Dexmedetomidina: farmacologia e uso clínico

Dexmedetomidina: armacología y uso clínico

Dexmedetomidine: pharmacology and clinical application

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é o mais recente agonista alfa2-adrenérgico em uso clínico. Apresenta rápido início de ação sendo metabolizado no fígado e excretado principalmente pela urina. O objetivo desta revisão é apresentar as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina e sua aplicação clínica em cirurgias. CONTEÚDO: São apresentadas as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina, comparando-as com a de outras drogas agonistas alfa2-adrenérgicas, que têm como protótipo do grupo a clonidina. São comentados resultados de trabalhos realizados em cirurgias cardíacas, vasculares, neurológicas e ginecológicas. CONCLUSÕES: A dexmedetomidina mostrou ser uma droga inovadora no que diz respeito à sedação e analgesia. Destacam-se como qualidades principais da droga um rápido início de ação e a capacidade de permitir rápida titulação, podendo deste modo variar a profundidade da sedação e da analgesia. Além disso, oferece sinergismo com as demais drogas anestésicas comumente utilizadas, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais e mínima depressão respiratória.

DROGAS; DROGAS

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es el más reciente agonista alfa2-adrenérgico en uso clínico. Presenta rápido inicio de acción siendo metabolizado en el hígado y excretado principalmente por la orina. El objetivo de esta revisión es presentar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dexmedetomidina y su aplicación clínica en cirugías. CONTENIDO: Son presentadas las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dexmedetomidina, comparándolas con la de otras drogas agonistas alfa2-adrenérgicas, que tienen como prototipo del grupo, la clonidina. Son comentados los resultados de trabajos realizados en cirugías cardíacas, vasculares, neurológicas y ginecológicas. CONCLUSIONES: La dexmedetomidina mostró que es una droga innovadora en lo que dice respecto a la sedación y analgesia. Se destacan como cualidades principales de la droga un rápido inicio de acción y la capacidad de permitir rápida titulación, pudiendo de este modo variar la profundidad de la sedación y de la analgesia. Además de eso, ofrece sinergismo con las demás drogas anestésicas comúnmente utilizadas, presentando baja incidencia de efectos colaterales e mínima depresión respiratoria.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Dexmedetomidine is the newest alpha2-adrenergic agonist for clinical application. It has a fast onset, is metabolized by the liver and mostly excreted by the urine. This review aimed at presenting pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of dexmedetomidine and its clinical applications. CONTENTS: Dexmedetomidine pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles are presented and compared to other alpha2-adrenergic agonist drugs, the prototype of which is clonidine. Cardiac, vascular, neurological and gynecologic procedure outcomes are commented. CONCLUSIONS: Dexmedetomidine is an innovative drug for sedation and analgesia. Its major qualities are fast onset and titration, allowing for changes in sedation and analgesia depth. In addition, it has a synergism with commonly used anesthetic drugs, with a low incidence of side effects and minor respiratory depression.

DRUGS; DRUGS

ARTIGO DIVERSO

Dexmedetomidina: farmacologia e uso clínico

Dexmedetomidine: pharmacology and clinical application

Dexmedetomidina: farmacología y uso clínico

Airton Bagatini, TSA^I; Cláudio Roberto Gomes, TSA^II; Marcelo Zanettini Masella^III; Gabrielle Rezer^IV

^ICo-Responsável pelo CET/SBA do SANE

^IIAnestesiologista do SANE

^IIIME₂ do CET/SBA do SANE

^IVME₁ do CET/SBA do SANE

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é o mais recente agonista a₂-adrenérgico em uso clínico. Apresenta rápido início de ação sendo metabolizado no fígado e excretado principalmente pela urina. O objetivo desta revisão é apresentar as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina e sua aplicação clínica em cirurgias.

CONTEÚDO: São apresentadas as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina, comparando-as com a de outras drogas agonistas a₂-adrenérgicas, que têm como protótipo do grupo a clonidina. São comentados resultados de trabalhos realizados em cirurgias cardíacas, vasculares, neurológicas e ginecológicas.

CONCLUSÕES: A dexmedetomidina mostrou ser uma droga inovadora no que diz respeito à sedação e analgesia. Destacam-se como qualidades principais da droga um rápido início de ação e a capacidade de permitir rápida titulação, podendo deste modo variar a profundidade da sedação e da analgesia. Além disso, oferece sinergismo com as demais drogas anestésicas comumente utilizadas, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais e mínima depressão respiratória.

Unitermos: DROGAS: clonidina, dexmedetomidina

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Dexmedetomidine is the newest a₂-adrenergic agonist for clinical application. It has a fast onset, is metabolized by the liver and mostly excreted by the urine. This review aimed at presenting pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of dexmedetomidine and its clinical applications.

CONTENTS: Dexmedetomidine pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles are presented and compared to other a₂-adrenergic agonist drugs, the prototype of which is clonidine. Cardiac, vascular, neurological and gynecologic procedure outcomes are commented.

CONCLUSIONS: Dexmedetomidine is an innovative drug for sedation and analgesia. Its major qualities are fast onset and titration, allowing for changes in sedation and analgesia depth. In addition, it has a synergism with commonly used anesthetic drugs, with a low incidence of side effects and minor respiratory depression.

Key Words: DRUGS: clonidine, dexmedetomidine

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es el más reciente agonista a₂-adrenérgico en uso clínico. Presenta rápido inicio de acción siendo metabolizado en el hígado y excretado principalmente por la orina. El objetivo de esta revisión es presentar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dexmedetomidina y su aplicación clínica en cirugías.

CONTENIDO: Son presentadas las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dexmedetomidina, comparándolas con la de otras drogas agonistas a₂-adrenérgicas, que tienen como prototipo del grupo, la clonidina. Son comentados los resultados de trabajos realizados en cirugías cardíacas, vasculares, neurológicas y ginecológicas.

CONCLUSIONES: La dexmedetomidina mostró que es una droga innovadora en lo que dice respecto a la sedación y analgesia. Se destacan como cualidades principales de la droga un rápido inicio de acción y la capacidad de permitir rápida titulación, pudiendo de este modo variar la profundidad de la sedación y de la analgesia. Además de eso, ofrece sinergismo con las demás drogas anestésicas comúnmente utilizadas, presentando baja incidencia de efectos colaterales e mínima depresión respiratoria.

INTRODUÇÃO

Atualmente várias drogas têm sido utilizadas para promover sedação e analgesia em pacientes nas unidades de terapia intensiva (UTI). Barbitúricos, opióides, benzodiazepínicos, entre outros, são administrados isolados ou em associação para alcançar este propósito. Entretanto, observou-se que tais drogas, apesar de ótimos analgésicos ou sedativos, não alcançam um ponto de equilíbrio entre sedação e analgesia apropriados. Além disso, muitas destas drogas apresentam efeitos adversos muito importantes, limitando o seu uso.

Foi então que se iniciou o estudo dos a₂-agonistas, que têm como protótipo do grupo a clonidina, para atender a esta finalidade. Além da clonidina, drogas como a xilazina e medetomidina fazem parte deste grupo. Mais recentemente foi desenvolvida uma droga altamente seletiva dos receptores a₂, a dexmedetomidina, cujo grande predicado, além da alta seletividade pelos receptores, é o fato de poder ser usada em infusão contínua.

Estudos sobre esta droga estão em sua fase inicial; contudo, tem-se revelado muito importante no manuseio de pacientes em UTI, assim como em cirurgia, sendo útil como adjuvante da anestesia geral, proporcionando um pós-operatório imediato mais tranqüilo.

O objetivo deste trabalho é mostrar as características farmacológicas e o uso clínico da dexmedetomidina, sendo que inicialmente serão feitas algumas considerações sobre os receptores a₂-adrenérgicos e as demais drogas agonistas a₂-adrenérgicas.

RECEPTORES a₂-ADRENÉRGICOS

A estrutura dos a₂-adrenorreceptores é similar à maioria dos outros receptores neuronais, incluindo outros receptores adrenérgicos como a₁, b , muscarínico, dopamina, opióide, adenosina e serotonina ¹. Cada receptor é composto por uma cadeia polipeptídica que atravessa a membrana celular. A porção intermembranosa hidrofóbica de cada receptor adrenérgico é similar em sua estrutura primária, de modo que esta porção hidrofóbica é provavelmente o sítio no qual a norepinefrina é reconhecida ^1,2. No citoplasma celular, entretanto, as proteínas dos receptores adrenérgicos apresentam consideráveis diferenças em sua estrutura.

As características das respostas adrenérgicas são atribuídas às características estruturais dos receptores, especialmente na maneira com que eles promovem seus contatos com os nucleotídeos de guanina (proteína G). Nesta os a₂-receptores estão funcionalmente ligados ^1,3.

Encontram-se a₂ receptores em diferentes regiões cerebrais, central e perifericamente. Pode-se encontrá-los, do mesmo modo, em outros tecidos como fígado, rim, pâncreas entre outros, onde exercem funções fisiológicas determinadas ².

Os receptores a₂ podem ser pré ou pós-sinápticos. Os pré-sinápticos regulam a liberação de noradrenalina e ATP, apresentando um mecanismo de retroalimentação negativo, inibindo desta maneira, a liberação de noradrenalina quando ativados. Os receptores a₂ pós-sinápticos situam-se na musculatura lisa vascular, promovendo, quando ativados, vasoconstrição ^1,2.

O funcionamento dos receptores quando ativados por um agonista é o de inibir a enzima adenilato ciclase, que causa conseqüentemente diminuição do AMP cíclico (AMPc) intracelular. A diminuição do AMPc é um dos mecanismos pelo qual os efeitos dos a₂-adrenorreceptores é mediado. Uma diminuição no AMPc causa atenuação da ativação das proteínas alvo reguladoras, impedindo sua fosforilação, que, por sua vez, altera a resposta biológica celular ². Outro mecanismo é através da saída de potássio (K⁺) do meio intracelular através de um canal ativado.

A ativação dos a₂-adrenorreceptores pré-sinápticos pode, ainda, bloquear a entrada de cálcio no terminal nervoso. Este fato pode ser responsável pelos efeitos inibitórios que os agonistas a₂ exercem sobre a exocitose de neurotransmissores como a noradrenalina ^1,2.

CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES

Os receptores adrenérgicos foram classificados inicialmente em alfa (a) e beta (b ) ⁴. O desenvolvimento de drogas que se apresentavam como antagonistas seletivos dos receptores a, possibilitou que fossem divididos em dois subtipos: alfa1 (a₁) e alfa2 (a₂) ¹.

Duas nomenclaturas distintas, baseadas em suas propriedades farmacológicas ou molecular biológica, concordam com a existência de no mínimo três diferentes tipos de a₂receptores. A nomenclatura que se baseia em estudos farmacológicos subdivide o receptor a em: a₂ A, a₂ B, a₂ C. Já a nomenclatura de estudos de biologia molecular, que usa como critério a localização cromossômica do gene, subdivide o receptor a em: a₂ C2, a₂ C4, a₂ C10 ^1-3.

Agonistas a₂-Adrenérgicos

Três grupos de compostos químicos são responsáveis pela divisão dos receptores agonistas a₂-adrenérgicos: imidazolinas, feniletilaminas e oxalozepinas. A clonidina, um composto imidazólico, é um agonista a adrenérgico seletivo, apresentando uma seletividade de 200:1 (a₂: a₁). Ela é rápida e completamente absorvida após administração oral, apresentando pico de concentração plasmática entre 60 e 90 minutos, por esta via ².

Por ser altamente lipossolúvel atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica, distribuindo-se pelo sistema nervoso central, interagindo com os receptores a₂-adrenérgicos medular e supra-medular.

Pode ser usada também por via transdérmica, porém necessita de pelo menos dois dias para que a concentração terapêutica seja alcançada ^2,3. A meia-vida de eliminação da clonidina situa-se entre 9 e 12 horas. Aproximadamente 50% da droga é metabolizada no fígado em metabólitos inativos, sendo que o restante da droga é excretada inalterada por via renal. Os espaços peridural e subaracnóideo são sítios onde também faz-se o uso da clonidina. Apresenta por estas vias uma correlação muito forte entre intensidade do efeito e a concentração da droga no fluido cérebro-espinhal ⁵.

Comparativamente às vias de administração, venosa, muscular, oral, peridural e retal, usando-se concentrações semelhantes, observam-se efeitos mais pronunciados quando é feito uso da droga pela via subaracnóidea. Na criança pode ser usada por via retal com uma biodisponibilidade maior do que 90%.

A metildopa, outro agonista a₂-adrenérgico, apresenta seletividade 10 vezes maior aos receptores a₂ em relação aos receptores a₁. Ela é metabolizada em metilnoradrenalina. Pela necessidade de biotransformação desta droga em seu componente ativo, os efeitos desenvolvidos com a utilização da metildopa são muito lentos, entre 4 e 6 horas, o que muitas vezes torna o seu uso impraticável.

Guanabenz é uma droga a₂-adrenérgica similar à clonidina em seus efeitos, porém apresenta menor potência e menor tempo de ação. Sua meia-vida de eliminação situa-se em torno de 6 horas ⁶.

A medetomidina ^4,5 [1,2,3-dimetilfeniletil]-imidazol) é um exemplo de a₂-adrenorreceptores agonistas superseletivos. É extremamente potente, sendo que concentrações nanomolares pequeníssimas são suficientes para evidenciar seu efeito. Em comparação com a clonidina, apresenta uma seletividade muito maior em relação aos receptores a₂-adrenérgicos ^1,2,7.

A dexmedetomidina é o a₂-agonista mais recente em uso clínico, sendo o objetivo principal deste trabalho.

DEXMEDETOMIDINA

Recentemente foi desenvolvida a dexmedetomidina, formada pelo enantiômero dextrógiro da medetomidina, sendo atualmente considerada como protótipo dos agonistas a₂-adrenérgicos superseletivos. A relação de seletividade entre os receptores alfa é extremamente elevada, apresentando uma relação de a₂ para a₁ na ordem de 1600:1 ^1,8,9. Comparativamente à clonidina, a dexmedetomidina é cerca de 8 vezes mais a₂seletiva. Esta alta seletividade faz-se importante quando as ações sobre os receptores a₁ se opõem àquelas sobre os receptores a₂, como na produção de analgesia pelo locus coeruleus, núcleo noradrenérgico predominante do cérebro, que funciona como o principal modulador pelo estado de vigília no sistema nervoso central ³.

Por apresentar ação no sistema nervoso central (SNC), os agonistas a₂, em especial a dexmedetomidina, têm a propriedade de reduzir a necessidade de drogas anestésicas.

Estudo ¹⁰ demonstrou que com o uso da dexmedetomidina pode-se reduzir a concentração alveolar mínima do halotano em cerca de 95%, indicando que esta droga pode, isoladamente, produzir anestesia. Esta propriedade foi demonstrada experimentalmente em estudos feitos com animais, onde a dexmedetomidina foi utilizada como agente anestésico isolado, obtendo-se bons resultados ².

Os mecanismos precisos através dos quais a dexmedetomidina apresenta propriedades anestésicas ainda não são conhecidos, porém presume-se que esta característica se devam à estimulação pós-sináptica, e possivelmente pré-sináptica, dos receptores a₂-adrenérgicos ^5,11,12.

A Food and Drug Association (FDA) aprovou o uso da dexmedetomidina em humanos em 1999. A entidade aprovou o uso para pacientes que estavam sob cuidados intensivos, intubados e sob ventilação mecânica. A FDA também sugere que o uso da droga não ultrapassasse 24 horas.

A dexmedetomidina, após infusão, apresenta rápida fase de distribuição com meia-vida de aproximadamente 6 minutos. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 118 litros. A taxa média de ligação às proteínas plasmáticas é de 93,7% ²⁰. Experimentos demonstraram comportamento farmacocinético linear da droga usada em infusão contínua durante 24 horas. Nessas condições, a meia-vida de eliminação é de cerca de 2 horas, com taxa de excreção aproximada de 39 litros/hora ¹³.

A dexmedetomidina sofre ampla biotransformação no fígado sendo excretada na urina (95%) e nas fezes (5%). Deve ser utilizada com cautela em pacientes que apresentam insuficiência hepática e idade avançada, especialmente acima dos 65 anos, porque apresenta efeitos importantes nos parâmetros cardiovasculares, podendo induzir à hipotensão arterial grave ^2,3,13,14.

Pelo fato de apresentar ações cardiocirculatórias, a dexmedetomidina, pode, em altas doses, ocasionar vasoconstrição marcada; alterando o seu volume de distribuição e, por conseqüência, seu padrão farmacocinético. Desta maneira, não apresenta perfil farmacocinético linear, este último dependente da concentração da droga e do tempo total da infusão.

Inicialmente, a utilização da dexmedetomidina era realizada em infusões com um tempo não superior a 24 horas; isto porque não existiam trabalhos que demonstrassem sua eficiência e/ou segurança em infusões mais prolongadas. Porém, atualmente a droga vem sendo utilizada, com sucesso, em infusões maiores do que 48 horas, principalmente no per e pós-operatório de cirurgias de grande porte ^12-15.

Considerando que o nível plasmático terapêutico da droga situa-se entre 0,5 a 1 ng.ml^-¹, os parâmetros farmacocinéticos desta faixa são melhor descritos em modelo tricompartimental ³.

A meia-vida contexto dependente relacionada ao tempo de infusão é cerca de 4 minutos após 10 minutos de infusão contínua e de 250 minutos após 8 horas de infusão ³.

A dexmedetomidina apresenta uma droga que antagoniza seus efeitos chamada de atipamezole, que se caracteriza por ser um antagonista a₂-adrenérgico ¹³.

A via muscular pode ser usada, tendo como área preferencial o deltóide. Na dose de 2 µg.kg^-1 apresenta biodisponibilidade de 73%, atingindo um pico de concentração plasmática de 0.8 ng.ml^-1 em 15 minutos ^2,7,16,17.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DA DEXMEDETOMIDINA

Sistema Nervoso Central

O efeito sedativo é uma das características mais importantes promovidas pelas drogas a₂-adrenérgicas. Isto era observado em pacientes hipertensos tratados com clonidina, tornando-se, portanto, um efeito adverso para estes pacientes. Contudo, foi observado que tal efeito colateral era benéfico durante o andamento da anestesia, à medida que reduzia a necessidade de drogas anestésicas, e passou a ser usada como medicação pré-anestésica ^2,18.

A sedação e a hipnose são dose dependentes, apresentando a primeira um rápido início de ação, em torno de 30 minutos, dependente da droga utilizada. A ativação dos receptores a₂-adrenérgicos no SNC, com a diminuição dos níveis de noradrenalina, acredita-se ser a causa do efeito sedativo-hipnótico das drogas agonistas desses receptores. Liu e col. ¹⁹ demonstraram a reversão do efeito da clonidina, após administração peridural, com o uso de um antagonista específico dos receptores a₂-adrenérgicos, que foi a iombina. O efeito sedativo dos a₂-agonistas é significativamente potencializado quando usamos em associação um benzodiazepínico ¹⁵.

Atualmente o locus coeruleus foi caracterizado como a região responsável pelo efeito sedativo ^2,3,20. As principais vias noradrenérgicas ascendentes e descendentes originam-se dessa área importante. Pela ativação dos receptores a₂-adrenérgicos dessa área ocorre a supressão de sua atividade, o que resulta em importante aumento da atividade de interneurônios inibitórios, como os que fazem parte da via da ácido g-aminobutírico (GABA), o que determina depressão do SNC.

Outra característica importante dos a₂-agonistas é a de serem ansiolíticos, capacidade esta comparável às drogas do grupo dos benzodiazepínicos ^6,13. Porém, altas doses de a₂-agonistas podem produzir um efeito ansiogênico, devido à ativação não seletiva dos receptores a₁-adrenérgicos ².

A ativação dos receptores a₂-adrenérgicos produz intensa resposta analgésica, pelo envolvimento dos receptores supra-medular e, principalmente, medular, incluindo a ativação dos receptores a₂ pós-sinápticos das vias descendentes noradrenérgicas, dos neurônios colinérgicos e da liberação de óxido nítrico e de encefalinas ^6,17. A dexmedetomidina exerce um papel importante na modulação da dor, inibindo a condução nervosa através das fibras Ad e C ^21,22.

Com o uso de drogas de diferentes classes, como é o caso dos a₂-agonistas e os opióides, nota-se claramente um efeito sinérgico entre as drogas, diminuindo, desse modo, a necessidade da utilização de cada componente, o que na prática se torna de grande valor, visto que reduzem os efeitos adversos pertinentes a cada droga ²³. Para demonstrar que os a₂-agonistas e os opióides causam analgesia por mecanismos distintos, foi utilizado experimentalmente naloxona em pacientes que haviam recebido dexmedetomidina, e observou-se que o efeito analgésico não foi revertido pelo uso do antagonista opióide ²³.

Pelas ações no SNC, os a₂-agonistas têm a propriedade de reduzir drasticamente a necessidade do uso de outros anestésicos, porém com efeito-teto. Isto porque algumas drogas, dependendo de sua seletividade a receptores a₂, apresentam propriedades agonistas parciais e ativam receptores a₁, o que poderia antagonizar o efeito agonista a₂ no SNC^12,21_.

Uma das grandes propriedades dos a₂-agonistas é a capacidade de reduzir a necessidade de anestésicos halogenados durante a anestesia. Com o advento dos a₂-agonistas superseletivos, como é o caso da dexmedetomidina, a redução na concentração alveolar mínima (CAM) chega a ser na ordem de 95%, se o halogenado escolhido for o halotano ². No entanto, os resultados têm sido muito variados em relação à redução da CAM, com valores entre 50% a 90% de redução da CAM com o isoflurano e de apenas 17% para o uso de sevoflurano ^24,25; isto, usando-se dexmedetomidina.

A dexmedetomidina, apesar de ter potencial convulsivante, não ocasionou até hoje relatos de convulsões com seu uso.

Sistema Cardiovascular

A ação dos agonistas a₂-adrenérgicos no sistema cardiovascular é dividida em periférica e central. Através da ativação dos a₂-adrenorreceptores pré-sinápticos, nas terminações nervosas periféricas, ocorre uma inibição da exocitose da noradrenalina, o que explica, de certo modo, o efeito de hipotensão arterial e bradicardia decorridos da ativação desses receptores ²⁶. A incidência de hipotensão arterial, com diminuição maior do que 20% dos valores basais, chega a perfazer 30% dos casos ¹³.

Quando se usa a via muscular, como pré-anestésico, doses em torno de 1 µg.kg^-1 podem causar importante hipotensão arterial com pressão sistólica chegando a 65 mmHg e marcada bradicardia, até 30 batimentos por minutos. A bradicardia pode ser profilaticamente tratada com doses de atropina ¹³. Porém a ativação dos receptores a₂ pós-sinápticos produz vasoconstrição, por sua ação na musculatura lisa dos vasos sangüíneos, arteriais e venosos ²⁷.

Já a ativação dos receptores a₂do centro vasomotor, no SNC, diminui o efluxo simpático, com diminuição progressiva das catecolaminas circulantes, potencializando, com isto, a atividade nervosa parassimpática e, conseqüentemente, causando diminuição da pressão arterial ^27,28. No SNC alguns locais são muito importantes na ativação dos receptores agonistas a₂, como o trato solitário, que é o principal, mas também o locus coeruleus, o núcleo motor dorsal do vago e o núcleo reticular lateral ²⁸.

A estimulação dos a₂-adrenorreceptores, no endotélio vascular, provoca vasoconstrição, sendo esta a explicação pela qual ocorrem hipertensão arterial transitória quando se inicia a infusão venosa de dexmedetomidina, opondo-se, desta maneira, à ação vasodilatadora da droga, causada por efeitos centrais. Esta labilidade tensional se observa mais freqüentemente na fase inicial de utilização da infusão contínua, em que é preconizado utilizar uma dose de ataque maior durante curto período de tempo, para que desse modo a concentração desejada no sítio efetor seja alcançada. O efeito hipotensor é causado provavelmente pela ação simpaticolítica no SNC, sendo que o efeito hipertensor decorre, principalmente, pela ação do fármaco sobre os receptores a₂ pós-sinápticos e também sobre os receptores a₁, embora essa droga apresente alta seletividade ^12,13.

Em relação à circulação em artérias coronárias, apresenta um efeito predominantemente vasodilatador, provavelmente pela produção de óxido nítrico no endotélio das coronárias; contudo, observa-se também um efeito vasoconstritor causado pela estimulação dos receptores a₂ das pequenas artérias ²⁹.

A redução da freqüência cardíaca é observada em graus variáveis após a administração da dexmedetomidina. Esta redução pode ser explicada pela ativação dos receptores pré-sinápticos das terminações nervosas periféricas, com redução da exocitose da noradrenalina e pelo efeito simpaticolítico sobre o SNC ^26,28.

A ativação dos receptores imidazolínicos, no SNC, parece também contribuir para a bradicardia observada com os a₂-agonistas ³. Algumas drogas, com atividade agonista sobre os receptores imidazolínicos, estão sendo utilizadas na prática clínica como drogas anti-hipertensivas. Acredita-se que estes fármacos atuem em receptores específicos no SNC e, sobretudo, apresentem afinidade com os receptores a₂³⁰.

Embora não se observem com a dexmedetomidina alterações na condução atrioventricular tão acentuadas quanto a clonidina, elas ocorrem em menor grau. A droga de eleição para o manuseio das bradiarritmias é a atropina, sendo muitas vezes necessárias doses generosas da droga para que possa alcançar o efeito desejado ^13,14,17.

A hipotensão arterial causada é facilmente tratada com a administração de drogas vasoconstritoras, como, por exemplo, a efedrina. Esta apresenta resposta vasomotora aumentada na presença de drogas a₂-agonistas ³. A utilização de metaraminol pode muitas vezes não ser indicada, porque pode-se estar numa situação de hipotensão arterial com bradicardia associada, e deste modo, poderia o metaraminol reduzir ainda mais a freqüência cardíaca.

Sistema Respiratório

Embora os a₂-agonistas possam causar hipoxemia, isso não foi clinicamente observado em seres humanos ^2,13. Os a₂-agonistas causam depressão respiratória praticamente nula, se os compararmos aos opióides. Estudos experimentais ¹³ demonstraram a incidência de 6% de hipóxia em pacientessedados com dexmedetomidina.

A dexmedetomidina demonstrou não induzir à depressão respiratória importante, mesmo quando usada em grandes concentrações. Se for usada no período pós-operatório, pode ainda reduzir a depressão respiratória que seria causada por doses maiores de opióides. A dexmedetomidina, como os demais agonistas a₂-adrenérgicos, não potencializa a depressão respiratória induzida pelos opióides ^2,13.

Sistema Gastrointestinal

Os agonistas a₂-adrenérgicos apresentam um efeito antisialogogo bem pronunciado, o que se torna útil quando emprega-se a droga como medicação pré-anestésica. Porém, um efeito muito importante da dexmedetomidina é a xerostomia (boca seca), situação esta referida como muito desagradável pelo paciente. Além disso, ocorre uma incidência de 11% de náusea em pacientes que foram submetidos à sedação com dexmedetomidina ¹⁵.

Sistema Endócrino

As drogas a₂-agonistas, de um modo geral, inibem diretamente a liberação de insulina pelas células b pancreáticas, contudo não determinam hiperglicemia importante. Além disso, por diminuírem a estimulação simpática, os a₂-adrenérgicos, e principalmente a dexmedetomidina, diminuem marcadamente a resposta ao estresse cirúrgico ¹⁵, fato este comprovado pela menor necessidade da utilização de agentes anestésicos quando os pacientes são sedados com dexmedetomidina ^2,24,25.

Sistema Renal

As drogas a₂-agonistas têm a propriedade de induzir a diurese em todos os animais estudados e especialmente no homem. Esta ação varia diferentemente conforme o modelo animal estudado. No caso do homem, os agonistas a₂-adrenérgicos atuam inibindo a liberação do hormônio antidiurético, além de aumentar a taxa de filtração glomerular. Outro mecanismo através do qual observa-se a ação das drogas como a dexmedetomidina é através da inibição da liberação da renina na mesma medida em que se observa uma facilitação da liberação do peptídeo natriurético atrial ¹.

USO CLÍNICO

As vantagens do uso de agonistas a₂-adrenérgicos em Anestesiologia são as mais variadas. Podemos destacar suas aplicações como medicação pré-anestésica, adjuvante da anestesia geral ou regional e analgésico.

Com o advento da dexmedetomidina, observa-se nitidamente a tendência de usá-la como adjuvante da anestesia geral e do mesmo modo como analgésico e sedativo. Como medicação pré-anestésica, por via muscular na região deltóide, na dose de 2 µg.kg^-1, embora apresente bons resultados, pode em muitas oportunidades apresentar efeitos sedativos e/ou hemodinâmicos bastante pronunciados ^2,13, o que, em alguns pacientes, pode representar risco importante. Por esta razão, o uso como MPA deve ser parcimonioso.

Embora possa ser utilizada por via muscular, a dexmedetomidina é principalmente utilizada por via venosa. Através dessa via, preconiza-se uma administração inicial em bolus, seguida de infusão contínua ¹⁵.

O uso de bolus de 0,3 a 0,7 µg.kg^-1 administrados 10 a 15 minutos antes do início da anestesia produz uma efetiva redução na freqüência cardíaca e na pressão arterial. Ao potencializar a ação dos anestésicos, tanto em adultos como em crianças, a dexmedetomidina diminui a concentração alveolar mínima dos inalatórios halogenados e as doses dos anestésicos venosos ^2,13. Com isso ocorre uma redução importante de noradrenalina em resposta à intubação traqueal. Existe também uma significativa diminuição da necessidade do uso de anestésicos para a indução, aproximadamente 50% para o tiopental e cerca de 25% para o isoflurano ^3,13,15.

Os agonistas a₂parecem ter a propriedade de reduzir a pressão intra-ocular (PIO) por dois mecanismos distintos: vasoconstrição de arteríolas e drenagem do humor aquoso, podendo ser usado em pacientes com glaucoma ^2,3,31. Pela capacidade de diminuir a PIO, a dexmedetomidina mostrou-se muito importante nos pacientes oftalmopatas, apresentando redução na pressão ocular na ordem de 34% ¹⁵.

Após o uso inicial em bolus segue-se uma infusão contínua da droga. Em pacientes de alto risco para cirurgia vascular, o uso contínuo de dexmedetomidina uma hora antes do início da indução anestésica e continuados por 48 horas após o término da cirurgia, além de causar diminuição das respostas hemodinâmicas à intubação traqueal, garantem uma boa estabilidade hemodinâmica no per e pós-operatório ¹³. A incidência per-operatória de bradicardia é similar em pacientes vasculopatas e em pacientes saudáveis ¹⁵.

Em infusões controladas por computador, observou-se que o nível plasmático da dexmedetomidina mais efetivo para o controle hemodinâmico era de 0,45 ng/ml ¹⁵. Com esse nível plasmático, com uma pré-indução de uma hora da droga, há um decréscimo da pressão arterial e da freqüência cardíaca na ordem de 20% em relação aos valores iniciais ^13,15. Esse atributo pode representar nítidos benefícios aos coronariopatas, na medida em que há o controle efetivo da hipertensão arterial e da taquicardia, o que isoladamente pode causar isquemia nesses pacientes. Contudo pode-se encontrar uma incidência de 44% de casos de bradicardia, em que terapia com anticolinérgicos foi suficiente para o tratamento. Esta incidência foi obtida em relação a um grupo placebo. Nos pacientes em que se mantém a infusão durante as 48 h seguintes à cirurgia, observa-se um perfeito controle hemodinâmico durante esse período, o que possibilita um manuseio mais tranqüilo do paciente vasculopata ^2,13,15.

Nos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio, o uso de dexmedetomidina modula o tônus simpático e as respostas cardiovasculares à anestesia e ao estímulo cirúrgico. A dexmedetomidina impede a variação sistólica e o aumento da freqüência cardíaca relacionados à intubação traqueal. Nos pacientes candidatos à cirurgia cardíaca, que na grande maioria são isquêmicos, esta proteção é muito valorosa. Além disso, a dexmedetomidina abole a variação da pressão sistólica, mantendo a pressão arterial média em bons níveis, evitando ainda eventos taquicárdicos durante e após o procedimento cirúrgico. Contudo, há maior necessidade de oferta líquida a pacientes em que se faz uso de dexmedetomidina do que em pacientes que não recebem a droga. Essa necessidade hídrica reflete-se na tendência a episódios de hipotensão arterial no pós-operatório, que é mais comum quando se usa a droga ¹⁵.

A dexmedetomidina demonstrou ser uma droga efetiva também em neurocirurgia. Em um relato de caso, em que foi realizada uma craniotomia em paciente acordado, a dexmedetomidina teve importante papel neste procedimento, na medida em que se obtinha sedação, analgesia e ao mesmo tempo cooperação do paciente ao estímulo verbal. O nível de consciência do paciente durante o procedimento foi monitorizado pelo índice bispectral (BIS) ³².

Verifica-se ainda, com a infusão contínua de dexmedetomidina, diminuição na incidência de rigidez muscular causada pelo opióide, perfeitamente explicado, pois a necessidade de uso dessa droga diminui. Além disso, obtém-se um nítido aumento do débito urinário e diminuição da incidência de tremores ¹³.

Em relação ao uso subaracnóideo ou peridural, diferentemente da clonidina, em que esta via de administração está estabelecida, com a dexmedetomidina, a prática destas vias de administração não é perfeitamente conclusiva. Existem trabalhos ^3,33 onde foram comparadas a farmacocinética e a farmacodinâmica da droga com relação ao uso da dexmedetomidina por via venosa, peridural e subaracnóidea. Tais estudos foram realizados em animais. Os resultados obtidos, embora animadores, não foram conclusivos no que diz respeito à neurotoxicidade e segurança desta forma de uso da droga.

Embora se observe que o uso de dexmedetomidina esteja mais direcionado a cirurgias de grande porte, pode-se perfeitamente fazer uso da droga em cirurgias menores, sempre considerando, no entanto, o perfil farmacocinético da droga, respeitando, com isso, os possíveis parafeitos que advêm do seu uso.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO

A dexmedetomidina deve ser administrada com o auxílio de bombas de infusão. Sua dose deve ser individualizada a cada paciente de modo a se obter uma titulação para que obtenha o efeito clínico desejado.

Em pacientes adultos, geralmente a administração de dexmedetomidina começa com uma dose inicial durante 10 min de 1 µg.kg^-1, seguindo-se após com uma infusão contínua de manutenção entre 0,2 a 0,7 µg.kg^-1.h^-1.

A dexmedetomidina é comercialmente apresentada em frasco-ampola com 2 ml, contendo cada ml 100 µg da droga. Sugere-se diluição de um frasco-ampola em 48 ml de solução fisiológica. Deste modo obtém-se uma concentração final da solução de 4 µg.ml^-1. Para o uso num paciente de 50 kg, respeitando-se a diluição preconizada, ajusta-se a bomba de infusão para 75 ml.h^-1 por 10 minutos. Após a infusão inicial, se a manutenção desejada for de, por exemplo, 0,2 µg.kg^-1.h^-1, a velocidade de infusão será 2,50 ml/h.

A velocidade de infusão de dexmedetomidina deve ser ajustada de acordo com o nível de sedação desejado. A dexmedetomidina é administrada por infusão contínua em pacientes sob ventilação mecânica. Não é necessário descontinuar o uso de dexmedetomidina antes ou após a extubação.

A compatibilidade de administração da dexmedetomidina com sangue, plasma ou soro ainda não está perfeitamente estabelecida. Porém, demonstrou-se que a dexmedetomidina é compatível quando administrada com os seguintes medicamentos ou soluções venosas: solução fisiológica, solução glicosada a 5%, Ringer com lactato, manitol a 20%, tiopental sódico, etomidato, vecurônio, pancurônio, succinilcolina, atracúrio, mivacúrio, atropina, fenilefrina, midazolam, morfina, fentanil e substitutos do plasma.

Os ajustes posológicos devem ser individualizados, titulando-se a dose até que se alcance o efeito desejado. Em pacientes com comprometimento renal e/ou hepático, pode ser necessário reduzir a dose administrada.

Em pacientes com idade superior a 65 anos, foi observada tendência maior à hipotensão arterial e bradicardia com o uso da droga. Aliado a esse fato, há a ocorrência mais acentuada de comprometimento renal nos pacientes dessa faixa etária. Por esses motivos é prudente que se reduza a dose no paciente idoso.

Em relação às gestantes, não existem trabalhos bem controlados sobre o uso de dexmedetomidina. Indica-se o uso caso os benefícios de aplicação da droga sejam maiores que os seus riscos potenciais nesse tipo de paciente. Estudos em ratos demonstraram a passagem da dexmedetomidina para a placenta, usada pela via subcutânea. No que tange a analgesia no trabalho de parto, a segurança da dexmedetomidina ainda não foi comprovada, não tendo a droga, portanto, indicação de uso nos procedimentos obstétricos ¹³. Não se sabe ao certo se a dexmedetomidina é excretada no leite humano e, desse modo, deve-se ter cuidado com o uso da droga em mulheres lactentes .

Embora não se tenha estudado especificamente casos de abstinência, acredita-se que se for administrada cronicamente e seu uso interrompido repentinamente, a dexmedetomidina, a exemplo da clonidina e de outros a₂-adrenérgicos pode causar sintomas de abstinência. Agitação, nervosismo, cefaléia, aumento dos níveis tensionais e dos níveis de catecolaminas circulantes são alguns dos sinais e sintomas que podem ocorrer caso haja abstinência.

Em relação à superdosagem, há relatos de pacientes que receberam doses maiores que as preconizadas e não manifestaram nenhuma anormalidade. Porém, pacientes que receberam a infusão inicial de 2 µg.kg^-1 em 10 minutos, apresentaram episódios de hipotensão arterial e bradicardia acentuadas. Existe ainda relato de um paciente que recebeu uma dose inicial em bolus de dexmedetomidina não diluída, o que totalizou uma dose de 19,4 µg.kg^-1. Este paciente sofreu parada cardiorrespiratória sendo reanimado com sucesso.

CONCLUSÃO

A dexmedetomidina é uma droga inovadora no que diz respeito à sedação e analgesia. Destacam-se como qualidades principais da droga um rápido início de ação e a capacidade de permitir rápida titulação, podendo deste modo variar a profundidade da sedação e da analgesia. Além disso, oferece sinergismo com as demais drogas anestésicas comumente utilizadas, apresenta baixa incidência de efeitos colaterais e mínima depressão respiratória.

Pelas características apresentadas, pode-se ter certeza de que estamos diante de uma droga promissora, que tem a capacidade de oferecer ao paciente uma das coisas mais importantes de que necessita: conforto.

Apresentado (Submitted) em 07 de dezembro de 2001

Aceito (Accepted) para publicação em 04 de março de 2002

Recebido do (Received from) CET/SBA do SANE de Porto Alegre, RS

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Abr 2003
• Data do Fascículo
  Set 2002