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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.5 Campinas Sept./ Oct. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942002000500014 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Uso de medicações por via subaracnóidea no tratamento da dor crônica

 

Intrathecal drugs for chronic pain control

 

Uso de medicaciones por vía subaracnóidea en el tratamiento del dolor crónico

 

 

Anita Perpétua Carvalho RochaI; Lino Lemonica TSAII; Guilherme Antônio Moreira de BarrosIII

IME3 do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia, Serviço de Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos, da FMB, UNESP
IIProfessor Assistente Doutor do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB, UNESP; Responsável pelo Serviço de Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos
IIIAnestesiologista do CET/SBA da FMB, UNESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor crônica é um desafio para a Medicina atual. Novos métodos e medicamentos têm sido propostos com o intuito de controlar os sintomas álgicos. A via de administração subaracnóidea tem se mostrado como uma alternativa viável e segura, embora necessite continuamente ser objeto de estudo de muitos pesquisadores. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos medicamentos disponíveis no arsenal terapêutico já consagrados pelo uso e os que se mostram promissores na atualidade para a prática clínica diária.
CONTEÚDO: Nesta revisão são avaliados vários fármacos que apresentam ação analgésica quando utilizada via neuroeixo. Opióides, anestésicos locais, agonistas
a2-adrenérgicos, antagonistas dos aminoácidos excitatórios e inibitórios, acetilcolina, inibidores da acetilcolinesterase, bloqueadores dos canais de cálcio, adenosina, serotonina, antidepressivos tricíclicos e inibidores da síntese de prostaglandinas são analisados no que concerne aos seus efeitos farmacológicos, incluindo os indesejáveis.
CONCLUSÕES: Muitos avanços foram registrados no controle dos sintomas álgicos após a utilização das substâncias citadas por via raquidiana, onde certamente algumas serão aproveitadas e enriquecerão o arsenal terapêutico e outras relegadas temporária ou definitivamente. Entretanto, ainda serão necessários muitos estudos clínicos e experimentais para que estes conhecimentos possam ser incorporados e utilizados com segurança pelos profissionais que lidam com o tratamento da dor crônica.

Unitermos: DOR, Crônica; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: subaracnóidea


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Chronic pain is a challenge for modern medicine. New methods and drugs have been proposed to control pain. Intrathecal administration is a feasible and safe option, but still requires further investigations. This study aimed at reviewing available and well established drugs as well as new promising alternatives for the daily practice.
CONTENTS: Several neuraxial drugs with analgesic action are reviewed. Desirable and undesirable effects of opioids, local anesthetics,
a2-agonists, excitatory and inhibitory aminoacid antagonists, acetylcholine, acetyl-cholinesterase inhibitors, calcium channel blockers, adenosine, serotonin, tricyclic antidepressants and prostaglandin synthesis inhibitors are analyzed.
CONCLUSIONS: Several advances were achieved in controlling pain with intrathecal administration of the above-mentioned drugs. Certainly some will be used, thus enriching therapeutic armamentarium, and others will be temporarily or permanently abandoned. However, several clinical and experimental studies will still be needed for knew knowledge to be incorporated and safely used by professionals dealing with chronic pain.

Key Words: ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional: spinal block; PAIN, Chronic


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El dolor crónico es un desafío para la Medicina actual. Nuevos métodos y medicamentos han sido propuestos con el intento de controlar los síntomas álgicos. La vía de administración subaracnóidea se ha mostrado como una alternativa viable y segura, aun cuando, necesite continuamente ser objeto de estudio de muchos pesquisidores. El objetivo de este trabajo es hacer una revisión de los medicamentos disponibles en el arsenal terapéutico ya consagrados por el uso y los que se muestran prometedores en la actualidad para la práctica clínica diaria.
CONTENIDO: En esta revisión son evaluados varios fármacos que presentan acción analgésica cuando utilizados por vía neuroejes. Opioides, anestésicos locales, agonistas
a2-adrenérgicos, antagonistas de los aminoácidos excitantes e inhibitorios, acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasis bloqueadores de los canales de calcio, adenosina, serotonina, antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas son analizados en lo que concierne a sus efectos farmacológicos, incluyendo los indeseables.
CONCLUSIONES: Muchos avanzos fueron registrados en el control de los síntomas álgicos después de la utilización de las substancias citadas por vía raquidiana, donde ciertamente algunas serán aprovechadas y enriquecerán el arsenal terapéutico y otras relegadas temporaria o definitivamente. Entretanto, aun serán necesarios muchos estudios clínicos y experimentales para que estos conocimientos puedan ser incorporados y utilizados con seguridad por los profesionales que trabajan con el tratamiento del dolor crónico.


 

 

INTRODUÇÃO

A dor é uma qualidade sensorial complexa, freqüentemente não relacionada ao grau de lesão tecidual. Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (AIED), é definida como uma sensação e experiência emocional desagradável associada a um dano tissular real ou potencial.

Dor é um sintoma freqüente na prática clínica e afeta o ser humano de forma aguda e crônica. A dor aguda tem um papel fisiológico importante, apresentando-se como um sinal de alerta diante de possíveis ameaças. Já a dor crônica não tem um papel biológico definido e pode ser considerada como a que persiste além do tempo razoável após a cura da lesão que a originou. Em geral, é tida como patológica, estando associada à incapacidade e ao estresse físico, econômico e emocional. É uma queixa comum em pacientes portadores de diferentes doenças e seu tratamento é um desafio para os profissionais de saúde, que buscam incessantemente novas estratégias terapêuticas.

Analgésicos sistêmicos e terapias conservadoras são efetivas no controle da dor da maioria dos pacientes. Entretanto, em muitos casos, principalmente nos portadores de dor neuropática, são necessários tratamentos mais agressivos. Métodos reversíveis que modulam a transmissão da dor em nível espinhal são propostos e incluem a estimulação elétrica medular e a injeção subaracnóidea de analgésicos, seja por bolus de demanda ou através da implantação de bomba de infusão contínua ou equipamentos de infusão controlados pelo paciente.

No presente, a morfina é a única droga aprovada pela United States Food and Drug Administration (FDA) para uso contínuo no espaço subaracnóideo. Entretanto, estudos clínicos e em animais têm sido realizados no intuito de propor novas alternativas para o uso de opióides. Estes estão associados a efeitos colaterais indesejáveis e a um estigma fortíssimo entre leigos ou mesmo entre médicos, fatos que têm contribuído para a busca de novos medicamentos analgésicos adjuvantes. Desta forma, tem sido proposto o uso raquidiano de outras classes de fármacos para o manuseio da dor.

Muitos receptores e substâncias que modulam a transmissão da dor têm sido identificados. Existe enorme variedade de agentes que atuam especificamente ou não em receptores e é provável que a sua utilização, isolada ou combinada, implique em maior controle dos sintomas álgicos com menor ocorrência de efeitos indesejáveis.

A aplicação de substâncias no espaço raquidiano é, via de regra, realizada através de bomba de infusão. Entretanto, a utilização desta forma de administração está associada a possíveis e eventuais complicações. Acredita-se na necessidade da criação de mecanismos alternativos para a administração de analgésicos no estojo raquidiano, o que tem motivado a realização de numerosos estudos experimentais laboratoriais e clínicos. Antevê-se que em futuro próximo a implantação de células e de substâncias encapsuladas nesse espaço poderá ser utilizada para o alívio da dor crônica 1.

 

ANALGÉSICOS ESPINHAIS
Opióides (morfina, fentanil e sufentanil)

Os opióides são medicações comumente utilizadas na prática clínica para o tratamento da dor em pacientes portadores de doenças agudas e crônicas. O seu emprego é observado em diversas situações e por diferentes vias de administração: oral, parenteral ou espinhal. O que irá determinar a via preferencial é o quadro clínico do doente e as características farmacocinéticas dos medicamentos utilizados.

A multiplicidade das ações exercidas pelos opióides é resultado da interação dos mesmos com diferentes tipos de receptores. Estudos evidenciam a existência de vários receptores, sendo os mais aceitos os mu (µ), kappa (k), SIGMA (z), DELTA (d) e EPSILON (x). Os receptores µ têm sido diferenciados em dois subtipos: µ1, de alta afinidade para opióides e o µ2, de baixa afinidade.

As atividades dos medicamentos opióides manifestam-se de acordo com a interação e afinidade com os receptores e com sua atividade intrínseca. O receptor µ1 é relacionado com analgesia espinhal e supra-espinhal, hipotermia e liberação de prolactina. O receptor µ2 é relacionado a depressão respiratória, bradicardia e redução da motilidade intestinal. Ambos os receptores são relacionados a euforia, dependência e miose. O receptor d é relacionado a depressão respiratória, adição, hipotensão arterial, hipertermia e resposta a toxinas. O receptor k relaciona-se com analgesia espinhal, sedação e miose, enquanto que o receptor z relaciona-se à disforia, alucinações, midríase, taquicardia e hipertensão arterial. Já o receptor x está associado ao estresse 2,3.

Os opióides produzem alívio seletivo da dor, sem afetar a consciência, desde que se use dose adequada. A analgesia é conseqüência de ação em diferentes níveis do sistema nervoso central (SNC) e periférico. Na medula espinhal inibem a transmissão do influxo nociceptivo, provavelmente por sua atuação sobre as terminações pré-sinápticas, impedindo a liberação de neurotransmissores excitatórios, como a substância P. Na região supra-medular atuam estimulando sistemas analgésicos descendentes de características inibitórias sobre a transmissão nociceptiva medular. Esses diferentes sítios de ação explicam a resposta diferenciada, dose dependente, de determinados opióides, como é o caso da morfina 4.

A analgesia produzida pelos opióides é quantitativa e qualitativamente diferenciada de acordo com a capacidade de cada fármaco em estimular os receptores µ, k, d e x. As drogas que agem sobre os receptores µ, como a morfina, possuem efeitos analgésicos praticamente ilimitados, podendo, em doses elevadas, aliviar qualquer tipo de dor. Os fármacos que agem basicamente no receptor k têm efeito analgésico limitado, chamado efeito teto, que não aumenta proporcionalmente com a dose; portanto, possuem um grau moderado de atividade analgésica e são capazes de antagonizar os opióides 5.

Opióides são utilizados rotineiramente para administração raquidiana e quando comparada ao uso sistêmico, estão associados a menor incidência de efeitos colaterais, necessidade de menores doses e à maior duração de ação. Isto ocorre porque a administração subaracnóidea permite o acesso maior e direto ao receptor.

A maioria dos opióides pode ser administrada por via subaracnóidea; contudo, as suas propriedades físico-químicas, peso molecular e lipossolubilidade, a sua afinidade intrínseca pelos receptores opióides e a sua farmacocinética determinarão a eficácia analgésica, a incidência e a intensidade dos efeitos indesejáveis.

A seleção de um opióide é baseada na sua lipossolubilidade. Os opióides lipossolúveis difundem-se prontamente através das membranas e medula espinhal, produzindo início rápido de analgesia. Os opióides hidrossolúveis atravessam estes tecidos mais lentamente e portanto têm início de ação mais tardio. Contudo, quanto mais lipossolúvel o opióide for, maior probabilidade tem de ser absorvido pelos vasos e pela gordura ou sítios receptores inespecíficos. Assim, esses agentes têm duração de ação inversamente proporcional à sua lipossolubilidade. Agentes hidrossolúveis permanecem mais tempo no líquido cefalorraquidiano e migram lentamente para níveis mais altos no canal medula. O tempo de analgesia pode variar de 4-6 horas para o sufentanil, chegando a atingir 24 horas no caso da morfina.

Os fármacos hidrossolúveis, como a morfina, têm papel já estabelecido na infusão contínua, porém opióides lipossolúveis também podem ser utilizados por via intra-raquidiana de forma continuada. Estudos têm sido realizados com o uso de fentanil e sufentanil, demonstrando que estes medicamentos podem ter papel de destaque no tratamento de síndromes dolorosas localizadas, quando o cateter é locado na proximidade da substância gelatinosa, na raiz nervosa correspondente à região afetada pela dor 6-10.

As doses dos opióides para infusão subaracnóidea contínua ainda não estão bem estabelecidas, entretanto, observa-se que bolus de opióides podem ser utilizados para controle da dor com boa resposta (Tabela I).

A administração subaracnóidea de opióides, apesar de relativamente recente, geralmente está associada ao controle total dos sintomas álgicos. Apesar da elevada efetividade destes agentes, alguns pacientes têm resposta insatisfatória ao tratamento ou desenvolvem tolerância e intolerância ao medicamento, o que motivou a busca de novos agentes adjuvantes.

 

ANESTÉSICOS LOCAIS
(lidocaína, bupivacaína e ropivacaína)

A história da aplicação dos anestésicos locais (AL) por via espinhal é bastante antiga, sendo o seu uso inicialmente documentado por Bier em 1899. Em 1940, Lemmon introduziu a idéia de infusão contínua de anestésico e, em 1948, Lofgren apresentou sua tese, defendendo o uso de lidocaína espinhal, o que deu início à aplicação dessa substância para procedimentos cirúrgicos 11-13.

Os AL tais como a lidocaína, a bupivacaína e, mais recentemente, a ropivacaína têm papel definido no controle de pacientes com dor. Eles agem inativando os canais de sódio voltagem-sensíveis. Sua ação farmacológica depende de características físico-químicas como peso molecular, lipossolubilidade, grau de ionização e afinidade protéica 14. Observa-se que a lipossolubilidade determina a potência analgésica; o pka, o início do bloqueio; e a afinidade protéica a duração da analgesia. Os AL combinam-se com o receptor protéico localizado no canal de sódio da membrana nervosa. Compostos que possuem maior afinidade se ligam mais firmemente aos sítios receptores, permanecem no canal por período de tempo maior e apresentam bloqueio de condução mais longo 15.

As diferenças entre resultados in vitro e in vivo parecem estar relacionadas às propriedades vasodilatadoras ou à difusibilidade tecidual dos diversos AL. A lidocaína provoca maior vasodilatação que a bupivacaína, implicando maior absorção vascular 14. O tempo de latência do bloqueio de condução depende de alguns fatores tais como a capacidade de difusão através de tecidos não nervosos e a concentração do anestésico empregado.

O efeito eletrofisiológico predominante dos anestésicos locais ocorre durante a fase de despolarização do potencial de ação. Ocorre decréscimo na velocidade e no grau de despolarização, de tal forma que o limiar de excitabilidade para a transmissão não é mais atingido e o impulso nervoso deixa de ser propagado ao longo do nervo.

Alguns autores acreditam que o efeito sobre o fluxo de sódio seja mediado via interação cálcio-AL. Aumentando-se ou reduzindo-se a concentração do íon cálcio ao redor do nervo, pode-se antagonizar ou potencializar o bloqueio analgésico, respectivamente, o que sugere uma competição entre o AL e o cálcio ligado à membrana 16.

Os AL podem ser utilizados através de bloqueio regional ou por administração sistêmica e são considerados efetivos no tratamento da dor de origem nociceptiva ou neuropática 17. Entretanto, a sua aplicação está relacionada à presença de efeitos indesejados como tolerância, retenção urinária, parestesia, hipotensão ortostática, bradipnéia e dispnéia. Estes fármacos podem ser administrados isoladamente ou associados a opióides. Tal combinação proporciona melhor qualidade de analgesia com menor incidência de efeitos indesejáveis.

As doses espinhais habitualmente aplicadas são diferenciadas de acordo com a droga utilizada (Tabela II). Contudo, é comum a necessidade de variação na concentração e na taxa de infusão, o que dificulta o uso dos anestésicos locais em bombas de infusão subaracnóideas pré-programadas.

 

AGONISTAS a2-ADRENÉRGICOS
(cocaína e clonidina)

Mecanismos a2-adrenérgicos de analgesia têm sido explorados há mais de cem anos. A cocaína, o primeiro anestésico aplicado por via espinhal, produz analgesia primariamente por sua ação como anestésico local, mas também inibe a recaptação de norepinefrina. A analgesia espinhal produzida pela cocaína deve-se, em parte, à estimulação noradrenérgica de receptores a2. Esta descoberta motivou a utilização de agonistas a2-adrenérgicos com o intuito de obter-se analgesia. Entretanto, só em 1984, a clonidina foi administrada com sucesso, quando Tamsen e col. 18, após testes de neurotoxicidade em animais, injetaram esta substância no espaço peridural de dois doentes com dor crônica. Isto possibilitou a realização de estudos posteriores que demonstraram a segurança da clonidina subaracnóidea no tratamento de síndromes dolorosas.

Na atualidade, a clonidina subaracnóidea é utilizada em associação com outras drogas para o tratamento da dor de difícil controle. A clonidina subaracnóidea é efetiva no acompanhamento da dor do câncer refratária, no manuseio da síndrome dolorosa complexa regional (SDCR) e no controle da dor pós-operatória, prolongando os efeitos dos anestésicos locais e potencializando a efetividade de outros agentes de uso no neuroeixo.

A ação analgésica da clonidina é decorrente de sua atuação em receptores a2-agonistas localizados em nível periférico, espinhal e/ou cerebral. Ela pode ser utilizada por diferentes vias, sendo mais potente após administração neuroaxial, quando comparada com administração sistêmica. Avaliando-se a analgesia com iguais doses de clonidina administrada em cada via, observa-se que sua injeção subaracnóidea em pequenas doses, 150 µg, após cesariana e cirurgias ortopédicas de pequeno porte, produz analgesia por 4 a 6 horas, enquanto a injeção das mesmas doses por via muscular produz analgesia semelhante ao placebo 19,20. Analisando-se a administração peridural e venosa de clonidina em grandes doses, verifica-se que a clonidina peridural produz analgesia de melhor qualidade, estando associada à menor necessidade de opióide 21,22. Alguns estudos têm demonstrado que a clonidina subaracnóidea é mais potente que a peridural, principalmente no que concerne ao tratamento da dor aguda. Eisenach e col. 23 demonstraram que a clonidina por via subaracnóidea é dez vezes mais potente que a peridural para o tratamento da dor pós-operatória, e duas vezes mais efetiva no controle da dor neuropática.

A clonidina subaracnóidea produz analgesia por aumentar a liberação de noradrenalina espinhal, a qual tem papel importante no sistema descendente inibitório da dor 24. Embora este agente tenha uma ação por estimulação noradrenérgica, trabalhos recentes têm demonstrado que a analgesia das drogas noradrenérgicas é, em parte, decorrente da ativação de neurônios colinérgicos espinhais. Estudos anatômicos mostram a presença de elevada densidade de receptores muscarínicos e a2-adrenérgicos em áreas superficiais da coluna dorsal 25, e estudos funcionais em animais indicam a existência de efeitos antinociceptivos de agonistas diretos destes receptores após sua administração por via subaracnóidea 26. Esta interação é sugerida pela potencialização da ação antinociceptiva de agonistas a2-adrenérgicos subaracnóideos, quando associados a inibidores da colinesterase, como a neostigmina 27 e pela inibição deste efeito por injeção subaracnóidea de antagonistas muscarínicos como a atropina 28. Além disto, a administração de agonistas a2-adrenérgicos, em doses capazes de produzir antinocicepção em ovelhas, aumenta a concentração de acetilcolina no fluido cérebro-espinhal, um efeito que é potencializado pela fisostigmina e bloqueado por antagonistas a2-adrenérgicos como o idazoxan 29. Isto tudo sugere que a clonidina exerça sua ação analgésica através de diferentes mecanismos, ou seja, pelo bloqueio da condução nervosa das fibras C e Ad 30, pelo aumento da concentração de acetilcolina medular, e pela elevação dos níveis de noradrenalina no sistema nervoso central 31, contribuindo para melhor analgesia dos opióides e anestésicos locais.

Estudos que avaliam a aplicação da clonidina espinhal demonstram que a dose de 15 a 45 µg é suficiente para auxiliar a analgesia em procedimentos ortopédicos 32, e que a infusão contínua subaracnóidea de 2 a 30 µg.h-1 é efetiva para o tratamento de dor crônica associada à síndrome dolorosa complexa regional 33. Entretanto, deve-se estar atento para o fato de que nas preparações de clonidina comercialmente disponíveis, a concentração encontrada é de 150 µg.ml-1, o que implica a necessidade de 2 ml.dia-1 para a obtenção de analgesia efetiva. Esta taxa de infusão dificulta o uso deste agente na prática clínica, já que as bombas de infusão subaracnóidea pré-programadas geralmente liberam 0,15 a 0,5 ml da solução ao dia 34.

A clonidina subaracnóidea é promissora como adjuvante no tratamento da dor, porém seu uso clínico tem sido limitado pela presença de efeitos indesejáveis, especialmente, hemodinâmicos e sedação. A dexmedatomidina, um novo agonista a2 seletivo, tem sido estudada e parece estar relacionada a resultados clínicos promissores, com menores efeitos adversos quando utilizada por via subaracnóidea.

 

ANTAGONISTA DOS AMINOÁCIDOS EXCITATÓRIOS
(cetamina)

Os aminoácidos excitatórios (AAE) têm papel chave na transmissão nociceptiva. O glutamato e o aspartato são os principais neurotransmissores excitatórios das vias de transmissão somatossensoriais e estão presentes nos nervos periféricos, gânglios e axônios da raiz dorsal e células do corno posterior, onde se ligam a receptores específicos.

Existem vários receptores nas unidades neuronais do corno posterior da medula espinhal (CPME). Dentre eles destacam-se os receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA) e os não-NMDA. Há dois subtipos de receptores não-NMDA, o ácido alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-propiônico (AMPA) e o cianato, os quais são ativados logo após a liberação dos AAE e estão envolvidos no mecanismo de localização têmporo-espacial e na quantificação da dor. Os receptores NMDA, quando ativados, contribuem para o mecanismo de sensibilização dos neurônios do CPME, influenciando na geração da dor crônica e na modulação da nocicepção.

Muitos neurônios sensitivos do CPME são ativados por estímulos mecânicos, térmicos e nociceptivos. Esta estimulação aumenta a excitabilidade dos neurônios do CPME e leva à ativação de sinapses NMDA previamente inativas, com conseqüente hiperalgesia secundária e alodinia. A persistência do estímulo doloroso torna os neurônios do CPME sensibilizados devido à fosforilação dos receptores 35.

Normalmente, a remoção do agente nociceptivo resulta em desaparecimento da hiperalgesia e alodínea, o que ocorre em horas ou dias. Entretanto, a estimulação nociceptiva prolongada pode resultar em persistência do fenômeno doloroso, mesmo após a remoção do agente causador, em decorrência da estruturação dos mecanismos de sensibilização dos neurônios do CPME. Este seria um dos mecanismos da ocorrência da dor crônica. Admite-se que o emprego de antagonistas de receptores NMDA possa bloquear o fenômeno de sensibilização e de cronificação de síndromes álgicas 36.

O receptor NMDA é um subtipo dos receptores do glutamato, classificado de acordo com critérios farmacológicos, pelo seu agonista seletivo o N-metil-D-aspartato. Tem características ionotrópicas, incorporando na sua estrutura um local de ligação do transmissor a um canal catiônico específico, formado por vários subtipos de proteínas. A ativação do receptor NMDA é do tipo voltagem-dependente e a ação de neuropeptídeos leva à despolarização da membrana celular do mesmo, libertando o magnésio do canal iônico e aumentando a sensibilidade para o glutamato e o influxo de cálcio para o interior da célula. Estas alterações na membrana irão iniciar uma série de eventos que alteram a resposta neuronal a estímulos subseqüentes, culminando nos fenômenos chamados de wind-up, ou seja, o aumento gradual da resposta nervosa, tanto em magnitude como duração, a estímulos repetidos na fibra C. O magnésio, em concentrações fisiológicas bloqueia o receptor impossibilitando a ligação dos AAE no seu sítio específico. Entretanto, a administração de antagonistas dos receptores não-NMDA, mesmo em doses elevadas, não afeta a transmissão da dor.

Muitos estudos têm focalizado a utilização de antagonistas dos receptores NMDA para o controle e redução do desenvolvimento dos fenômenos de wind-up. Uma dessas formas é o uso de opióides em altas doses que tem a capacidade de inibir o fenômeno de wind-up. Chapman e col. 37, demonstraram que opióides e antagonista-NMDA trabalham sinergicamente na inibição da nocicepção. Segundo Ma e col. 38, o uso subaracnóideo de antagonistas-NMDA previne e reverte a dor induzida pelo tato em ratos. Similarmente, Yamamoto e col. 39 concluíram que receptores NMDA têm papel no desenvolvimento de estados hiperestésicos subseqüentes à lesão em nervos. Eles observaram que antagonistas NMDA subaracnóideos, em baixas doses, abolem temporariamente esta hiperestesia.

O primeiro passo para a utilização subaracnóidea de antagonistas NMDA em humanos foi dado por Kristensen e col. 39. Eles estudaram os efeitos do uso subaracnóideo de fenciclidina (CPP) em ratos com o intuito de determinar sua potencial neurotoxicidade, não tendo sido observada diferença entre a CPP e solução fisiológica. Este estudo também descreveu um caso clínico em que CPP foi administrada por via subaracnóidea, em um paciente com dor neurogênica intratável em membros inferiores, associada à hiperalgesia secundária. Esta foi aliviada com o uso da CPP.

A cetamina tem sido utilizada em humanos por via subaracnóidea. Extensas pesquisas foram realizadas no passado, mas limitadas pela potencial neurotoxicidade do medicamento. Recentes estudos em animais falharam em demonstrar anormalidades no cordão espinhal após uso de cetamina com conservante. Yang e col. 40 demonstraram que a cetamina subaracnóidea aumenta o efeito analgésico de opióides em pacientes com doença de etiologia oncológica. Limitações ao uso subaracnóideo incluem os seus bem descritos efeitos psicotrópicos, e os de vômito, dormência, hipertensão arterial, taquicardia e, raramente, depressão cardiovascular.

O uso de antagonistas NMDA tem-se mostrado como alternativa terapêutica para o manuseio da dor do câncer e da dor neuropática crônica. As doses freqüentemente preconizadas variam de acordo com a via de administração: bolus venoso ou peridural de 1 mg.kg-1, seguido de infusão contínua inferior a 20 µg.kg.min-1 41; a dose para administração subaracnóidea ainda não foi estabelecida. Novos estudos necessitam ser realizados com o intuito de estabelecer a dose ideal, já que, apesar dos efeitos analgésicos serem bem documentados, estão associados a efeitos indesejáveis importantes.

 

AMINOÁCIDOS INIBITÓRIOS
(benzodiazepínicos e baclofen)

O ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina são aminoácidos inibitórios (AAI) que agem como neurotransmissores no sistema nervoso central 42,43. Receptores GABA estão presentes nos funículos dorsal e lateral, no trato de Lissauer e nas lâminas I, II e III de Rexed. Três tipos de receptores GABA têm sido identificados: GABA-A, GABA-B e GABA-C 44. O receptor GABA-A é parte de um complexo iônico com o cloro 45, possuindo, como agonista, o muscimol e, como antagonista seletivo, a gabazina. Barbitúricos e álcool modulam a atividade deste receptor por facilitação direta do influxo de cloro 46. Benzodiazepínicos ligam-se a um sítio específico no complexo receptor-GABA-A, facilitando a ligação receptor GABA-agonista e aumentando o tempo de abertura do canal iônico 47. O receptor GABA-B, complexo de ligação com a proteína-G, quando ativado aumenta o efluxo de potássio 44. O baclofen é um agonista seletivo GABA-B e o faclofen é um antagonista seletivo. Mais recentemente, especula-se sobre um receptor GABA-C, o qual é também diretamente associado a canais de potássio. O ácido cis-4-aminocrotônico é um agonista seletivo do receptor GABA-C. Não há antagonista seletivo conhecido até o presente momento.

Ambos, agonistas GABA-A e GABA-B, têm propriedades analgésicas após administração subaracnóidea em modelos de dor crônica. Serrao e col. 48 demostraram que o midazolam subaracnóideo, um agonista GABA-A, foi efetivo no tratamento de dor mecânica da região lombar. Borg e col. 49 obtiveram excelentes resultados com o uso subaracnóideo de midazolam e clonidina em quatro pacientes com dor crônica. Após estudos em animais realizados em 1980, foram originalmente atribuídas propriedades antinociceptivas ao midazolam subaracnóideo. Finalmente em 1986, o midazolam foi administrado a seres humanos, e então se demonstrou que a analgesia deve-se à ação sobre os receptores GABA-A e sobre receptores µ e k, presentes nas vias transmissoras da dor 50. Estudos evidenciam que pacientes portadores de síndromes dolorosas refratárias, quando submetidos à administração subaracnóidea de midazolam, experimentam analgesia singular, dose e concentração dependentes. Doses únicas em pacientes virgens desta abordagem promovem analgesia que inicia com 4 a 5 minutos, com persistência de alívio por 5 a 8 dias. Pacientes com sistemas subaracnóideos implantados para liberação de fármacos podem solicitar bolus de 0,83 µg a cada seis, oito ou doze horas, o que , em função da pouca dispersão cranial, está associado à ocorrência de poucos efeitos colaterais 80.

Taira e col. 51 constataram a eficácia analgésica de agonistas GABA espinhal através do uso subaracnóideo de baclofen, um relaxante muscular de ação central, agonista GABA-B, em pacientes com dor central após acidente cérebro-vascular. Herman e col. 52 demonstraram o efeito analgésico do baclofen subaracnóideo em pacientes com lesão no cordão espinhal relacionada à espasticidade e dor disestésica e, por tal efeito, tem sido indicado com freqüência para o controle da dor associada à espasticidade. Albright e col. 53 e Penn e col. 54 demonstraram redução do tônus muscular e espasmo em 97% dos pacientes. Como resultado da redução da espasticidade, outros benefícios freqüentemente ocorreram, tais como redução da dor, melhora do sono, da função intestinal e da bexiga, o que implicou em melhora da qualidade de vida. O implante de bomba subaracnóidea pré-programada tem sido utilizado para a liberação do baclofen no tratamento de espasticidade intensa. Recentes publicações 54,55 têm demonstrado que o uso espinhal de baclofen é seguro e eficaz quando aplicado com estes fins, não estando associado a alterações histopatológicas ou neurotoxicidade fisiológica. Em estudo realizado por Satoh e col. 56 observou-se que o baclofen subaracnóideo tem ação no controle da dor neuropática. As doses preconizadas para este fim são de 25 a 75 µg em bolus, seguidas de uma infusão contínua de 3 a 8 µg.h-1. Entretanto, a administração isolada deste fármaco não é suficiente para o controle total dos sintomas, sendo necessária a associação com outros tipos de agentes de uso oral, como os anticonvulsivantes, os antidepressivos, os opióides e os antiinflamatórios 80.

 

ACETILCOLINA E INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
(neostigmina)

A acetilcolina é um potencial analgésico da família das monoaminas. Terminais colinérgicos são abundantes no sistema nervoso central, principalmente no núcleo da rafe, núcleo ambíguo, no núcleo motor do vago e em neurônios localizados na coluna dorsal. Receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos estão presentes na coluna espinhal e a administração de agonistas destes receptores produz analgesia em uma série de estudos animais. Trabalhos demonstram que este efeito é aditivo ao da morfina 57,58, sendo decorrente da ação de agonistas colinérgicos em múltiplos sítios.

A administração espinhal de inibidores da acetilcolinesterase, tais como o neostigmina, inibe a degradação de neurotransmissores endógenos presentes na medula, induzindo analgesia. A liberação de acetilcolina no cordão espinhal é estimulada pela dor, pelo uso de opióides sistêmicos e pelos agonistas a2-adrenérgicos subaracnóideo 59. Além disto, o efeito analgésico de acetilcolina parece envolver a estimulação da produção de óxido nítrico, já que o aumento dos níveis deste no cordão espinhal é observado após administração subaracnóidea de acetilcolina 59. Em estudos preliminares conduzidos em pacientes voluntários, neostigmina subaracnóidea promove analgesia em doses que variam de 10 a 50 µg 60. Doses de neostigmina superiores a 100 µg causam náusea e fraqueza em extremidades inferiores, porém a aplicação das mesmas não implica uma maior incidência de sedação, prurido, depressão respiratória ou alteração hemodinâmica 61. De fato, neostigmina espinhal aumenta a atividade de neurônios simpáticos, contrapondo os efeitos simpaticolíticos dos anestésicos locais e agonistas a2-adrenérgicos 62, prevenindo hipotensão. Gordh e col. 63 observaram que a analgesia da clonidina subaracnóidea é aumentada pela neostigmina de maneira sinérgica. Estes autores postularam que agonistas a2-adrenérgicos, quando administrados por via subaracnóidea, causam analgesia em parte pela ativação de neurônios espinhais colinérgicos. Em adição, agonistas muscarínicos subaracnóideos ou neostigmina aumentam a pressão arterial e a freqüência cardíaca, por ação em neurônios simpáticos pré-ganglionares. A utilização conjunta de neostigmina e clonidina combate a hipotensão arterial induzida pela clonidina em ovelhas. É possível, portanto, que isto ocorra também em humanos, implicando benefício para o paciente 64, entretanto, a regulação temporal pode vir a ser um problema, já que o efeito hipertensivo da neostigmina parece ser tardio em comparação com o início mais rápido do efeito hipotensor da clonidina e dos anestésicos locais 60.

Os inibidores da colinesterase têm-se mostrado como medicamentos adjuvantes promissores para o tratamento da dor aguda e crônica, porém a elevada incidência de efeitos colaterais e a incerteza acerca da dose efetiva, têm-se mostrado como empecilho para o uso clínico deste fármaco. A descoberta de elementos que combatam os seus efeitos adversos é desejada e pode implicar benefícios para a prática diária.

 

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
(diltiazen, nimodipina e verapamil)

O influxo e efluxo de cálcio nas células do cordão espinhal é importante para a função neuronal. A liberação de neurotransmissores excitatórios é aclopada com ativação de canais de cálcio voltagem-dependente. Portanto, o íon cálcio é essencial para a regulação da excitabilidade neuronal e para a liberação de neurotransmissores, com posterior despolarização sináptica. Quatro tipos de canais de cálcio foram identificados em gânglios e neurônios da raiz dorsal: L, N, T e P. Destes, apenas o canal P não está envolvido com a regulação da excitabilidade neuronal.

A administração subaracnóidea de conapeptídeos, antagonistas dos canais de cálcio tipo T, alivia a dor neuropática em ratos 65, atenuando ambas as fases do teste de formalina e prevenindo o desenvolvimento de hiperalgesia induzida pela capsaicina. Entretanto, pronunciados distúrbios motores persistiram por dois a três dias após administração de conatoxina.

Os antagonistas de canais de cálcio, diltiazem e nimodipina têm propriedades clínicas analgésicas. O uso de verapamil em combinação com analgésicos já consagrados como a morfina, tem se mostrado como uma grande promessa para o futuro 66. Opióides inibem a nocicepção através do bloqueio de canais de cálcio voltagem-dependente e da ativação de proteínas G. Portanto, é provável que a inibição de condutância dos canais de cálcio promova analgesia ou, pelo menos, aumente a qualidade da analgesia dos opióides.

Adenosina

O nucleotídeo trifosfato de adenosina (ATP) é parte de cada célula que compõe o corpo humano e tem papel vital no metabolismo celular. O ATP extracelular e seu metabólito, a adenosina, tem efeito pronunciado em vários processos biológicos, tais como metabolismo hepático do glicogênio, contração muscular, função cardíaca, função plaquetária e neurotransmissão. O efeito da adenosina é mediado através de dois subtipos de receptores celulares superficiais, o receptor A1 e o receptor A2. O subtipo A1 está envolvido na modulação da transmissão espinhal da dor e o seu efeito se dá através da inibição da atividade da adenilciclase, resultando na redução do influxo de cálcio pré-sináptico e/ou na inibição da imunorreatividade da substância P. Administração subaracnóidea de adenosina tem sido utilizada com algum sucesso para o tratamento de dor neuropática crônica. Entretanto, o seu uso está associado ao aumento da incidência de lombalgia 67, mostrando ainda uma desvantagem que é a necessidade de infusão contínua, já que sua meia vida é curta. De qualquer modo, o papel da adenosina no controle da dor crônica de difícil controle é bastante complexo. Novos estudos necessitam ser realizados para que esta substância possa ser utilizada com maior segurança na prática clínica.

Serotonina

A serotonina (5HT) é uma monoamina envolvida na estimulação das vias descendentes de controle da dor. Ela está presente no corno dorsal medular, primariamente na lâmina I e II de Rexed e na porção ventral da medula. Estudos têm demonstrado que a estimulação de áreas relacionadas à analgesia está associada à elevação dos níveis de serotonina 68.

O sistema inibitório descendente da dor consiste em diversas conexões anatômicas centrais, iniciando pela substância cinzenta periaqueductal, que por sua vez recebe aferências de muitos núcleos diencéfálicos como o núcleo parafascicular talâmico, o núcleo pré-mamilar dorsal, a zona incerta, os núcleos dorsomedial e ventromedial do hipotálamo, o núcleo arqueado e o tronco encefálico. A substância cinzenta periaqueductal envia projeções para o núcleo paragigantocelular e núcleo magno da rafe (NMR). O NMR envia fibras serotoninérgicas que se projetam através do funículo dorsolateral para o corno dorsal da medula nas lâminas I, II e IV, onde inibem seletivamente neurônios nociceptivos, incluindo interneurônios e neurônios dos tratos ascendentes. A estimulação elétrica do NMR aumenta a liberação de serotonina no corno dorsal da medula, efeito esse bloqueado pelo pré-tratamento com p-clorofenilalanina (pCPA), um antagonista serotoninérgico. Do mesmo modo, o estímulo nóxico aumenta a produção do ácido 5-hidroxiindolacético, um metabólito da serotonina 69,70.

Muitos fármacos de uso consagrado na prática clínica têm ação analgésica por atuação sobre o sistema serotoninérgico. Apesar das evidências, os resultados práticos têm sido contraditórios. Mjellem e col. 71 demonstraram que a ativação de receptores 5-HT produz analgesia. Entretanto, Fozard em 1984 e Richardson e col. 72,73, em 1985, observaram efeito nóxico da serotonina quando administrada perifericamente, porém um efeito antinociceptivo quando administrada no neuroeixo. Investigações futuras são necessárias para esclarecer o verdadeiro papel da serotonina no controle do estímulo álgico.

 

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
(amitriptilina)

Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são medicamentos já consagrados no tratamento da dor crônica. O seu papel na modulação da dor está documentado no que diz respeito a sua ação sobre a recaptação da serotonina e da noradrenalina, substâncias que estão envolvidas na inibição da transmissão do estímulo álgico. Estudos in vitro têm demonstrado ação dos ADTs nos receptores NMDA 74,75, o que explicaria com mais clareza o controle de sintomas que acompanham a dor neuropática, tais como a alodínea e a hiperalgesia.

Estudos em animais têm demonstrado que o uso subaracnóideo de ADTs revertem a hiperalgesia e que o mecanismo envolvido no controle da dor é semelhante àquele visto com a utilização de antagonistas de receptores NMDA. Eisenach e col. 76 demonstraram a reversão da hiperalgesia NMDA-induzida após a administração de amitriptilina por via subaracnóidea. Observaram que o mecanismo envolvido não é relacionado à inibição da recaptação de monoaminas, já que a utilização de fentolamina não reverte os efeitos dos ADTs sobre a dor neuropática e conseqüentemente, sobre a hiperalgesia e alodinia dela decorrentes. Segundo os mesmos autores, a amitriptilina subaracnóidea tem efeito sinérgico ao da morfina quando esta é administrada por via venosa. No momento, a aplicação subaracnóidea dos ADTs na prática clínica tem sido dificultada pela inexistência de preparações livres de conservantes e pela observação de efeitos indesejáveis em ratos, tal como a fraqueza muscular. Os bons resultados obtidos em estudos animais reforçam a importância de se buscar substâncias capazes de serem utilizadas por esta via.

 

INIBIDORES DA SÍNTESE DE PROSTAGLANDINA
(cetorolaco)

As prostaglandinas e os leucotrienos são sintetizados a partir do ácido aracdônico, através da ação da ciclooxigenase e da lipoxigenase, respectivamente. A prostaglandina e o leucotrieno têm papel importante na sensibilização de fibras aferentes primárias periféricas e na geração da hiperalgesia primária. Entretanto, a prostaglandina tem também importância nos mecanismos centrais de transmissão da dor na coluna dorsal. O influxo de cálcio para o neurônio e células da glia, após a estimulação dos nociceptores, ativa a fosfolipase A2 e quebra o ácido aracdônico. O ácido aracdônico é quebrado pela ciclooxigenase tipo 2 em nível central e pela ciclooxigenase tipo 1 em nível periférico, dando origem à prostaglandina. Os efeitos da prostaglandina na transmissão da dor são mediados pelo aumento neuronal dos níveis de cálcio e AMPcíclico, talvez aumentando a excitabilidade e a liberação de neurotransmissores e neuromoduladores. Acredita-se que estas reações sejam estimuladas por receptores NMDA.

A utilização de inibidores da ciclooxigenase por via subaracnóidea tem sido proposta para o controle da dor crônica. Malmberg e col. 77 demonstraram que cetorolaco subaracnóideo inibe o desenvolvimento de hiperalgesia. Entretanto, este analgésico não opióide tem efeito limitado no controle da dor aguda. Opióides sozinhos produzem supressão dose-dependente de ambas as fases, aguda e crônica. Quando dado em conjunto com morfina, o cetorolaco produz efeito antinociceptivo sinérgico. O cetorolaco também tem sinergismo com agonistas a2-adrenérgicos. Antes da introdução desta medicação subaracnóidea na prática clínica são necessários estudos que afastem possível neurotoxicidade e efeitos indesejáveis.

 

POSSÍVEIS DROGAS PARA UTILIZAÇÃO FUTURA

Os inibidores da síntese de óxido nítrico têm se mostrado como uma promessa para o controle da dor crônica. Sabe-se que o óxido nítrico tem papel na transmissão sensorial e que a sua síntese é estimulada pelo aumento do cálcio intracelular após abertura dos receptores NMDA. Estudos têm demonstrado que o óxido nítrico está envolvido com o desenvolvimento do fenômeno de wind-up e vários modelos de hiperalgesia 78. A administração subaracnóidea de análogos da arginina, um inibidor da síntese de óxido nítrico, produz redução dose-dependente da hiperalgesia resultante de lesão nervosa 79.

Colecistocinina (CCK), importante regulador da função gastrointestinal e neurotransmissor do sistema nervoso central, tem papel na transmissão da dor. Acredita-se que o uso de agonistas específicos de receptores CCK-B bloqueie a indução, mas não a manutenção da sensibilização central.

A substância P pertence à família das taquicininas e encontra-se localizada tanto em nível central, substância gelatinosa e neurônios do CPME, quanto periférico. Ela liga-se a receptores NK1 e encontra-se associada à transmissão e modulação da informação nociceptiva. Acredita-se que o uso de antagonistas da substância P por via subaracnóidea possa ter propriedades antinociceptivas. O uso de capsaicina por via subaracnóidea implica redução acentuada da substância P na raiz dorsal. Entretanto, está associada à degeneração de aferentes mielinizados.

 

CONCLUSÕES

O tratamento das condições dolorosas, agudas e crônicas, mostrou avanço extraordinário nas últimas décadas. A Medicina tem possibilitado o freqüente uso da via subaracnóidea, através da síntese e da pesquisa experimental e clínica de novos fármacos. Apesar de a morfina ser o único medicamento reconhecido pelo FDA para aplicação subaracnóidea, outros fármacos têm sido administrado com segurança através desta via. Pesquisas em animais e em seres humanos demonstraram que medicamentos como o baclofen, a clonidina, os inibidores da acetilcolinesterase e a cetamina, dentre outros, são promissores para o tratamento da dor seja aguda ou crônica; contudo, novos e exaustivos estudos ainda são necessários.

Acredita-se que, futuramente, os medicamentos de uso subaracnóideo aplicados através de sistemas implantáveis sejam considerados como uma das primeiras alternativas para o controle dos sintomas álgicos, já que estão associados à menor incidência de efeitos indesejáveis e à maior comodidade para o paciente.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Lino Lemônica
Deptº de Anestesiologia da FMB, UNESP
Distrito de Rubião Junior
18618-970 Botucatu, SP
E-mail:
linol@fmb.unesp.br

Apresentado (Submitted) em 26 de outubro de 2001
Aceito (Accepted) para publicação em 25 de janeiro de 2002
Recebido do (Received from) Serviço de Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB - UNESP), Botucatu, SP