Método simplificado para manutenção da concentração sangüínea de propofol em nível aproximadamente constante, associado ao óxido nitroso no paciente pediátrico

Método simplificado para manutención de la concentración sanguínea de propofol en nivel aproximadamente constante, asociado al óxido nitroso en el paciente pediátrico

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Maintaining target-controlled propofol blood concentrations in approximately constant levels is a technique that can be used in a simple way in the operating room. The aim of this study was to compare in clinical and laboratorial terms propofol infusion in children, using Short’s and Marsh’s pharmacokinetic parameters. METHODS: Forty-one patients of both genders, aged 4 to 12 years, physical status ASAI or ASAII were distributed in two groups: Group S (n = 20) and Group M (n = 21). Short’s pharmacokinetic parameters were applied to group S, while Marsh’s pharmacokinetic parameters were applied to group M. Intravenous anesthesia was induced with 30 µg.kg-1 bolus alfentanil, 3 mg.kg-1 propofol and 0.08 mg.kg-1 pancuronium. Patients were intubated and anesthesia was maintained with N2O/O2 (60%) in controlled mechanical ventilation. Propofol infusion in group S was 254 µg.kg-1 (30 min) followed by 216 µg.kg-1.min-1 for additional 30 minutes. Propofol infusion in group M was 208 µg.kg-1 (30 min.) followed by 170 µg.kg-1.min-1 for additional 30 minutes. Using specific pharmacokinetic parameters for each group, the goal was a target-concentration of 4 µg.kg-1 propofol. Three blood samples were collected (at 20, 40 and 60 minutes) to measure propofol by the High Performance Liquid Chromatography method. RESULTS: Groups S and M were similar in age, height, weight and gender (p > 0.05). There were no statistically significant differences between groups in SBP, DBP, HR, FiN2O, hemoglobin SpO2 and end tidal P ET CO2. The number of repeated alfentanil boluses showed no statistically significant difference between both groups. Bispectral index (BIS) showed also no statistically significant differences between M0 (awaken) and remaining moments in both groups. Error Performance Median (EPM) and Error Performance Absolute Median (EPAM) values were statistically different between groups in moment 60. Median propofol blood concentrations (µg.kg-1) were significantly different between groups M and S in moment 60 and between moments 40 and 60 in group S. CONCLUSIONS: Anesthesia with propofol using Marsh’s pharmacokinetic parameters (group M) showed a lower error rate for obtaining 4 µg.kg-1 propofol target-concentration. In addition, less propofol was needed to obtain similar clinical results. For these reasons, it should be the method of choice for children ASA I aged 4 to 12 years.

ANESTHETICS; ANESTHETIC TECHNIQUES; HYPNOTICS

ARTIGO CIENTÍFICO

Método simplificado para manutenção da concentração sangüínea de propofol em nível aproximadamente constante, associado ao óxido nitroso no paciente pediátrico ^*

Método simplificado para manutención de la concentración sanguínea de propofol en nivel aproximadamente constante, asociado al óxido nitroso en el paciente pediátrico

Pedro Thadeu Galvão Vianna, TSA^I; Elizabeth Pricoli Vilela^II; Francisco Carlos Obata Cordon^II; Lídia Raquel de Carvalho^III

^IProfessor Titular do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP

^IIME do CET/SBA da FMB UNESP

^IIIProfessora Assistente Doutora do Departamento de Bioestatística do Instituto de Biociências da FMB UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A manutenção de concentração sangüínea alvo-controlada em níveis aproximadamente constantes do propofol é uma técnica que pode ser empregada de modo simplificado na sala de cirurgia. A finalidade desta pesquisa é comparar clínica e laboratorialmente a infusão de propofol em crianças usando os atributos farmacocinéticos de Short e de Marsh.

MÉTODO: Foram estudados 41 pacientes com a idade de 4 a 12 anos, de ambos os sexos, estado físico ASA I ou II, distribuídos em dois grupos S (20 pacientes) e M (21 pacientes). No Grupo S utilizaram-se os atributos farmacocinéticos de Short, e no Grupo M, os atributos farmacocinéticos de Marsh. A indução anestésica foi feita com bolus de alfentanil 30 µg.kg^-1, propofol 3 mg.kg^-1 e pancurônio, 0,08 mg.kg^-1 por via venosa. Procedeu-se a intubação traqueal e a manutenção com N₂O/O₂ (60%) em ventilação controlada mecânica. No grupo S a infusão de propofol foi de 254 (30 min) seguido de 216 µg.kg^-1.min^-1 por mais 30 min. No grupo M a infusão de propofol foi de 208 (30 min) seguido de 170 µg.kg^-1.min^-1 por mais 30 min. Através do atributo farmacocinético específico a cada grupo a meta foi a obtenção da concentração-alvo de 4 µg.kg^-1 de propofol. Foram colhidas três amostras sangüíneas (aos 20, 40 e 60 minutos) para a dosagem do propofol pelo método da Cromatografia Líquida de Alta Performance.

RESULTADOS: Os Grupos S e M foram considerados similares quanto à idade, altura, peso e sexo (p > 0,05). Não houve diferença estatística significativa entre os dois grupos estudados para os parâmetros: PAS, PAD, FC, FiN₂O, SpO₂ da hemoglobina e P_ETCO₂ no final da expiração. A comparação entre grupos no número de bolus repetidos de alfentanil não foi estatisticamente significativa. O índice bispectral (BIS) não apresentou diferença estatisticamente significativa entre M₀ (vigília) e os demais momentos em ambos os grupos. Os valores Medianos da Performance do Erro (MPE) e os valores Medianos Absolutos da Performance do Erro (MAPE) mostraram diferenças estatísticas significativas entre os grupos no momento 60. Valores medianos da concentração sangüínea de propofol (µg.kg^-1) mostraram diferenças estatísticas significativas entre M e S no momento 60 e entre os momentos 40 e 60 no grupo S.

CONCLUSÕES: A anestesia com propofol usando os atributos farmacocinéticos de Marsh (Grupo M) apresentou menor erro no cálculo da concentração-alvo de propofol de 4 µg.kg^-1. Além disso, utiliza menor quantidade de propofol para obter resultados clínicos semelhantes. Por todas essas qualidades deve ser a preferida para uso em crianças ASA I e com idades entre 4 e 12 anos.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Gasoso: óxido nitroso; HIPNÓTICOS: propofol; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Venosa: anestesia venosa

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La manutención de concentración sanguínea alvo-controlada en niveles aproximadamente constantes del propofol es una técnica que puede ser empleada de modo simplificado en la sala de cirugía. La finalidad de esta pesquisa es comparar clínica y laboratorialmente la infusión de propofol en niños usando los atributos farmacocinéticos de Short y de Marsh.

MÉTODO: Fueron estudiados 41 pacientes con edades entre 4 y 12 años, de ambos sexos, estado físico ASA I ó II, distribuidos en dos grupos S (20 pacientes) y M (21 pacientes). En el Grupo S se utilizaron los atributos farmacocinéticos de Short, y en el Grupo M, los atributos farmacocinéticos de Marsh. La inducción anestésica fue hecha con bolus de alfentanil 30 µg.kg^-1, propofol 3 mg.kg^-1 y pancuronio, 0,08 mg.kg^-1 por vía venosa. Se procedió a intubación traqueal y a manutención con N₂O/O₂ (60%) en ventilación controlada mecánica. En el grupo S la infusión de propofol fue de 254 (30 min) seguido de 216 µg.kg^-1.min^-1 por más 30 min. En el grupo M la infusión de propofol fue de 208 (30 min) seguido de 170 µg.kg^-1.min^-1 por más 30 min. A través del atributo farmacocinético específico a cada grupo la meta fue la obtención de la concentración-alvo de 4 µg.kg^-1 de propofol. Fueron cogidas tres muestras sanguíneas (a los 20, 40 y 60 minutos) para la dosificación del propofol por el método de la Cromatografia Líquida de Alta Performance.

RESULTADOS: Los Grupos S y M fueron considerados similares cuanto a la edad, altura, peso y sexo (p > 0,05). No hubo diferencia estadística significativa entre los dos grupos estudiados para los parámetros: PAS, PAD, FC, FiN₂O, SpO₂ de la hemoglobina y P_ETCO₂ al final de la expiración. La comparación entre grupos en número de bolus repetidos de alfentanil no fue estadísticamente significativa. El índice bispectral (BIS), no presentó diferencia estadísticamente significativa entre M₀ (vigilia) y los demás momentos en ambos grupos. Los valores Medianos de la Performance de Error (MPE) y los valores Medianos Absolutos de la Performance de Error (MAPE) mostraron diferencias estadísticas significativas entre los grupos en el momento 60. Valores medianos de la concentración sanguínea de propofol (µg.kg^-1) mostraron diferencias estadísticas significativas entre M y S en el momento 60 y entre el momento 40 y 60 en el grupo S.

CONCLUSIONES: La anestesia con propofol usando los atributos farmacocinéticos de Marsh (Grupo M) presentó menor error en el cálculo de la concentración-alvo de propofol de 4 µg.kg^-1. Además de eso, utiliza menor cantidad de propofol para obtener resultados clínicos semejantes. Por todas esas calidades debe ser el preferido para uso en niños ASA I y con edades entre 4 y 12 años.

INTRODUÇÃO

Kruger-Thiemer ¹ equacionou um modo de fornecer o ritmo de infusão de uma droga em função do tempo, com a finalidade de alcançar e manter constante a sua concentração no compartimento central, desde que sua farmacocinética pudesse ser descrita por modelo multicompartimental linear ^2,3. O trabalho desse autor ¹, desenvolvido na prática clínica para infusão venosa contínua, teve crescimento a partir da década de setenta. Entretanto, sua introdução comercial é mais recente, pois data da década de noventa ⁴.

A liberação de drogas é definida como automática quando um instrumento mecânico ou eletrônico faz os ajustes necessários de doses, independentemente da intervenção humana (manual). Os microcomputadores, com aceitação cada vez maior em Medicina, possibilitaram a realização dessa liberação automática de fármacos. Assim, por meio do modelo farmacocinético de determinado anestésico, desenvolvido por programa de computação, provê-se recurso para sua administração de acordo com a concentração desejada no plasma ⁵. Da mesma forma, consegue-se determinar em que tempo, após o término do fornecimento do anestésico venoso, pode-se obter a concentração em que há recuperação da consciência.

O sucesso dessa modalidade de administração de agentes anestésicos depende em grande parte do menor custo operacional do procedimento anestésico. Para esse tipo de infusão, haveria a necessidade de utilização de bombas de infusão controladas por computador ou sistema CACI-Computerized Assisted Continuous Infusion ^4,6-8, o que não é possível para a maioria dos atos anestésicos.

Em 1993 Bailey ⁹ desenvolveu uma aproximação dessa infusão, que varia constantemente, entre duas ou mais taxas constantes de administração venosa contínua, taxas que decrescem de modo controlado. Com isso, ele descreveu teoricamente uma técnica para o cálculo do ritmo de infusões seqüenciais necessárias para se aproximar do nível sangüíneo constante.

Este método foi adaptado por Vianna ^10-12, para uso do propofol em infusão contínua ¹¹, utilizando-se os atributos farmacocinéticos obtidos por Marsh ¹³ e por Short ¹⁴, tendo como objetivo popularizar o uso da concentração-alvo controlada, ou seja, a manutenção das concentrações sangüíneas desejadas em níveis aproximadamente constantes.

A finalidade desta pesquisa é comparar clínica e laboratorialmente os atributos farmacocinéticos de Marsh ¹³ e Short ¹⁴, usados para controle-alvo do propofol associado ao óxido nitroso, em crianças com idades entre 4 e 12 anos.

MÉTODO

Após aprovação pela Comissão de Ética da Faculdade de Medicina de Botucatu foram estudados 41 pacientes pediátricos, de ambos os sexos, com idades entre 4 e 12 anos, pesos variáveis, em bom estado geral, estado físico ASA I, que foram submetidos à anestesia geral para cirurgias de adenoamigdalectomia, correção de estrabismo e reduções cruentas de fraturas ósseas. Os pacientes foram internados na véspera da cirurgia no Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu.

Os pacientes foram avaliados clinicamente no dia anterior à cirurgia, quando foi solicitada ao responsável pela criança a autorização para a inclusão da mesma no estudo, bem como a utilização dos parâmetros clínicos do protocolo da anestesia.

Previamente ao inicio do trabalho foi feito um sorteio para estabelecer a ordem aleatória dos programas farmacocinéticos que seriam utilizados em cada paciente.

Deste modo, os pacientes foram divididos em 2 grupos:

GRUPO S - SHORT (atributos farmacocinéticos de Short ¹⁴) - Bolus de propofol de 3 mg.kg^-1 e infusão de propofol de 254 µg.kg^-1.min^-1 (durante 30 minutos), seguida da infusão de propofol de 216 µg.kg^-1.min^-1 (durante 30 minutos) - 20 pacientes

GRUPO M - MARSH (atributos farmacocinéticos de Marsh ¹³) - Bolus de propofol de 3 mg.kg^-1 e infusão de propofol de 208 µg.kg^-1.min^-1 (durante 30 minutos), seguida da infusão de propofol de 170 µg.kg^-1.min^-1 (durante 30 minutos) - 21 pacientes (Tabela I).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2002; 52: 3: 272 - 285

Método simplificado para manutenção da concentração sangüínea de propofol em

nível aproximadamente constante, associado ao óxido nitroso no paciente pediátrico

Pedro Thadeu Galvão Vianna; Elizabeth Pricoli Vilela; Francisco Carlos Obata Cordon; Lídia Raquel de Carvalho

O objetivo destas infusões de propofol em ambos os grupos foi o de atingir a concentração sangüínea alvo de 4 µg.ml^-1.

Técnicas Utilizadas

Após monitorização e o estabelecimento do acesso venoso, a anestesia foi iniciada com uma dose de alfentanil 30 µg.kg^-1 seguida do bolus de propofol, 3 mg.kg^-1 e de pancurônio 0,08 mg.kg^-1 para se obter relaxamento muscular. Procedeu-se a intubação orotraqueal e instalação da ventilação controlada mecânica, a infusão contínua de propofol e a inalação do N₂O a 60%. A injeção do bolus e de manutenção de propofol foram feitas através de bomba de infusão. Nos casos em que o paciente apresentou alterações clínicas indicativas de anestesia superficial, foram feitos bolus de alfentanil de 10 µg.kg^-1. Não foram administradas doses complementares de bloqueador neuromuscular. O último momento estudado foi aos 60 minutos, mesmo quando a cirurgia teve uma duração maior.

Programas de computador para calcular as taxas de infusão contínua: programa - Short (PROCHIV) e programa Marsh (PROCRIV).

Ao ser fixado o bolus de 3 mg.kg^-1 de propofol para manter concentrações sangüíneas situadas entre 1 a 5 µg.ml^-1, foram obtidas taxas de infusão apresentadas nas tabela II e tabela III.

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nível aproximadamente constante, associado ao óxido nitroso no paciente pediátrico

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A injeção venosa de propofol foi realizada através de bomba de infusão cujo princípio obedece à fórmula idealizada por Vianna e Vane ¹⁵, igualando a massa ao volume da droga, ou seja:

onde:

C = Concentração da droga µg.ml^-1

P = Peso corporal do paciente (kg)

D = Dose a ser infundida µg^-1.kg^-1.min^-1

* constante (60 minutos = 1 hora)

Esta bomba facilita a infusão do propofol porque, ao se introduzir a concentração da droga, o peso do paciente e a dose a ser infundida, o equipamento faz automaticamente a conversão da velocidade em ml/h.

A monitorização foi realizada com eletrocardioscopia, oximetria de pulso (SpO₂), capnografia (P_ETCO₂), medidas continuamente, sendo que a pressão arterial sistólica e diastólica foi avaliada pelo método auscultatório. O controle da profundidade da hipnose foi realizado pelo equipamento de EEG microprocessado denominado BIS.

A ventilação foi controlada mecanicamente com inalação de óxido nitroso (60%) em oxigênio. A medida da fração inspirada de óxido nitroso (FiN₂O) foi avaliada através de capnógrafo.

Para obtenção da concentração sangüínea aproximadamente constante foram idealizados quatro programas de cálculo para propofol: programa - Short (PROCHIV), programa - Marsh (PROCRIV), programa - Short (PROPOCHI) e programa - Marsh (PROPOCRI)

Os dois primeiros programas calculavam as taxas de infusão necessárias para manter a concentração no sangue “aproximadamente” constante a partir de um bolus, ou seja, programa - Short (PROCHIV) e programa - Marsh (PROCRIV). Os programas foram iniciados a partir de um comando de execução. Todas as informações são solicitadas automaticamente pelo programa, isto é, nome do paciente, número do registro, idade, peso, sexo, nome do anestesiologista responsável etc. Em seguida, informa-se o bolus inicial e os resultados das taxas de infusão são apresentados numa única tela.

O terceiro (Short-PROPOCHI) e quarto (Marsh- PROPOCRI) programas calculam as concentrações sangüíneas a partir de um esquema qualquer de administração da droga. Na verdade, estes programas realizam uma simulação ou calculam a concentração predita (Cp) de propofol. Novamente as informações são solicitadas automaticamente. Após a confirmação das informações, é apresentada uma tela com os dados básicos sobre as faixas de dosagens recomendadas. Em seguida, são solicitados, o bolus e a infusão aplicados. O programa aceita qualquer dosagem, mesmo que estas estejam fora das faixas de concentrações típicas. Num pequeno quadro, aparece a concentração calculada a cada 25 s. A qualquer tempo, pode-se promover alterações, ou seja, alterar a infusão e/ou aplicar novo bolus. As informações sempre são solicitadas automaticamente. Não havendo novo bolus ou nova infusão, basta informar o valor “zero” quando solicitado. Este é o caso de quando se encerra a administração da droga e se deseja continuar a simulação para avaliar as condições de recuperação, que não foi objetivo deste trabalho. Finalmente, os resultados são armazenados em arquivos de dados para a visualização das curvas com auxílio de qualquer processador gráfico. Também é fornecida uma listagem dos resultados.

Fundamentalmente, os programas realizam a solução do sistema de equações diferenciais pelo método das diferenças-finitas, também conhecido como método de Euler. A linguagem de programação é o BASIC.

Dosagem de Propofol Sangüíneo

Aos 20, 40 e 60 minutos (momento 20, momento 40 e momento 60) do início da anestesia foram coletadas amostras de 2 ml de sangue venoso. Estas amostras de sangue foram mantidas a 4 ºC em tubos contendo oxalato de potássio e serviram para a dosagem do propofol sangüíneo (C_m).

A dosagem sangüínea de propofol foi feita pelo método da Cromatografia Líquida de Alta Performance (CLAP), usando aparelho Shimadzu Mod. LC 10 com detector fluorométrico (Shimadzu F 535) entre 276 mm e 310 mm de comprimento de onda; pressão de 120 psi ± 20 e fluxo de 1,25 ml.min^-1, segundo a técnica descrita por Plummer ¹⁷.

Além da medida da concentração sangüínea de propofol (C_m) foi calculada a concentração sangüínea predita de propofol (C_p) através dos programas de computador: programa Short (PROPOCHI) e programa Marsh (PROPOCRI). Com estes atributos foi calculada a Mediana da Performance do Erro (MPE), cujo resultado é obtido em ± % através da fórmula:

MPE ± % = C_m - C_p / C_p x 100

Foi calculada também a Mediana Absoluta da Performance do Erro (MAPE) cujo resultado é semelhante ao MPE; porém, sem o valor negativo ou positivo:

MAPE % = C_m - C_p / C_p x 100

Momentos Estudados

A coleta dos parâmetros clínicos: índice bispectral (BIS), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), freqüência cardíaca (FC) e saturação de O₂ da hemoglobina (SpO₂) foi realizada a cada 5 minutos. Para fins de análise estatística, estes atributos foram avaliados nos seguintes momentos:

Momento 0: imediatamente antes da indução anestésica - controle (M₀);

Momento 5: 5 minutos após o início da infusão de propofol - (M₅);

Momento 10:10 minutos após o início da infusão de propofol - (M₁₀);

Momento 20:20 minutos após o início da infusão de propofol - (M₂₀);

Momento 40:40 minutos após o início da infusão de propofol - (M₄₀);

Momento 60:60 minutos após o início da infusão de propofol - (M₆₀);

O FiN₂O e a P_ETCO₂ não foram avaliados no M₀.

Métodos Estatísticos

Para comparação dos grupos de acordo com as variáveis BIS, FiN₂O, SatO₂, Mediana Performance do Erro (MPE), Mediana da Performance do Erro Absoluto (MAPE) e concentração sangüínea de propofol foram utilizados os testes de Friedman para comparação dos momentos dentro de cada grupo. Para comparação dos grupos dentro de cada momento foi utilizado o método de Mann-Whitney. Para as variáveis PAS, PAD, FC, P_ETCO₂ foi utilizada a Análise de Perfil¹⁸, pois as mesmas têm distribuição normal.

Para verificar a homogeneidade dos grupos para as variáveis idade, altura e peso foi utilizado o teste t de Student e para a variável sexo foi utilizado o teste Exato de Fisher ¹⁹.

No estudo das repetições de bolus de alfentanil dos grupos S e M empregou-se o teste t de Student.

Os resultados foram sempre avaliados ao nível de significância 5% (Figura 1 e figura 2).

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RESULTADOS

Nesta pesquisa houve homogeneidade dos grupos nas variáveis demográficas idade, altura, peso e sexo (Tabela IV e Tabela V).

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Os parâmetros: saturação de O₂ da hemoglobina (SpO₂), concentração inspirada de óxido nitroso (FiN₂O), pressão parcial de CO₂ ao final da expiração (P_ETCO₂), pressão arterial sistólica e diastólica, freqüência cardíaca e de doses repetidas de alfentanil não apresentaram significância entre momentos e entre grupos (p > 0,05).

Os resultados que foram estatisticamente significativos são apresentados nas tabela VI, tabela VII, tabela VIII, tabela IX e figura 3 e figura 4.

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nível aproximadamente constante, associado ao óxido nitroso no paciente pediátrico

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DISCUSSÃO

Na atualidade, há um crescente interesse entre anestesiologistas em usar infusão venosa de hipnóticos, analgésicos e bloqueadores neuromusculares. O efeito terapêutico de diversos fármacos é função da concentração na biofase que é determinada pela concentração sangüínea. A concentração sangüínea pode ser mantida por bombas de infusões controladas pelo computador. No nosso meio há um equipamento comercial disponível para uso do propofol denominado Diprifusor^®. Esta bomba de infusão microprocessada utiliza os atributos farmacocinéticos de pacientes adultos. Desse modo, o uso deste equipamento destina-se exclusivamente a estes indivíduos. Isto porque a farmacocinética da criança é muito diferente da do adulto, principalmente quando se utiliza o propofol ²⁰. Na criança, as curvas de concentrações do propofol são melhor descritas pelo modelo tricompartimental, com uma meia-vida inicial curta (1,5 a 4,2 minutos), pela ocorrência da redistribuição que é seguida por uma segunda fase (9,3 a 56 minutos) associada à alta depuração metabólica no fígado e em outros locais de grande volume de distribuição. Finalmente, a terceira fase final (209 a 475 minutos) reflete o período de eliminação lenta dos tecidos pouco vascularizados ^21,22. Desse modo, na criança, o volume de distribuição do compartimento central (343 ml.kg^-1) é maior quando comparado ao do adulto (228 ml.kg^-1). Isto determinará, no período da indução anestésica, a necessidade de aumentar-se a quantidade de propofol. Nos pacientes adultos, para atingir-se a concentração sangüínea alvo de 4 a 5 µg.ml^-1, são necessários 1,5 a 2 mg.kg^-1, enquanto em crianças são necessárias quantidades maiores ¹⁴, ou seja, 3 a 3,5 mg.kg^-1. A depuração do propofol também está aumentada em pacientes pediátricos. Marsh ¹³ mostrou em crianças uma depuração com valores entre 32 a 57 ml.kg^-1.min^-1. Nos pacientes adultos este parâmetro foi em média de 27 ml.kg^-1.min^-1. Então, maiores doses de propofol serão necessárias para produzir e manter níveis sangüíneos compatíveis com o nível de hipnose usado em anestesia.

O objetivo de calcular a concentração das drogas preditas no sangue por meio de modelos farmacocinéticos é a obtenção de esquema racional de administração destes fármacos.

As duas principais técnicas para a formulação de modelos farmacocinéticos são: modelo de compartimentos e equações exponenciais. Segundo Glass ⁴, esta última é uma simplificação grosseira para a maioria das drogas, enquanto a primeira é mais utilizada, entre outras razões, por oferecer compreensão mais intuitiva do fenômeno farmacocinético.

Para a maioria das drogas, este fenômeno pode ser visualizado sob o ponto de vista matemático pelo modelo de três compartimentos. O primeiro compartimento, ou compartimento central, é definido como o compartimento no qual a droga é amostrada, isto é, o sangue. A droga deixa o compartimento central através de eliminação, principalmente pelos rins e fígado, e é distribuída para outros tecidos ²³.

Entretanto, o trabalho de Bailey ⁹ mostra que é possível a obtenção de nível aproximadamente constante da concentração da droga no sangue, utilizando as formas convencionais de infusão. Isto permite ao anestesiologista que não disponha de sistemas de infusão controlados por microprocessador, maioria absoluta no nosso meio, realizar procedimentos muito próximos daqueles feitos automaticamente.

Seguindo a sugestão feita por Kruger-Thiemer ¹ e por Glass ⁴, denomina-se este esquema anestésico de BET: um bolus (B) preenche todo o compartimento central em nível desejado de concentração, seguido de uma infusão constante para substituir a droga que está sendo eliminada (E) do compartimento central por excreção ou metabolismo. Superposto a isto, existe uma infusão que declina exponencialmente para substituir a droga sendo transferida (T) para os compartimentos periféricos.

Através das equações do modelo de 3 compartimentos, é muito fácil deduzir que, no regime estacionário, uma infusão contínua variável leva à obtenção de concentração constante no sangue, dada por:

I = Cpo - V₁ . K₁₀

Onde:

I = regime de infusão constante [µg^-1.kg^-1.min^-1]

Cpo = concentração desejada [µg.ml^-1]

K₁₀ = constante de eliminação [min^-1]

V₁ =volume do compartimento central [l]

Na tentativa de se evitar a queda na curva de concentração x tempo, Bailey ⁹ propõe que sejam administrados o bolus inicial e uma infusão contínua por 30 min, em seguida ajusta-se a infusão a cada hora, ou seja, nos intervalos 30-90 min, 90-150 min, 150-210 min e assim por diante.

A rigor, é executado programa de cálculo numérico baseado no método de 3 compartimentos que calcula as taxas de infusão necessárias para que as concentrações atinjam o valor pré-estabelecido nos tempos de 30 e 90 minutos e horas subseqüentes (Tabela II e Tabela III). Em geral, as taxas de infusão são reduzidas em cada etapa, entretanto, dependendo da quantidade do bolus inicial, é possível que haja necessidade de se aumentar a infusão da primeira para a segunda etapa.

Em verdade, o tempo em que é fixado o valor da concentração desejada poderia ser qualquer, e se o tempo das etapas fosse reduzido, a concentração iria se desviar cada vez menos do alvo.

Com a utilização de simulado pelo microcomputador, obtêm-se resultados tão “precisos” quanto aqueles obtidos por Marsh ¹³ e Short ¹⁴.

Os resultados obtidos devem ser vistos com alguma crítica, dadas as limitações do próprio modelo de 3 compartimentos. A concentração da droga predita no sangue e obtida por cálculo não é exatamente concordante com a real concentração no sangue do paciente. Isso se deve em primeiro lugar aos valores dos parâmetros farmacocinéticos que são obtidos a partir de medições sobre uma população muito pequena de pacientes. Sob o ponto de vista estatístico, não se pode garantir que estas amostras sejam plenamente representativas do universo. Ainda que os parâmetros sejam normalizados pelo peso, pelo sexo e pela idade do paciente, os estados clínicos e as diferenças fisiológicas podem variar ²⁴. Além disso, mesmo que a concentração da droga no sangue seja exatamente igual àquela calculada, a concentração necessária para a resposta a um dado estímulo é diferente para cada paciente. Por outro lado, esta técnica se justifica porque os eventuais desvios da concentração sangüínea da droga estariam situados dentro dos limites da janela terapêutica da droga. Isto foi o que se observou na presente pesquisa, ou seja, os níveis hemodinâmicos e da profundidade da hipnose permaneceram semelhantes em ambos os grupos estudados. Este estudo mostrou também que as variações individuais existiram e por isto são diferentes dos acurados cálculos realizados pelos computadores.

Outro resultado interessante foi a obtenção, entre grupos, de níveis semelhantes de profundidade da hipnose avaliada pelo BIS, mostrando que as diferentes infusões de propofol calculadas pelos dois programas farmacocinéticos estão situadas na mesma janela terapêutica. Entretanto, deve ser ressaltado que os níveis medianos do BIS foram menores no Grupo S com exceção do M₅, que foi influenciado pela injeção do bolus inicial do propofol. Estes resultados são originais e desconhece-se na literatura trabalho em pediatria que tenha estudado o BIS acompanhado da dosagem do propofol (Tabela VI e Figura 1). Há apenas estudo que avalia o nível de hipnose em crianças sob o efeito do sevoflurano ^{25, 26} e sevoflurano associado ao N₂O ²⁷ .

Não existe método capaz de avaliar a profundidade da analgesia entre grupos. O único dado para demonstrar que os grupos, neste parâmetro, foram semelhantes, foi a inexistência de significância da complementação da anestesia através de bolus de alfentanil. Esta complementação foi mínima e se resumiu a quatro pacientes do grupo S e a 5 do grupo M. Isto demonstra a eficácia da analgesia do N₂O a 60% associado ao propofol.

Neste estudo, utilizou-se, de modo original, atributos farmacocinéticos obtidos de duas pesquisas realizadas em crianças nas faixas etárias de 4 a 12 anos ^13,14. Para uso destes parâmetros farmacocinéticos empregou-se “software” (PROCRIV, PROCHIV) baseado no estudo realizado por Bailey ⁹ propondo método simplificado para manter a concentração sangüínea em níveis aproximadamente constantes. A técnica foi criada para capacitar o anestesiologista a manter aproximadamente constante uma concentração sangüínea-alvo desejada. Após dose bolus arbitrária, calculam-se as taxas de infusões decrescentes para manter nível sangüíneo estável. Estas taxas de infusões são obtidas através de equações que calculam o esquema das taxas de infusões seqüenciais. A acurácia desta técnica foi calculada pela Mediana da Performance do Erro (MPE). É consenso mundial considerar aceitáveis para uso clínico os programas que utilizam atributos de farmacocinética cujo MPE é igual ou menor que 30. Os resultados da avaliação do MPE desta pesquisa mostraram que os níveis medianos foram 8,4 no momento 20 do grupo Marsh. Depois deste período, o MPE elevou-se para 16 no momento 40 e reduzindo-se para 4,6 no momento 60, mostrando que após uma hora a concentração predita aproxima-se da medida. O programa baseado nos atributos de Short ¹⁴ teve um desempenho inverso, ou seja, o MPE foi de 16 aos 20 minutos de infusão e 12,1 e 52 aos 40 e 60 minutos de infusão de propofol (Tabela VII e Figura 4). Os resultados desta pesquisa mostraram que os atributos farmacocinéticos de Marsh ¹³ tiveram uma boa performance e se situaram em limites inferiores ao ± 30. Quando os resultados das concentrações preditas e medidas foram avaliados, através da Mediana Absoluto Performance do Erro (MAPE), obtiveram-se os valores absolutos de 28,7 para o momento 20, 33,2 para o momento 40 e 23,6 para o momento 60, no grupo M; no grupo S estes valores foram de 44,7 no momento 20, 36,3 no momento 40 e 53,8 no momento 60. Estes resultados mostram que durante uma hora de infusão de propofol há uniformidade de resultados nos atributos farmacocinéticos de Marsh ¹³, enquanto na infusão programada para o grupo S existe um efeito, cumulativo deste hipnótico e por isto no momento 60 houve, também, diferença estatisticamente significativa entre ambos os grupos.

O principal objetivo desta pesquisa foi verificar se a escolha do parâmetro farmacocinético de propofol associado ao N₂O para criança era capaz de influenciar significativamente o nível da hipnose e da anestesia (Tabela VI e Figura 1). Em ambos os grupos não houve diferenças significativas nos parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial sistólica e diastólica e a freqüência cardíaca). A SpO₂, a concentração inspirada de óxido nitroso (FiN₂O) e a P_ETCO₂ também não apresentaram significância entre momentos e entre grupos. Do mesmo modo, a quantidade de analgésico complementar foi similar entre os grupos. Isto demonstra serem os programas farmacocinéticos similares do ponto de vista clínico. Este resultado é compreensível porque mesmo existindo diferença do ponto de vista farmacocinético, as concentrações sangüíneas alvo associadas ao N₂O permaneceram dentro da janela terapêutica. Neste estudo os programas farmacocinéticos foram obtidos de pacientes pediátricos originários de dois continentes (Europa e Ásia) e aplicados a crianças do Brasil. O mais correto é acreditar que o programa farmacocinético de Short ¹⁴ e originário de crianças de Hong Kong superestimaram a concentração sangüínea alvo de pacientes pediátricos brasileiros. De modo oposto, o programa farmacocinético de Marsh ¹³, obtidos de crianças européias, mostrou-se satisfatório para obtenção da concentração-alvo de propofol de 4 µg.ml^-1 em nossos pacientes.

Do ponto de vista clínico, os pacientes tiveram comportamentos semelhantes usando técnica mais precisa de avaliação de hipnose, como é o caso do uso do equipamento de EEG microprocessado denominado BIS (Tabela VI e Figura 1). Já do ponto de vista laboratorial, obtida pela medida da concentração sangüínea de propofol, esta similaridade não existiu (Tabela VII, Tabela VIII, Tabela IX e Figura 2, Figura 3 e Figura 4).

Concluindo, a comparação entre os atributos obtidos por Marsh ¹³ e Short ¹⁴ mostrou que ambos os programas de computador podem ser usados em pediatria, mas a nossa preferência recai sobre o programa PROCHIV-Marsh por utilizar menor infusão de propofol associado ao N₂O, atingir a concentração-alvo com mais acurácia e obter níveis adequados de hipnose em crianças, na faixa etária entre 4 e 12 anos.

Apresentado em 15 de agosto de 2001

Aceito para publicação em 06 de novembro de 2001

• 01. Kruger-Thiemer E - Continuous intravenous infusion and multicompartiment accumulation. Eur J Pharmacol, 1968;4: 317-324.
• 02. Hull CJ - Pharmacokinetics for Anesthesia. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1991;124-126.
• 03. Shafer A, Doze VA, Shafer SL et al - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol infusions during general anesthesia. Anesthesiology, 1988;69:348-356.
• 04. Glass PSA, Shafer SL, Reves JG - Intravenous Drug Delivery Systems, em: Miller RD - Anesthesia. 5^th Ed, New York, Churchill Livingstone, 2000;377-411.
• 05. Shafer SL, Toward S - Optimal intravenous dosing strategies. Semin Anesth, 1993;12:222-234.
• 06. Jacobs JR, Reves JG, Glass PSA - Rationale and technique for continuous infusions in anesthesia. Int Anesthesiol Clin, 1991; 29:23-38.
• 07. Reves JG, Jacobs J, Glass PSA - Automated drug delivery in anesthesia. Semin Anesth, 1991;12:127-137.
• 08. Browne BL, Prys-Robert C, Wolf AR - Propofol and alfentanil in children: infusion technique and dose requirement for total I.V. anaesthesia. Br J Anaesth, 1992;69:570-576.
• 09. Bailey JM - A technique for approximately maintaining constant plasma levels of intravenous drugs. Anesthesiology, 1993;78: 116-123.
• 10. Vianna PTG, Fernandes Filho GEF - O microcomputador como coadjuvante da anestesia intravenosa contínua.Rev Bras Anestesiol, 1993;43(Sup17):CBA59.
• 11. Vianna PTG, Fernandes Filho GEF, Ganem EM et al - Método simplificado para manutenção constante da concentração plasmática de propofol em nível aproximadamente constante em pacientes pediátricos. Rev Bras Anestesiol, 1995;45 (Supl19):CBA72.
• 12. Vianna PTG, Fernandes Filho GEF, Gusman P et al - Método simplificado para manutenção da concentração plasmática de sufentanil em nível aproximadamente constante. Rev Bras Anestesiol, 1996;46:249-258.
• 13. Marsh B, White M, Morthon N et al - Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth, 1991;67: 41-48.
• 14. Short TG, Aun CST, Tan P et al - A prospective evaluation of pharmacokinetic model controlled infusion of propofol in paediatric patients. Br J Anaesth, 1994;72:302-306.
• 15. Vianna PTG, Vane LA - Anestesia venosa total contínua - método simplificado de quantificação de doses.Rev Bras Anestesiol, 1990;40:343-345.
• 16. Rampil IJ - A primer for EEG signal processing in anesthesia. Anesthesiology, 1998;89:980-1002.
• 17. Plummer G - Improved method for the determination of propofol in blood by high performance liquid chromatography with fluorescence detection. J Chromatogr, 1987;421:171-176.
• 18. Morrison DF - Multivariate Statistical Methods. 3^rd Ed, New York,McGraw Hill, 1990;1-495.
• 19. Fisher LDV, Belle G - Biostatistics: A Methodology for the Health Sciences. New York, Wiley-Interscience, 1993;1-991.
• 20. Smith I, White PF, Nathanson M et al - Propofol: an update on its clinical use. Anesthesiology, 1994;81:1005-1043.
• 21. Jones RDM, Chan K, Andrew LJ - Pharmacokinetics of propofol in children. Br J Anaesth, 1990;65:661-667.
• 22. Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF et al - The pharmakinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology, 1994;80:104-122.
• 23. Maitre PO, Shafer SL - A simple pocket calculator approach to predict anesthetic drug concentration from pharmacokinetic data. Anesthesiology, 1990;73:332-336.
• 24. Thompson IA, Fitch W, Hughes RL et al - Effects of certain intravenous anaesthetic on liver blood flow and hepatic oxygen consumption in the greyhound. Br J Anaesth, 1986;58:69-80.
• 25. Watcha MF, Galinkin J, Fazi LM et al - Bispectral index (BIS) EEG monitoring in children. Anesthesiology; 1999;91:A1264.
• 26. Ganem EM, Módolo NSP, Vianna PTG et al - Titulação do sevoflurano utilizando o índice bispectral em anestesia pediátrica. Influência da medicação pré-anestésica no tempo de despertar e no consumo de anestésico inalatório. Rev Bras Anestesiol, 2000;50:197-201.
• 27. Bannister CF, Brosius KK, Sigl JC et al - Effect of bispectral index monitoring on anesthetic use and recovery in children anesthetized with sevoflurane in nitrous oxide. Anesth Analg, 2001;92:877-881.

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Recebido do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB UNESP). Trabalho financiado pela FAPESP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Out 2005
• Data do Fascículo
  Jun 2002

Histórico

• Aceito
  06 Out 2001
• Recebido
  15 Ago 2001