de 1,3% foi suficiente. Concluiu-se que as estruturas subcorticais, incluindo a medula espinhal, são muito importantes na resposta motora ao estímulo doloroso.

Foi demonstrado experimentalmente em ratos que a inibição anestésica à resposta por movimento ao estímulo nociceptivo independe da estrutura do córtex cerebral 11. Os ratos foram anestesiados com isoflurano a concentração alveolar de 1,3%, obtendo-se inibição da resposta motora ao estímulo nociceptivo. Após aspirar a córtex cerebral, obteve-se com quase a mesma concentração (1,26%) inibição da resposta motora a estímulos nociceptivos. As concentrações alveolares eram estabelecidas após administração crescente, pesquisando inibição aos movimentos como resposta aos estímulos nociceptivos.

Anestésicos considerados não imobilizantes ou incompletos têm ação pouco pronunciada e bem seletiva sobre as estruturas do SNC.

Os anestésicos completos imobilizantes, como isoflurano, são eficientes para inibir o aprendizado condicionado ao medo e deprimir o potencial evocado auditivo de média latência (PEAML), enquanto os não imobilizantes, como o diclorohexafluorciclobutano, interferem no aprendizado mas não alteram o PEAML. Isto foi demonstrado experimentalmente em ratos 3. Em outro estudo foi verificado que o isoflurano altera a termorregulação em ratos, enquanto o diclorohexafluorciclobutano não 12.

Sabe-se que o potencial evocado auditivo é conduzido pelo tronco cerebral via leminisco e SRAA. A termorregulação tem controle subcortical, enquanto o aprendizado depende da memória que tem coordenação no cérebro.

Pelos relatos acima citados, é compreensível que áreas do cérebro associadas à memória e à consciência sejam mais sensíveis aos anestésicos inalatórios do que áreas subcorticais associadas à transmissão e controle de outras funções como a aferência auditiva, assim como termorregulação (tronco cerebral) e o movimento estimulado (medula).

Em conseqüência pode-se admitir que a amnésia e a inconsciência ocorrem como resultado da ação do anestésico no cérebro, sendo que a concentração alveolar mínima (CAM) necessária para obtê-las é aproximadamente 25 a 40% da necessária para suprimir a resposta motora ao estímulo doloroso no cérebro 10.

Ação Subcortical

Há evidências da ação dos anestésicos sobre o Sistema Reticular Ativador Ascendente (SRAA). Sendo esta estrutura muito importante no estado de vigília, é compreensível que os fármacos que induzem o sono e a inconsciência possam ter ação sobre a mesma. Entretanto não há evidências experimentais de que seja o único ou mesmo o local principal da ação dos anestésicos.

Estudos experimentais mostram a importância dos neurônios da estrutura CA1 do hipocampo na memória anterógrada e em conseqüência a amnésia relacionada a fatos recentes, sob ação de anestésicos inalatórios 2,13,14. Além disto deve ser lembrado que o tálamo há muito tempo é considerado como órgão integrante das vias ascendentes (sensibilidade), sendo admitido que o centro de percepção da dor é parte de sua estrutura que tem conexões com a córtex cerebral onde a sensibilidade dolorosa é conscientizada e classificada. A ação analgésica dos anestésicos gerais se relaciona com a inibição da sensibilidade dolorosa a nível talâmico.

Há também relatos sobre a ação dos anestésicos sobre outras estruturas do encéfalo. Estudos realizados em coelhos mostraram a ação inibitória de agentes inalatórios e venosos sobre o potencial evocado no bulbo olfatório, com estímulos feitos no trato olfatório lateral 7,8.

Ação sobre a Medula Espinhal

Atualmente existem muitos trabalhos experimentais que mostram evidências da ação dos anestésicos completos, os imobilizantes, sobre a medula espinhal. Admite-se inclusive que a ação imobilizante destes agentes se processa inicialmente e principalmente nas estruturas medulares 2. Estudo realizado em caprinos relata que o isoflurano atua na medula espinhal dificultando a transmissão do impulso nervoso para o tálamo e córtex cerebral, podendo contribuir para estados finais da anestesia como amnésia e inconsciência 15. Um outro estudo, em ratos, concluiu que a resposta somática motora e a sensibilidade ao isoflurano é inalterada após a perda aguda dos controles cortical, subcortical e bulbar (secção medular em C7). Esta observação sugere que o local da inibição da resposta motora pode ser a medula espinhal 16.

Sendo a medula um órgão que recebe estímulos e envia resposta à maior parte do corpo, obviamente a sua estrutura dispõe de receptores específicos e não específicos de neurotransmissores, onde certamente se processa a inibição do impulso nervoso.

Eletroneuromonitorização da Anestesia e as Evidências do Mecanismo de Ação dos Anestésicos Gerais

Os anestésicos alteram a amplitude e a latência das ondas do eletroencefalograma (EEG), comprovando que há ação destes fármacos sobre a córtex cerebral.

A análise bispectral do EEG é expressa pelo índice bispectral (BIS) que tem valores de 0 a 100, sendo que 100 corresponde ao máximo de vigília e 0 ao máximo de inconsciência (hipnose). Durante o estado anestésico o BIS está sempre abaixo de 50, geralmente em torno de 40. Ao despertar está próximo a 90 17.

O potencial evocado somatossensitivo (PESS) pode ser alterado pela ação de anestésicos, especialmente os inalatórios. Deste modo pode ser utilizado para estudar a ação destes agentes em diferentes partes do sistema nervoso central 18.

Estudos clínicos e experimentais realizados em vários centros permitem afirmar que; 1) Os anestésicos completos reduzem significativamente os valores do BIS e inibem o PESS. São os que têm ação amnésica hipnótica e imobilizante; 2) Os anestésicos considerados incompletos não têm ação pronunciada sobre o PESS. No entanto reduzem o BIS significativamente 17-19.

Examinando a ação dos anestésicos sobre as ondas do PESS, verifica-se que estes atuam mais acentuadamente no cérebro ondas (N19 e P22), tendo uma moderada ação sobre a medula (onda N13). É possível que a ação se inicie na medula, ainda que a ligação entre o agente e o receptor da fibra nervosa a nível medular não seja muito forte. No entanto, ela existe e é responsável pela ação imobilizante do anestésico, enquanto a inibição sobre o cérebro se relaciona com hipnose e amnésia. (Figura 1, Figura 2A e Figura 2B).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AÇÕES CELULARES

Os neurônios têm axônios (longos) e dendritos (curtos). Estes se interligam com outras fibras através das sinapses, podendo ser monosinapses, quando o axônio é único e se liga a outro ou a um dendrito; ou polisinapse quando há vários axônios do mesmo neurônio ligando-se a outros ou a vários dendritos do neurônio seguinte.

A fibra pré-sináptica contém os neurotransmissores que ficam armazenados nas vesículas sinápticas e são liberados por ação iônica da corrente elétrica que propaga o impulso nervoso, dirigindo-se para a fibra pós-ganglionar para interagir com os receptores e dar continuidade à transmissão do impulso. As ações farmacológicas dos agentes anestésicos sobre a fibra pré-sináptica são geralmente inibitórias sobre a liberação do neurotransmissor das vesículas, ou mesmo destruindo sua molécula.

Na fibra pós-sináptica, onde estão os receptores dos neurotransmissores, a ação destes fármacos se dá principalmente por bloqueio da condução do estímulo nervoso no receptor.

O GABA (ácido gama aminobutírico) é o mais importante neurotransmissor inibidor do SNC dos mamíferos. Ele é alvo de uma grande variedade de agentes farmacológicos que têm ação depressora sobre o SNC.

Há relatos sobre a ação estimulante dos anestésicos sobre o GABA, especialmente o GABAA, que está ligado à condução do íon cloro (Cl-). O GABAA aumenta a permeabilidade da membrana para entrada do cloro, facilitando a hiperpolarização dos neurônios. O GABAB está ligado ao íon potássio (K+) que ativa o 2º mensageiro na propagação do impulso nervoso, não tendo relação com a ação de inibição 20,21.

A movimentação dos neurotransmissores em direção aos complexos receptores/canais, ocorrem na fenda sináptica. O local específico pode ser próximo à parte da membrana revestida de proteína e água (interface) 22,23 ou outro local apropriado da estrutura protéica da membrana.

 

INIBIÇÃO DA ENTROPIA CELULAR

A entropia celular e os mecanismos moleculares na formação e na condução do impulso nervoso.

As moléculas e íons dos líquidos corporais estão em constante movimento. Esta movimentação constitui o calor. Quanto maior for a movimentação, maior será a temperatura. Moléculas e íons se difundem através das membranas celulares 24.

A difusão é dependente do movimento (energia) molecular, que depende das forças eletrostáticas e nucleares das moléculas que estão em contato, quer de atração ou de repulsão. Assim as moléculas se movimentam e os ions (pulam) entre outras, em variadas direções, bilhões de vezes por segundo (entropia).

A difusão pode ser simples, através da atração e repulsão elétrica, ou facilitada (mediada) por carreador. Neste último caso, a substância necessita de proteína carreadora específica para facilitar a difusão de um lado para o outro da membrana. Isto ocorre por exemplo com os receptores específicos de determinados transmissores e também no processo de entrada de glicose na célula que é facilitada pela insulina.

O transporte ativo é feito quando não existe gradiente eletroquímico. O ATP por ação da ATPase forma ADP e a energia (iônica) utilizada para levar Na+ para fora da célula e introduzir o K+ (contra corrente). É a chamada bomba iônica, sendo a bomba de Na+ e K+ a mais estudada. Atualmente também as bombas de Ca++ e de Cl- estão razoavelmente estudadas.

A despolarização da membrana ocorre quando esta fica muito permeável ao Na+ e o estado polarizado de -90mV é perdido com o potencial de membrana variando para o positivo + 35 a + 60mV. Isto é despolarização.

A repolarização acontece com a saída de Na+ e a entrada de K+ na célula retornando à carga negativa -90mV. Estas variações sucessivas do Potencial de Membrana formam o Potencial de Ação, que transmitem o impulso nervoso.

Outros íons participam no potencial de ação. A bomba de Cálcio (Ca++) dirige este íon do interior para o exterior da célula. Os canais de Ca++ são voltagem eletrodependentes. Estes canais são bem mais lentos do que os de Na+. Nos músculos lisos os canais de cálcio são mais freqüentes especialmente no coração e vasos.

Os íons cloro (Cl-) vazam pela membrana em repouso de modo idêntico ao K+ e Na+. A bomba deste íon funciona pouco, sendo mais freqüente na fibra nervosa. Quando a fibra está com -90m V em seu interior esta voltagem impede a entrada de Cl-. Este íon se difunde para o interior da célula em pequenas quantidades. O movimento deste íon serve para alterar sucessivamente a voltagem de membrana durante o potencial de ação. O GABAA interfere neste movimento.

A produção e a propagação do potencial de ação são feitos através da passagem dos íons Na+ para o interior da fibra. Este processo pode ser desencadeado por estímulos mecânicos, elétricos e químicos, que podem transformar energia e mobilizar os íons. A entrada de Na+ na célula desfaz a hiperpolarização (-90 mV) e promove a despolarização (+35 m V) que é seguida da repolarização por entrada de K+, e mais especificamente na fibra nervosa, o Cl-, por interferência do GABAA. Estas variações elétricas que ocorrem continuamente geram o potencial de ação.

O potencial de ação gerado em qualquer ponto da membrana excita regiões adjacentes do ponto excitado. Há movimentação de íons (elétrons) que vai atingindo toda a fibra (propagação).

A Inibição da Entropia Celular pelos Anestésicos

Nos parágrafos anteriores foram descritos os mecanismos formadores da entropia celular que desencadeiam os potenciais de ação e suas sucessivas propagações ao longo da fibra nervosa. Resta agora descrever as possíveis formas como os anestésicos podem inibir a entropia celular e a conseqüente parada na condução do impulso nervoso.

Primeiramente deve-se compreender quais as forças que produzem a interação entre a molécula do anestésico e a molécula do local da fibra nervosa onde ele se fixa para agir. Em seguida, por que estas interações modificam as funções destes locais da fibra nervosa, resultando em anestesia.

Há novos estudos sobre o local de ação dos anestésicos, de modo especial os anestésicos completos, que têm ação amnésica e imobilizante. Estes estudos apresentam uma hipótese diferente da teoria de Meyer Overton, que tem base na ligação do anestésico com a membrana lipídica e se direcionam para ação do anestésico diretamente em um local específico na membrana protéica, bem como nos receptores de neurotransmissores 25.

A teoria de Meyer Overton descreve a ligação anestésico membrana lipídica com reação hidrofóbica (liberação e isolamento de água). Os novos estudos descrevem a ligação do anestésico na estrutura protéica da membrana, na sua interface proteína-água, inserida na massa lipídica, havendo então, afinidade pela água. No entanto, admitem também a possibilidade da ligação do anestésico com a parte lipídica da membrana em alguma fase de sua ação, de acordo com as características físico-químicas do agente 23,25,26.

Estas ações foram evidenciadas em receptores do GABAA e também do glutamato no cérebro e na medula, respectivamente 26.

Há hipótese de que as ligações polares (eletrovalência), quimicamente mais estáveis, ocorram nas interações entre os anestésicos completos e os receptores ou locais específicos da membrana protéica. Por outro lado, os anestésicos não imobilizantes fazem ligações não polares (covalência), que são menos estáveis 2.

A presença do anestésico no receptor do neurotransmissor e em um suposto local considerado importante para que se possa fixar na membrana resulta em atração bipolar de elétrons e a conseqüente interrupção das atividades iônicas (elétricas), desorganizando a entropia celular momentaneamente, e reduzindo a temperatura no local.

Recentemente este assunto foi bem estudado experimentalmente, havendo evidência de que a interação de energia por função bipolar (anestésico/receptor) reduz a entropia com repercussão sobre a temperatura, que aumenta no momento da junção e se reduz em seguida 4.

No estudo citado foi verificado que os gases nobres como Xenônio, embora não distribuam elétrons para interagir no receptor ou local específico da membrana formando um dipolo clássico, podem formar um dipolo temporário pelas características físicas dos átomos dos gases nos quais as forças de repulsão superam as de retração. Desta forma pode-se concluir que estes gases têm fraco poder imobilizante. A prova disto é a sua CAM elevada (71%), indicando ter baixa potência.

 

CONCLUSÃO

Os estudos mais recentes relatam que a amnésia e a inconsciência ocorrem pela ação do anestésico predominantemente no cérebro, enquanto a imobilidade, ou seja, a inibição da resposta motora ao estímulo nociceptivo, seria pela ação do anestésico preferencial e inicialmente na medula espinhal.

Estas ações ocorrem por inibição da transformação de energia que forma os potenciais de ação nas células (fibras) nervosas, especialmente nas sinapses, por interação com neurotransmissores.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Renato Ângelo Saraiva
Coordenação da Anestesiologia
SMHS Quadra 501 Conjunto: A
70335-901 Brasilia, DF

Apresentado em 09 de abril de 2001
Aceito para publicação em 18 de julho de 2001

 

 

* Recebido do Hospital Sarah Brasília, Brasilia, DF