SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.52 issue4Anesthesia in Pre-EclampsiaSuccinilcolina: 50 anos de soberania author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.4 Campinas July/Aug. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942002000400014 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Antiinflamatórios não esteróides inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2): aspectos atuais

 

Cycloxygenase-2 inhibitors nonsteroid anti-inflammatory drugs: current issues

 

Antiinflamatorios no esteróides inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2): aspectos actuales

 

 

Carmen Luize Kummer, TSAI; Tereza Cristina R. B. Coelho, TSAII

IMestranda em Fisiologia e Farmacologia da UFPE
IIResponsável pelo CET/SBA do HC da UFPE

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Devido à alta incidência de efeitos colaterais relacionados aos antiinflamatórios não hormonais (AINES), a descoberta de duas isoformas da enzima ciclooxigenase, classificadas como: COX-1 ou constitutiva e COX-2 ou indutiva, formulou o paradigma que as propriedades antiinflamatórias dos AINES seriam mediadas através da inibição da enzima COX-2; já os efeitos colaterais, do bloqueio da COX-1. Entretanto, a isoforma COX-2 tem sido detectada constitutivamente em tecidos normais, levantando a dúvida sobre o quão realmente são seguros os inibidores específicos desta enzima. O objetivo desta revisão é relatar as mais recentes evidências clínicas e experimentais envolvendo a COX-2 e os compostos inibidores desta isoforma.
CONTEÚDO: São exibidos os novos conceitos sobre as diferenças estruturais entre COX-1 e COX-2, a existência destas isoformas nos diversos tecidos, os resultados de experimentos em animais e humanos, além da observação clínica dos compostos inibidores específicos COX-2 (coxibs). Algumas prováveis novas indicações de antiinflamatórios não esteróides, principalmente coxibs, na demência de Alzheimer e em neoplasias são exemplificadas.
CONCLUSÕES: Os coxibs representam importante avanço farmacológico no tratamento antiinflamatório, reduzindo a incidência de lesões gastrointestinais e apresentando possível indicação na prevenção de neoplasias e doenças neurológicas. No entanto, tais compostos apresentam efeitos colaterais indistinguíveis dos AINES convencionais e são drogas de alto custo. Como toda medicação de recente lançamento no arsenal médico, maiores avaliações são necessárias para o estabelecimento da real segurança destes compostos.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Antiinflamatório: inibidores da ciclooxigenase-2


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Due to the high incidence of NSAID-related side-effects, the discovery of two cycloxygenase isoforms, classified as: COX-1 or constitutive and COX-2 or inductive, has formulated the paradigm that NSAIDs anti-inflammatory properties would be mediated by COX-2 inhibition, and side-effects, by COX-1 blockade. However, COX-2 has been constitutively detected in normal tissues raising the question of how really safe are specific inhibitors of such enzyme. This review aimed to report new clinical and experimental evidences involving COX-2 and its specific inhibitors.
CONTENTS: New concepts on structural differences between COX-1 and COX-2, the existence of these isoforms in different organic tissues, and animal and human experiments are reported, in addition to clinical observations of specific COX-2 inhibitors (coxibs). Potential new therapeutic indications of NSAIDS, mainly coxibs, for Alzheimer’s disease and cancer are emphasized.
CONCLUSIONS: Coxibs are an important pharmacological advance for anti-inflammatory treatment, decreasing the incidence of gastrointestinal adverse effects and probably playing a role in the prevention of cancer and neurological diseases. However, similar side-effects from conventional NSAIDs still exist, and also, coxibs are high-cost drugs. Like any new medication, further evaluations are needed to determine the actual safety profile of such compounds.

Key Words: ANALGESICS, Anti-inflamatory: cycloxyge- nase-2 inhibitors


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Debido a la alta incidencia de efectos colaterales relacionados a los antiinflamatorios no hormonales (AINES), la descubierta de dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa, clasificadas como: COX-1 o constitutiva y COX-2 o inductiva, formuló el paradigma que las propiedades antiinflamatorias de los AINES serian mediadas a través de la inhibición de la enzima COX-2; y los efectos colaterales, del bloqueo de la COX-1. Entre tanto la isoforma COX-2 ha sido detectada constitutivamente en tejidos normales, levantando la duda sobre lo cuanto realmente son seguros los inhibidores específicos de esta enzima. El objetivo de esta revisión es relatar las más recientes evidencias clínicas y experimentales envolviendo la COX-2 y los compuestos inhibidores de esta isoforma.
CONTENIDO: Son mostrados los nuevos conceptos sobre las diferencias estructurales entre COX-1 y COX-2, la existencia de estas isoformas en los diversos tejidos, los resultados de experimentos en animales y humanos, además de la observación clínica de los compuestos inhibidores específicos COX-2 (coxibs). Se enfatizan las posibles nuevas indicaciones de antiinflamatorios en los esteróides, principalmente coxibs, en la demencia de Alzheimer y en neoplasias.
CONCLUSIONES:
Los coxibs representan importante avanzo farmacológico en el tratamiento antiinflamatorio, reduciendo la incidencia de graves lesiones gastrointestinales y presentando posible indicación en la prevención de neoplasias y enfermedades neurológicas. Sin embargo, persisten efectos colaterales indistinguibles de los AINES convencionales y son drogas de alto costeo. Como toda medicación de reciente lanzamiento en el arsenal médico, mayores evaluaciones son necesarias para el establecimiento de la real seguridad de estos compuestos.


 

 

INTRODUÇÃO

Conhecidos pela humanidade há cerca de 100 anos, os compostos antiinflamatórios não esteróides (AINES) estão entre os agentes farmacológicos mais utilizados na prática médica. Apresentam um amplo espectro de indicações terapêuticas, como: analgesia, antiinflamação, antipirese, profilaxia contra doenças cardiovasculares 1.

Para o anestesiologista, os AINES são importantes instrumentos no tratamento da dor pós-operatória. Como droga única, possuem excelente eficácia analgésica na dor pós-operatória leve. Em quadro álgico de intensidade moderada a grave, podem ser usados em associação com outros compostos, como opióides, por exemplo, reduzindo doses analgésicas e a incidência de efeitos colaterais destes compostos.

O processo inflamatório consiste na resposta orgânica mais precoce diante de lesão tissular ou infecção. Este processo fisiológico envolve uma ação coordenada entre o sistema imunológico e o tecido no qual ocorreu a lesão 2.

Diante de um trauma tissular, o acúmulo local de prostaglandinas, tromboxanos e outros mediadores químicos (substância P, serotonina etc) ocasionam a "sensibilização periférica" da dor, que se caracteriza por uma alteração no limiar de nociceptores, com conseqüentes hiperalgia (sensibilidade exacerbada ao estímulo nóxico) e/ou alodinia (sensações não dolorosas sendo experimentadas como dor). Estes nociceptores sensibilizados enviam sinais, via fibras nervosas aferentes A delta e C, para o corno posterior da medula, onde fazem sinapses principalmente com neurônios das lâminas I,II e V e, como conseqüência, geram a "sensibilização central" da dor. A partir da medula, o estímulo doloroso ainda prossegue via trato espinotalâmico para estruturas como tálamo e córtex cerebral, onde existe muito mais a se esclarecer sobre a sensibilização dolorosa nessas áreas (Figura 1).

Vane 4 foi o primeiro a propor que os efeitos terapêuticos e colaterais dos antiinflamatórios não esteroidais resultavam da inibição da enzima ciclooxigenase por estes compostos. Assim, tais agentes reduzem a síntese de prostaglandinas, diminuindo a intensidade do processo inflamatório e conseqüentemente a nocicepção periférica 5,6. Também tem sido atribuído a tais agentes um possível efeito antinociceptivo central 7.

A enzima ciclooxigenase apresenta duas isoformas intituladas COX-1 e COX-2. A partir de descobertas que rotulavam a COX-1 como fisiologicamente constitutiva, agindo como citoprotetora gástrica e mantenedora da homeostase renal e plaquetária e COX-2 ou indutiva, a qual surgia apenas em situação de trauma tissular, inflamação etc 6,8, surgiu a idéia de que inibidores específicos da COX-2 impediriam o processo inflamatório sem os efeitos colaterais indesejáveis, principalmente distúrbios gastrintestinais, advindos do bloqueio inespecífico da COX.

No entanto, há evidências recentes da presença de COX-2 em determinados tecidos humanos e de animais, pondo em discussão se o uso de agentes antiinflamatórios com inibição específica desta isoforma teriam realmente vantagens sobre os AINES convencionais.

O objetivo da presente revisão é descrever recentes evidências de funções adicionais da COX-2 e o possível impacto clínico do uso de AINES inibidores específicos desta enzima.

 

ÁCIDO ARACDÔNICO E PROSTAGLANDINAS

O ácido aracdônico (AA) apresenta papel regulador chave na fisiologia celular. Consiste em um ácido graxo de 20 carbonos, liberado a partir de fosfolipídios de membrana através da enzima fosfolipase A2, a qual pode ser ativada por diversos estímulos (químico, inflamatório, traumático, mitogênico). É convertido pela prostaglandina (PG) G/H sintase citosólica, também denominada ciclooxigenase (COX), nos compostos intermediários PGG2 e PGH2 (Figura 2).

A enzima prostaglandina G/H sintase, apresenta dois sítios catalíticos: o sítio ciclooxigenase e o sítio peroxidase. O sítio ciclooxigenase converte o AA em PGG2, que por sua vez é reduzida ao intermediário instável, PGH2 pelo sítio peroxidase, o qual não é inibido pelos AINES 9.

A PGH2 é convertida pelas isomerases tissulares específicas em múltiplos prostanóides (prostaglandinas e tromboxanos). As PGs podem agir de forma parácrina ou autócrina através de duas classes de receptores: os receptores de membrana ligados à proteína G, e os receptores nucleares PPAR (peroxisome proliferator activated receptors) 1 (Figura 3).

Pela diversidade de receptores específicos e vários mecanismos reguladores, explica-se a variedade clínica de atuação das PGs, como: papel central na inflamação, coagulacão sangüínea, ovulação, parturição, metabolismo ósseo, crescimento e desenvolvimento neuronal, cicatrização de feridas, função renal, tônus vascular e respostas imunes.

Por conta deste amplo papel das prostaglandinas na fisiologia humana, não é surpreendente a possibilidade de vários efeitos colaterais mediante o uso de AINES.

 

CICLOOXIGENASE (COX)

Apesar da COX ter sido identificada há mais de 20 anos 4, maior progresso no entendimento de suas funções tem acontecido na última década. O impulso nas pesquisas advém do fato dos AINES terem comprovada eficácia em diversas indicações terapêuticas, mas apresentarem importantes efeitos colaterais, principalmente gastrointestinais.

O termo COX deve-se ao seu proposto mecanismo de ação consistir na formação de peróxidos bicíclicos (endoperóxidos) a partir da oxigenação de ácidos graxos polinsaturados 10. Nos últimos anos, tem se tornado claro que existem duas isoformas homólogas da COX, sendo referidas como COX-1 e COX-2 11. Em quase todos os tecidos normais foi detectada a presença estrutural da COX-1 1, e baixos a indetectáveis níveis da COX-2, a qual pode ser expressa em maior quantidade mediante presença de citocinas, fatores de crescimento e estimulantes tumorais 12,13, sugerindo sua relevância no câncer e em processos inflamatórios. Expressão aumentada de COX-2 também tem sido implicada na Doença de Alzheimer, além de outras condições neurológicas. Desta forma, à COX-1 foi dado o nome de constitutiva; à COX-2, indutiva.

Embora aproximadamente 60% homólogas, com peso molecular cerca de 70kD, e com similares mecanismos de metabolização do AA 14, as isoformas COX-1 e 2 apresentam algumas diferenças como:

a) Seqüência genética diferente para cada isoforma. Os genes são regulados por dois sistemas independentes e diferentes, apesar da reação enzimática por eles catalisada ser idêntica 1,15;
b) O sítio de ligação do agente inibidor na isoforma COX-2 é estruturalmente cerca de 25% maior que o da COX-1 9, apresentando também local de ligação secundário, além do sítio catalítico. Isto tem permitido o desenvolvimento de agentes que bloqueiam a atividade COX-2, especificamente em concentrações que apresentam mínimos efeitos COX-1. O mesmo composto pode funcionar como um inibidor COX-2 em baixas concentrações e inibidor competitivo da COX-1 quando em altas dosagens 16. As bases moleculares para tais diferenças ainda não são completamente entendidas 10;
c) A COX-1 é uma enzima presente na maioria dos tecidos. Diante de quadros inflamatórios, a atividade desta isoforma não parece ser alterada ou apresenta um aumento discreto de 2 a 4 vezes na sua expressão 1,12. Em menores quantidades, a COX-2 encontra-se em determinados tecidos como cérebro, intestinos, rins, testículos, glândula tireóide, pâncreas 17; diante de quadro inflamatório, sua expressão é aumentada cerca de 20 vezes ou mais;
d) Além do ácido aracdônico, a COX-2 também é capaz de agir no metabolismo de outras substâncias como: ácido linolênico e ácido linolêico 14.

Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma desta família enzimática, denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias antiinflamatórias 18. Tal evidência poderia explicar os períodos de remissão visto em casos de doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatóide.

Em geral, os AINES inibem, de forma variável, ambas as isoformas COX em suas dosagens terapêuticas. Deste modo, passaram a ser caracterizados de acordo com sua capacidade de inibição COX-1 e 2 . Tal característica é expressa em termos de IC50 (a concentração necessária para inibir 50% da atividade COX) usando sistemas de testes in vitro . Razões de IC50 para COX-1 e 2 têm sido calculadas para avaliar a capacidade de inibição de cada isoforma; uma baixa relação COX-2/COX-1 implica em ser o agente relativamente seletivo para COX-2. A tabela I mostra as relações trazidas na literatura para alguns compostos. Tais relações podem ser usadas como guia para a possível seletividade in vivo de um determinado composto, porém como são testes realizados in vitro, sofrem influência da técnica utilizada, das variedades de espécies usadas para as mensurações (humano, suíno, bovino etc), dentre outros fatores 9,19 (Tabela I).

Dois agentes que mostram algum grau de inibição "preferencial" COX-2 são o meloxican e o nimesulide. Para estes compostos tem sido difícil atribuir relação de "segurança" gastrointestinal quando comparados com os demais AINES convencionais, já que apesar de preferencial inibição COX-2, as doses terapêuticas destas drogas também resultarão em redução na atividade COX-19.

Se em sua dosagem terapêutica um determinado antiinflamatório inibe apenas a isoforma COX-2, sem interferência na atividade COX-1, denomina-se agente inibidor específico COX-2. Tais compostos foram intitulados coxibs. O primeiro composto a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para uso nos Estados Unidos foi o celecoxib 20, em dezembro de 1998. Meses após, em maio de 1999, foi introduzido outro inibidor específico COX-2, chamado rofecoxib 21. Por pouparem a COX-1, os coxibs foram introduzidos como uma nova classe de antiinflamatórios não esteroidais de eficácia equivalente 22 e provável menor índice de complicações que os tradicionais AINES 23. Recentemente foi introduzido no mercado o parecoxib, o primeiro inibidor específico da COX-2 para uso parenteral e com propriedades farmacológicas semelhantes aos demais coxibs 24,25.

 

INIBIDORES DA COX-2 E EFEITOS TECIDUAIS

Função Renal

Prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos do tônus vascular e equilíbrio hídrico em rins de mamíferos, incluindo modulação da hemodinâmica glomerular, reabsorção tubular de sódio e água e regulação da secreção de renina 1.

Diante de hipovolemia, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é ativado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica e maior reabsorção de sódio e água, na tentativa de manter níveis tensionais adequados. Ao mesmo tempo, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, as quais são sintetizadas às custas da COX-1 16, a qual está presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais. Assim o rim consegue manter RFG e FSR durante condições iniciais de vasoconstrição sistêmica. Na presença de AINES, e conseqüente inibição de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo ocasionar isquemia e dano renal irreversível.

Determinados pacientes encontram-se em maior dependência das prostaglandinas renais vasodilatadoras para o adequado funcionamento deste órgão, por exemplo: idosos, indivíduos com insuficiência cardíaca, doenças renais prévias, diabéticos, cirróticos, hipovolêmicos. São pacientes nos quais o uso de AINES implica maior incidência e gravidade dos efeitos colaterais renais.

O fato do avançar da idade ser associado com declínio progressivo da função renal gera sérias implicações para a segurança do uso de antiinflamatórios em pacientes idosos 20. Já em adultos jovens, sem história prévia de alterações renais, os AINES não parecem interferir na função deste órgão podendo ser indicados sempre que necessário 26.

A síntese de prostaglandinas em túbulos renais distais interfere com o metabolismo de sódio e água, sendo produzidas principalmente por intermédio da COX-1. AINES convencionais, conseqüentemente, podem ocasionar edema e retenção de sal, os quais estão entre os mais comuns efeitos adversos AINES-associados envolvendo o rim 20.

Entre outras complicações, existem: hipercalemia, hiponatremia, ou mesmo o desenvolvimento de falência renal aguda, síndrome nefrótica, necrose papilar aguda 20.

Quase todas as classes de agentes anti-hipertensivos, com exceção dos bloqueadores de canais de cálcio e antagonistas da angiotensina II, necessitam de síntese normal de PGs vasodilatadoras para completa atividade anti-hipertensiva. Assim, AINES impedem a completa efetividade terapêutica de muitos compostos anti-hipertensivos e, inclusive, de drogas diuréticas 20.

Pelos conseqüentes efeitos antinatriuréticos e vasoconstritores dos AINES convencionais, oriundos principalmente da inibição da COX-1, o advento dos inibidores específicos da COX-2 trouxe a possibilidade de menor índice destes efeitos colaterais.

No entanto, estudos recentes têm mostrado a presença da COX-2 constitutivamente na mácula densa e em células intersticiais da medula renal de animais 1. Em situações experimentais como: deprivação de sódio, estados de hiperfiltração, inibição de enzima de conversão da angiotensina, administração de diuréticos ou ainda hipertensão renovascular, foi detectada maior expressão da COX-2 na região da mácula densa renal, o que aumenta a probabilidade de prostanóides gerados por esta isoforma serem importantes mediadores da produção de renina e do feedback tubuloglomerular 16,26-28.

A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2. A COX-1 predomina nos ductos coletores medulares; e a COX-2, em células medulares intersticiais 13. Desidratação e conseqüente hipertonicidade medular em coelhos resultou em maior indução de COX-2 nesta região 13, 29. Esta isoforma parece manter a viabilidade das células intersticiais medulares, pois em situações experimentais de desidratação e posterior tratamento com inibidores da COX-2, houve indução da apoptose (morte celular programada). Todavia, a simples deprivação de água não interferiu na sua sobrevivência 30. Estes dados podem ter importantes implicações no entendimento da patogênese da lesão medular renal associada com AINES, além de propor o possível papel da COX-2 como coadjuvante na preservação da função renal.

Prostaglandinas derivadas da COX-2 também podem ter papel critico na manutenção do fluxo sangüíneo medular renal e excreção de sódio. A medula renal interna parece apresentar importante papel na homeostase hidroeletrolítica 31. PGs medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto e água também através de efeitos diretos na absorção de sódio pelo ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A perda do efeito inibitório tônico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode contribuir para a retenção deste íon e conseqüente resistência a terapêuticas anti-hipertensivas, vistos com o uso de AINES 32. Juntas, estas observações sugerem que a inibição da COX-2 na medula renal deve aumentar a retenção de sódio, comprometer o fluxo sangüíneo medular, piorando a lesão hipóxica e prejudicando a viabilidade da célula intersticial medular.

Ao avaliar a influência da COX-2 no desenvolvimento renal, ratos com ausência completa do gene para esta isoforma, demonstraram graves interrupções na gênese deste órgão e progressiva deterioração funcional com o avançar da idade 1,16.

Relatos de casos mostrando disgenesia renal em recém-nascidos de mulheres usuárias de AINES convencionais durante a gestação, sugerem papel das PGs no desenvolvimento renal e, conseqüentemente, da enzima COX. Na tentativa de analisar o papel da COX-2, inibidores específicos desta isoforma administrados a ratos previamente ao nascimento limitaram a nefrogênese e o desenvolvimento glomerular 33. Tais fatos levantam a hipótese da participação da COX-2 no desenvolvimento renal normal.

Recentes trabalhos sugerem que a COX-2 é também expressa em podócitos glomerulares e células endoteliais de artérias e veias no rim humano 16. Em indivíduos com mais de 60 anos foi detectada expressão renal da COX-2 tanto na mácula densa quanto em células intersticiais medulares, o que pode ser secundário à diminuição basal da produção de renina associada à idade 34. Tais fatos aumentam a probabilidade do envolvimento da COX-2 no sistema renina-angiotensina e conseqüentemente no equilíbrio hidroeletrolítico.

Em pacientes hígidos, inibidores da COX-2 induziram marcada redução na excreção da 6-ceto-PGF1a, metabólito da prostaciclina renal; no entanto, não houve alteração na taxa de filtração glomerular 16. Tais resultados relacionam-se com o fato da produção de prostaciclina renal poder ser dependente da atividade da COX-2, possivelmente na vasculatura renal, contribuindo para o balanço de sódio. Novas evidências também apontam para possível ação da COX-2 na filtração glomerular 26.

Há relatos recentes de casos associando o uso de coxibs com lesão renal diagnosticada clínica e laboratorialmente 8,35. Em tais casos, os pacientes apresentavam fatores de risco para nefrotoxicidade induzida por drogas, tais como: doença cardiovascular, nefropatia preexistente e já estavam em uso corrente de várias medicações diferentes. Os quadros clínicos e laboratoriais consistiram em falência renal aguda, distúrbios hidroeletrolíticos (hipercalemia, hiponatremia, edema, insuficiência cardíaca). Interrupção da droga e tratamento clínico de suporte em torno de 3 a 4 semanas resultaram na normalização da função renal em todos os doentes. Alguns pacientes ainda precisaram de hemodiálise por grave acidose metabólica e hipercalemia.

Apesar do risco de toxicidade renal associada com o uso de AINES convencionais ser relativamente baixa, cerca de 5% dos indivíduos em uso de tais agentes podem desenvolver uma ou mais das complicações renais descritas previamente 20. Tal estimativa pode aumentar principalmente diante de fatores de risco como idade avançada, insuficiência cardíaca, cirrose hepática, doença renal prévia, uso concomitante de outros medicamentos e hipovolemia, dentre outros.

Portanto, a isoforma COX-2 também encontra-se constitutivamente no rim e parece contribuir para o adequado funcionamento deste órgão. Deste modo, inibidores específicos desta isoforma são capazes de desenvolver efeitos colaterais no sistema renal semelhantes aos ocasionados pelos AINES convencionais.

Função Gastrointestinal

Lesões agudas gastrointestinais estão entre os efeitos colaterais mais freqüentes e graves associados com AINES convencionais. O risco de perfuração e ulceração gástrica apresenta incidência 3 a 4 vezes maior em usuários destes compostos 36.

A COX-1 parece ter fundamental papel em manter a arquitetura glandular do estômago. Constitui-se na única isoforma identificada na mucosa gástrica de animais normais, incluindo humanos, estando intimamente envolvida na prevenção de erosões e ulcerações 16.

Entretanto, diante de infecções ou úlceras gástricas já formadas, assim como infecção pelo Helicobacter pylori 12, detecta-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas que contribuem para a cicatrização destas lesões 1,37. Tais prostaglandinas, dentre elas a PGE2 com atividade predominante, agem estimulando a secreção de fluidos e cloretos pela mucosa, o que impede a invasão de bactérias na circulação sistêmica 38. Logo, tratamento com inibidores específicos da COX-2 podem retardar a cicatrização de úlceras já formadas ou ainda reduzir a capacidade de defesa diante da presença de microorganismos invasores, apesar de provavelmente não iniciarem o dano gástrico como observado com AINES convencionais 39.

O uso de AINES convencionais está relacionado a alto risco de dano na mucosa gastrointestinal, incluindo úlceras, erosões e, ainda, complicações como sangramento gastrointestinal, perfuração e obstrução 16. O provável mecanismo para tal toxicidade é a inibição da atividade da isoforma COX-1, que produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2 e PGI2. Estas são responsáveis pela manutenção da integridade da mucosa gástrica, reduzem a secreção de ácido, aumentam a secreção de bicarbonato e melhoram o fluxo sangüíneo na microcirculação da mucosa 36,38. O sangramento gastrointestinal relaciona-se também à inibição da atividade da COX-1 plaquetária 40.

Dentre os AINES, usuários de piroxican e azapropazona apresentaram os maiores riscos de desenvolvimento de lesão gástrica. Todos os outros AINES convencionais apresentam risco semelhante 36.

Inibidores seletivos da COX-2 são associados com menos dano gastrointestinal que AINES convencionais. No entanto, ainda apresentam moderados efeitos adversos, como dispepsia e náusea 1. Mecanismos que tentam explicar a persistência destes sintomas ainda não são claros. Hipóteses têm sido levantadas como a possível ação de AINES, convencionais ou não, em células neuronais (centrais ou periféricas), evocando tais sintomas 36,37.

Dois grandes ensaios clínicos, envolvendo cerca de 8000 pacientes, avaliaram a eficácia dos coxibs e o risco associado de complicações gastrointestinais: o Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR), e o Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS). A conclusão em ambos foi a de que os coxibs são realmente mais seguros que os AINES não seletivos, apresentando cerca de 40 a 60% de redução nas complicações gastrointestinais. Os inibidores específicos da COX-2 (coxibs) não inibem a COX-1 em doses terapêuticas, mas o efeito poupador da COX-1 nunca é completo, principalmente em altas dosagens 12.

No entanto, ainda existem pontos a serem esclarecidos, pois a probabilidade de desenvolvimento de lesões gástricas em paciente em uso de AINES depende de fatores de risco preexistentes (ex: fumantes, indivíduos em uso de anticoagulante, corticosteróides, pacientes que necessitam de altas doses de AINES, em uso de aspirina, alcoólatras, idosos, história de úlcera péptica e/ou dispepsia prévia) 41. Indivíduos com historia de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal em uso de AINE têm risco de complicações gastrointestinais em torno de 5% ao ano, em contraste com uma incidência de 0,4% de chance em pacientes sem história prévia 12.

Pacientes com úlcera gástrica diagnosticada devem preferentemente ter outra forma de analgesia que não seja AINES enquanto se submetem ao tratamento da lesão. Caso não seja possível a suspensão do antiinflamatório, deve ser prescrito um protetor gástrico potente, como por exemplo, um inibidor da bomba de prótons e manter vigilância para as possíveis complicações gastrointestinais 42.

Funções Hepática e Pancreática

Antiinflamatórios não-esteroidais, particularmente diclofenaco de sódio, têm sido associados a graves quadros de hepatotoxicidade 43. Em uma revisão de casos clínicos envolvendo 7400 pacientes, ocorreu disfunção hepática em 0,8% daqueles tratados com celecoxib comparados com 0,9% dos tratados com placebo e 3,7% dos que usaram diclofenaco de sódio 44.

Recentes relatos de casos mostraram que o celecoxib foi associado ao desenvolvimento de hepatite e pancreatite 43,45. Uma explicação possível para tal associação é a presença de sulfonamida na estrutura química do celecoxib, o que desencadearia reação de natureza alérgica, devendo ser evitado em indivíduos intolerantes à sulfa 43. No entanto, ainda persistem dúvidas sobre a possibilidade de reação cruzada entre celecoxib e outras medicações sulfonamidas (ex: antibióticos), já que o radical sulfa deste inibidor COX-2 não possui estrutura amina aromática, a principal envolvida com reações alérgicas adversas 46.

A patogênese da pancreatite associada a AINES pode ser explicada também com base em experimentos animais, os quais sugerem um papel protetor das prostaglandinas nas células pancreáticas 45.

Sistema Cardiovascular e Função Plaquetária

A manutenção do fluxo sangüíneo normal e a apropriada resposta trombogênica à lesão vascular necessitam de um adequado equilíbrio entre a atividade do tromboxano A2 (TXA2) produzido pela plaqueta, e a ação da prostaciclina (PGI2) derivada da célula endotelial.

As plaquetas, por serem anucleadas, apresentam apenas um suprimento da isoforma COX-1, não sendo capazes de produzir enzimas em situações de ativação 1,40. O TXA2 é o principal eicosanóide originado pela COX-1 nestas células, e sua biosíntese encontra-se aumentada em síndromes de ativação plaquetária, como angina instável e doença oclusiva arterial periférica. Apresenta potencial agregador plaquetário, vasoconstritor, além de estimular a proliferação de músculo liso 47.

Contrabalançando o TXA2, a formação de eicosanóides em síndromes de ativação plaquetária também parece prover maior expressão de COX-2 pelas células endoteliais, resultando na produção de PGI2 , a qual possui ação vasodilatadora, antiagregante e inibidora da proliferação de músculo liso vascular 12,16,47. Maior expressão tanto da COX-1 quanto da COX-2 tem sido detectada em artérias ateroscleróticas 14,48. Há estudos experimentais mostrando que a inativação do receptor genético para PGI2 resulta em maior susceptibilidade para trombose in vivo 47.

Na presença de aspirina, um inibidor irreversível da COX-1 plaquetária, não ocorre formação do TXA2 e, ao mesmo tempo, não há interferência com a biossíntese basal de PGI2, o que justifica a eficácia deste composto em reduzir significantemente a incidência de infarto agudo do miocárdio, morte súbita e acidente vascular cerebral em pacientes com alto risco para tais complicações 48,49.

Recentemente foi descrito que o estresse de cizalhamento endotelial (shear stress), o qual se refere à força exercida pelo fluxo sangüíneo na parede do vaso, induz a expressão da COX-2 nas células endoteliais e, também, que substanciais quantidades de prostaglandinas endoteliais resultam da ação da COX-2 12,16.

AINES não seletivos geram um impacto equilibrado nestes fatores pró e antitrombóticos, e por conta de sua ação reversível na COX, não se constituem em agentes cardioprotetores ideais. Pacientes que necessitam de prevenção devem ser tratados com aspirina em baixas doses 39,47.

Inibidores específicos COX-2 suprimem a produção de PGI2 pelas células endoteliais, enquanto não apresentam efeito na produção de TXA2 plaquetário 50. O conseqüente desequilíbrio a favor de fatores pró-trombóticos pode levar à agregação plaquetária e vasoconstrição, com maior tendência para oclusão vascular e isquemia tissular 37. Apesar de ser uma preocupação teórica, ainda não existem evidências clínicas que suportem tal risco 39.

Investigações têm sido realizadas a fim de determinar a combinação terapêutica ideal para pacientes que necessitem de profilaxia cardiovascular e, ao mesmo tempo, terapêutica antiinflamatória. A combinação freqüentemente prescrita é aspirina em baixas doses associada a AINES convencionais e, pelo risco aditivo de complicações gastrointestinais, é também associado um protetor gástrico (inibidores da bomba de prótons). No entanto, AINES competem com a aspirina pelo mesmo local de ligação, o que pode levar ao antagonismo competitivo entre estes agentes e menor eficácia da profilaxia cardiovascular. Já os inibidores seletivos da COX-2, pela possível tendência trombótica, não parecem ser benéficos nestes pacientes, mas ao mesmo tempo, quando usados em conjunto a baixas doses de aspirina, não apresentam interação competitiva 47,51.

Sistema Nervoso

As prostaglandinas são conhecidas por mediarem febre, reações inflamatórias no tecido neural e mais recentemente, por influenciarem na função cerebral 1,16.

Também foi detectado o papel da COX-2 no desenvolvimento do sistema nervoso e como importante modulador da resposta neural durante a vida adulta. Níveis desta isoforma aumentam dramaticamente após convulsões e atividade mediada pelo receptor NMDA 1.

O papel da COX-2 e de inibidores específicos desta isoforma na função cerebral humana ainda é desconhecido. Estudos mostram que altas doses de AINES podem ser associadas ao reversível deficit cognitivo em idosos. Por outro lado, o uso prolongado destes compostos em baixas doses pode prevenir o declínio da função cognitiva, mas ainda precisa ser determinado se tal proteção é oriunda de efeito antiinflamatório (o qual modifica a evolução da Demência de Alzheimer) ou mediada por efeito plaquetário (reduzindo o risco de doença cerebrovascular) 52.

Apesar da observação epidemiológica de menor incidência da Doença de Alzheimer entre usuários de AINES, avaliações clínicas mais profundas são necessárias para tal indicação terapêutica destes agentes 49. Estudos clínicos com inibidores seletivos COX2 para possível prevenção e supressão desta condição patológica já foram iniciados 37.

Função Uterina e Ovariana

Além da clássica relação com o trabalho de parto, prostaglandinas e COX-2 têm sido implicadas como agentes mediadores de outros estágios da gestação, incluindo ovulação e implantação 39,53.

Inibição da COX-2 por AINES pode explicar a infertilidade secundária ao retardo ou bloqueio da ruptura folicular associados com seu uso 1.

O efeito tocolítico de AINES convencionais e inibidores COX-2, já tem sido descrito, assim como sua indicação no trabalho de parto prematuro 53,54. Entretanto, pelo provável envolvimento da COX-2 na gênese renal e potencial dano dos inibidores desta isoforma no rim do feto 55, é prudente pesar risco-benefício antes da indicação de AINES convencionais ou inibidores COX-2 específicos a gestantes ou mulheres em planejamento gestacional.

Câncer e Antiinflamatórios Não Esteróides

Tumores colo-retais, gástricos e esofágicos, tanto em animais de experimentação como também em humanos, expressam altos níveis de COX-2, ao contrário da mucosa intestinal normal, que apresenta baixos a indetectáveis níveis desta isoforma 1. Tais achados levantam a hipótese do envolvimento da COX-2 na progressão e disseminação do câncer nestes órgãos.

Nestes tumores, a COX-2 é responsável também pelos altos níveis de PGE2, a qual parece promover o desenvolvimento tumoral inibindo a atividade supressora neoplásica e estimulando a proliferação de células epiteliais 56.

Estudos com células em meio de cultura têm mostrado que a expressão da COX-2 contribui para o potencial tumorigênico da célula epitelial por aumentar sua adesão à matriz extracelular, tornando-a resistente à apoptose, aumentando a viabilidade tumoral. Tais alterações foram reversíveis com a associação de inibidores COX-2 1.

Recentes evidências mostram relação da COX-2 com a regulação da angiogênese associada a células tumorais neoplásicas. Tal fato já está bem estabelecido e consiste em uma das formas através da qual a superprodução de PGE2 favorece a progressão do câncer de próstata 57.

Através de estudos observacionais, mostrou-se que aspirina em baixas doses provavelmente reduz os riscos de câncer de cólon, assim como cânceres gástrico e esofágico 49. O mecanismo para tal proteção ainda não está claro 56.

Polipose adenomatosa familiar apresenta maior expressão da isoforma COX-2 58. Celecoxib foi recentemente aprovado pelo FDA (Food and Drugs Administration) nos Estados Unidos como adjuvante no tratamento desta doença 59.

Corticosteróides parecem agir como reguladores fisiológicos da expressão do RNAm da COX-2, o que talvez explique em parte a característica imunossupressiva desta enzima 1.

Vários estudos têm mostrado que AINES podem atuar reduzindo a progressão de tumores, através de mecanismos dependentes ou não da habilidade de inibir COX 57. Entretanto, ainda existem dúvidas sobre o real mecanismo possivelmente envolvido com a ação de AINES na progressão de tumores.

 

CONCLUSÕES

Os coxibs representam grande avanço farmacológico pelos menores efeitos colaterais e conseqüente maior segurança para o sistema gastrointestinal. Além de possuírem determinadas indicações terapêuticas como polipose adenomatosa familiar e, provavelmente, na prevenção de doenças neurológicas, como a demência de Alzheimer. Inibidores COX-2 têm demonstrado interferir com tumorigênese e apoptose, podendo ser opção terapêutica e quimiopreventiva para pacientes com outros tipos de neoplasias. Maiores avaliações são necessárias para confirmação destas recentes indicações clínicas.

No entanto, persistem os potenciais efeitos adversos na função renal, moderados sintomas gastrointestinais (dispepsia, náusea) e prováveis conseqüências cardiovasculares e na fertilidade. Tais efeitos colaterais são indistinguíveis dos ocasionados pelos AINES convencionais.

Como toda nova medicação, a observação criteriosa e adicionais análises clínicas em larga escala serão importantes para determinação do real benefício e segurança destes agentes.

Por serem drogas de alto custo, torna-se fundamental uma correta avaliação custo-benefício para o uso adequado dos atuais e futuros inibidores COX-2.

 

REFERÊNCIAS

01. Dubois R, Abramson S, Crofford L et al - Cyclooxigenase in biology and disease. Faseb J. 1998;12:1063-1088.        [ Links ]

02. Tilley Sl, Coffman, TM, Koller BH - Mixed messages modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes. J Clin Invest, 2001;108:15-23.        [ Links ]

03. Gottschalk A, Smith DS - New concepts in acute pain therapy: preemptive analgesia. Am Fam Physician, 2001;63:1979-1984        [ Links ]

04. Vane JR - Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature, 1971;231:232-235.        [ Links ]

05. Dahl V, Aeder JC - Non-opioid postoperative analgesia. Acta Anaesthesiol Scand, 2000;44: 1191-1203.        [ Links ]

06. Yaksh TL, Dirig DM, Conway CM et al - The acute antihy- peralgesic action of nonsteroidal, anti-inflammatory drugs and release of spinal prostaglandin E2 is mediated by the inhibition of constitutive spinal cyclooxygenase-2 (COX-2) but not COX-1, J Neurosc, 2001;21:5847-5853.        [ Links ]

07. Souter AJ, Fredman B, White PF - Controversies in the perioperative use of nonsteroidal antiinflamatory drugs. Anesth Analg, 1994;79:1178-1190.        [ Links ]

08. Perazella MA, Tray K - Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: A pattern of nephrotoxicity similar to traditional nosteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med, 2001;111:64-67.        [ Links ]

09. Brooks P, Emery E, Evans F et al - Interpreting the clinical significance of the diferential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatology, 1999;38:779-788.        [ Links ]

10. Marnett LJ, Rowlinson WS, Goodwin DC et al - Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2 - J Biol Chem, 1999;274: 22903-22906.        [ Links ]

11. Jones R - Nonsteroidal Anti-inflamatory drug prescribing: past, present and future. Am J Med, 2001;110:4s-7s.        [ Links ]

12. Fitzgerald GA, Patrono C - The coxibs, selective inhibitor of cyclooxygenase-2. N Engl J Méd, 2001; 345:433-442,        [ Links ]

13. Harris RC, Breyer MD - Physiological regulation of cyclo- oxygenase-2 in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol, 2001; 281:F1-F11.        [ Links ]

14. Schonbeck U, Sukhova GK, Graber P et al - Augmented expression of COX-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol, 1999;155:1281-1291.        [ Links ]

15. Reddy ST, Herschman HR - Transcellular prostaglandin production following mast cell activation is mediated by proximal secretory phospholipase A2 and distal prostaglandin synthase-1. J Biol Chem, 1996;271:186-191.        [ Links ]

16. Lipsky PE - Unresolved issues in the role of cyclooxygenase-2 in normal physiologic processes and disease. Arch Intern Med, 2000;160:913-920.        [ Links ]

17. Beejay V, Wolfe MM - Cyclooxygenase 2 selective inhibitors: panacea or flash in the pan? Gastroenterology, 1999;117: 1002-1005.        [ Links ]

18. Willoughby DA, Moore AR, Colville-Nash PR - COX-1, COX-2, and COX-3 and the future of chronic inflammatory disease. Lancet, 2000;355:646-648.        [ Links ]

19. Pairet M, Van Ryn J - Experimental models used to investigate the diferential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Inflamm Res, 1998;47:s93-s101.        [ Links ]

20. Whelton A - Renal aspects of treatment with conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs versus cyclooxygenase-2 specifec inhibitors. Am J Med, 2001;110:33s-42s.        [ Links ]

21. Chan CC, Boyce S, Brideau C et al - Rofecoxib [VIOXX, MK-0966,4-(4´methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)- furanone]: a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor-pharmacological and biochemical profiles. J Pharmacol Exp Ther, 1999;290:551-560.        [ Links ]

22. Cannon Gw, Breedveld FC - Efficacy of cyclooxygenase-2 specific inhibitors. Am J Med, 2001;110:6s-12s.        [ Links ]

23. Jain KK - Evaluation of intravenous parecoxib for the relief of acute post-surgical pain. Expert Opin Investig Drugs, 2000;9:2717-2723        [ Links ]

24. Cheer SM, Goa KL - Parecoxib (parecoxib sodium). Drugs, 2001;61:1133-1141        [ Links ]

25. Lee A, Cooper MG, Craig JC et al - Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on post-operative renal function in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2000;4:CD002765        [ Links ]

26. Harris CJ, Brater DC - Renal effects of cyclooxygenase 2 selective inhibitors. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:603-610.        [ Links ]

27. Wang JL, Cheng HF, Harris RC - Cyclooxygenase inhibition decreases rennin content and lowers blood pressure in a model of renovascular hypertension. Hypertension, 1999;34:96-101.        [ Links ]

28. Wolf K, Castrop H, Hartner A et al - Inhibition of the rennin-angiotensin system upregulates cyclooxygenase-2 expression in the macula densa. Hypertension, 1999;34:503-507.        [ Links ]

29. Yang T, Schnermann JB, Briggs JP - Regulation of cyclo- oxygenase-2 expression in renal medulla by tonicity in vivo and in vitro. Am J Physiol Renal Physiol, 1999;277:F1-F9.        [ Links ]

30. Hao CM, Yull F, Blackwell T et al - Dehydration activates an NF-kB-driven, COX-2 dependent survival mechanism in renal medullary intesticial cells. J Clin Invest, 2000;106:973-982.        [ Links ]

31. Cowley A, Mattson D, Lu S et al - The renal medulla and hypertension. Hypertension, 1995;25:663-673.        [ Links ]

32. Brater DC - Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2 inhibition. Am J Med, 1999;107:65s-70s.        [ Links ]

33. Komhoff M, Wang JL, Cheng HF et al - Cyclooxygenase-2 selective inhibitors impair glomerulogenesis and renal cortical development. Kidney Int, 2000;57:414-422.        [ Links ]

34. Nantel F, Meadows E, Denis D et al - Immunolocalization of cyclooxygenase-2 in the macula densa of human elderly. FEBS letters; 1999;457:475-477.        [ Links ]

35. Rocha JL, Férnandez-Alonso J - Acute tubulointersticial nephritis associated with the selective COX2 enzyme inhibitor, rofecoxib. Lancet, 2001;357:1946-1947.        [ Links ]

36. Buttgereit F, Burmester GR, Simon LS - Gastrointestinal toxic side effects of nonsteroidal antiiflammatory drugs and cyclooxygenase-2 specific inhibitors. Am J Med, 2001;110: 13s-19s.        [ Links ]

37. Emery P - Cyclooxygenase-2: A major therapeutic advance? Am J Med, 2001;110:42s-45s.        [ Links ]

38. Eckmann L, Stenson C, Matsuda K et al - Induction of intestinal epithelial cells in the host secretory response to infection by invasive bacteria: bacterial entry induces epithelial prostaglandin H synthase-2 expression and prostaglandin E2 and F production. J Clin Invest, 1997;100:269-309.        [ Links ]

39. Schnitzer TJ - Cyclooxygenase-2 specific inhibitors - Are they safe? Am J Med, 2001;110:46s-49s.        [ Links ]

40. Patrono C - Aspirin as an antiplatelet drug. N Eng J Med, 1994;330:1287-1294.        [ Links ]

41. Rodriguez-Tellez M, Arguelles F, Herrerias JM et al - Antiiniflammatory agents less dangerous for gastointestinal tract. Current Pharm Des, 2001;7:951-976.        [ Links ]

42. Yeomans ND - New data on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug associated ulcers and erosion: omeprazole NSAID steering committee. Am J Med, 1998;104:56s-61s.        [ Links ]

43. O´Beirne JP, Cairns SR - Cholestatic hepatitis in association with celecoxib. Br Med J, 2001;323:23.        [ Links ]

44. Maddrey WC, Maurath CJ, Verburg KM et al - The hepatic safety and tolerability of the novel cyclooxygenase inhibitor celecoxib. Am J Ther, 2000;7:153-158.        [ Links ]

45. Carillo-Jimenez R, Nurnberger M - Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis. Arch Intern Med, 2000;170:553-554.        [ Links ]

46. Knowles S, Shapiro L, Shear NH - Should celecoxib be contraindicated in patients who are allergic to sulfonamides? Revisiting the meaning of "sulfa" allergy. Drug Saf, 2001;24:239-247.        [ Links ]

47. Catella-Lawson F, Crofford LJ - Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. Am J Med, 2001;110:28s-32s.        [ Links ]

48. Wijeyaratne SM, Abbott CR, Homer-Vanniasinkam S et al - Differences in the detection of cyclo-oxygenase 1 and 2 proteins in symptomatic and asymptomatic carotid plaques. Br J Surg, 2001;88:951-957.        [ Links ]

49. Hawkey CJ, Lanas AI - Doubt and certainty about NSAID in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. Am J Med, 2001;110:79s-100s.        [ Links ]

50. Lipsky PE - Recommendations for the clinical use of cyclooxygenase-2-specific inhibitors. Am J Med, 2001;110: 3s-5s.        [ Links ]

51. Boers M - NSAIDS and COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet, 2001;357: 1222-1223.        [ Links ]

52. Karplus TM, Saag KG - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cognitive function: have a beneficial or deleterious effect? Drug Saf, 1998;19:427-433.        [ Links ]

53. Norwitz ER, Robinson JN, Challis JR - The control of labor. N Engl J Med, 1999;341:660-666.        [ Links ]

54. Sawdy R, Slater D, Fisk N et al - Use of a cycoloxygenase type -2 selective non-steroidal anti-inflammatory agent to preent preterm delivery. Lancet, 1997;350:265-266.        [ Links ]

55. Peruzzi L, Glanogllo B, Porcellinni MG et al - Neonatal end-stage renal failure associated with maternal ingestion of COX-2 selective inhibitor nimesulide as tocolytic. Lancet, 1999;354:(9190):1615.        [ Links ]

56. Sjodahl R - Extent, mode and dose dependence of anticancer effects. Am J Med, 2001;110:66S-69S.        [ Links ]

57. Myers C, Koki A, Pamukcu R et al - Proapoptotic anti-inflammatory drugs. Urology, 2001;57:73S-75S.        [ Links ]

58. Khan KN, Masferrer Jl, Woerner BM et al - Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon. Scan J Gastroenterol, 2001;36:865-869.        [ Links ]

59. Steibach G, Lynch PM, Phillips R et al - Effect of celecoxib on colorectal polyposis (FAP). Am Gastroenterol, 1999;94:A440.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Dra. Carmen Luize Kummer
Rua Fernando Simões Barbosa, 50/102, Boa Viagem
51020-390 Recife, PE
E-mail: kummerspencer@yahoo.com.br

Apresentado (Submitted) em 04 de outubro de 2001
Aceito (Accepted) para publicação em 06 de dezembro de 2001

Recebido da (Received from) Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, PE