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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.5 Campinas Sept./ Oct. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942002000500015 

ARTIGO DE REVISÃO

 

O uso de opióides no tratamento da dor crônica não oncológica: o papel da metadona

Opioids for treating non malignant chronic pain: the role of methadone

 

El uso de opioides en el tratamiento del dolor crónico no oncológica: el papel de la metadona

 

 

Sady RibeiroI; André Prato SchmidtII; Sérgio Renato Guimarães Schmidt, TSAIII

IEspecialista em Dor pela American Pain Board of Medicine, Department of Neurobiology, University of Texas, Houston, Texas, USA
IIDoutorando da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre
IIIAnestesiologista; Membro Fundador do Serviço de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital Nossa Senhora da Conceição e Centro de Alivio da Dor do Hospital Mãe de Deus, Porto Alegre

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O uso de opióides em dor oncológica já é bastante difundido e comprovado por diversos ensaios clínicos bem controlados. Entretanto, há uma grande controvérsia em relação ao uso em longo prazo de opióides em dor crônica de origem não oncológica, que tem se intensificado de forma importante nos últimos anos. Neste estudo, objetivamos avaliar criticamente as informações disponíveis na literatura a respeito do uso de opióides para tratamento de dor crônica não oncológica e o papel da metadona como opção terapêutica.
CONTEÚDO: Os estudos disponíveis ainda são limitados, mas demonstram que determinadas subpopulações de pacientes portadores de dor crônica podem alcançar analgesia importante, com pouca tolerância e baixo potencial para adição, principalmente aqueles refratários aos esquemas terapêuticos convencionais. Morfina é o opióide padrão, mas outras alternativas podem ser utilizadas como oxicodona, hidromorfona ou fentanil. Metadona é um opióide sintético, inicialmente utilizado para prevenir síndrome de abstinência em paciente dependentes, que também constitui uma importante opção no tratamento da dor crônica não oncológica, principalmente dor neuropática.
CONCLUSÕES: Apesar do conhecimento crescente sobre o uso de opióides em dor crônica não oncológica, novos estudos melhor controlados ainda são necessários para uma discussão mais científica a respeito do assunto. A metadona administrada por via oral apresenta uma boa relação custo-benefício, representando uma alternativa efetiva para um melhor controle da dor em alguns pacientes.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióides: metadona; DOR, Crônica


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The use of opioids for cancer pain has already well established by several well-controlled clinical trials. However, there is a major controversy about long-term use of opioids in non-malignant chronic pain, which has been significantly intensified in the last few years. This study aimed at evaluating available data on the use of opioids for treating non-malignant chronic pain and the role of methadone as a therapeutic alternative.
CONTENTS: There are few available studies, but they show that some subpopulations of chronic pain patients may achieve sustained analgesia with minor tolerance and low addiction potential, mainly those refractory to conventional therapy. Morphine is the standard opioid, but other alternatives may be used such as oxycodone, hydromorphone or fentanyl. Methadone is a synthetic opioid, initially used to prevent withdrawal syndrome in addicted patients, which may be an important alternative for treating non-malignant chronic pain, especially neuropathic pain.
CONCLUSIONS: Although the growing knowledge on the use of opioids for treating non-malignant chronic pain, new better controlled studies are still needed to allow a more scientific discussion about this subject. Oral methadone is cost-effective and an effective alternative for a better pain control in certain patients.

Key Words: ANALGESICS, Opioids: methadone; PAIN, Chronic


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El uso de opioides en el dolor oncológico ya es bastante difundido y comprobado por diversos ensayos clínicos bien controlados. Entretanto, hay una grande controversia en relación con el uso en largo plazo de opioides en el dolor crónico de origen no oncológica, que se ha intensificado de forma importante en los últimos años. En este estudio, objetivamos evaluar críticamente las informaciones disponibles en la literatura a respecto del uso de opioides para tratamiento del dolor crónico no oncológico y el papel de la metadona como opción terapéutica.
CONTENIDO: Los estudios disponibles aun son limitados, más demuestran que determinadas subpoblaciones de pacientes portadores de dolor crónico, pueden alcanzar analgesia importante, con poca tolerancia y bajo potencial para adición, principalmente aquellos refractarios a los esquemas terapéuticos convencionales. Morfina es el opioide patrón, también otras alternativas pueden ser utilizadas como oxicodona, hidromorfona o fentanil. Metadona es un opioide sintético, inicialmente utilizado para prevenir síndrome de abstinencia en paciente dependientes, que también constituye una opción importante en el tratamiento del dolor crónico no oncológico, principalmente dolor neuropático.
CONCLUSIONES:
A pesar del creciente conocimiento sobre el uso de opioides en el dolor crónico no oncológico, nuevos estudios mejor controlados aun son necesarios para una discusión más científica a respecto del asunto. La metadona administrada por vía oral presenta una buena relación costeo-beneficio, representando una alternativa efectiva para mejor control del dolor en algunos pacientes.


 

 

INTRODUÇÃO

A capacidade de perceber a dor pode ser um mecanismo de sobrevivência, como também causar um sofrimento insuportável, com conseqüências desastrosas para o paciente. Dor aguda, com sua função biológica, alerta para a presença de uma lesão tecidual real ou potencial. Em determinadas situações, sua intensidade e duração não mantêm uma relação de proporcionalidade com o estímulo agressor 1,2.

Dor crônica, resultante da persistência de estímulos nociceptivos ou disfunções do sistema nervoso, não é uma versão prolongada de dor aguda 1,2. Dor crônica perde a função biológica e caracteriza-se pela sua natureza multidimensional, em que além dos fenômenos neurofisiológicos, os aspectos psicológicos, cognitivos, comportamentais, sociais, familiares e vocacionais também modulam a experiência dolorosa 1-3.

Neurofisiologicamente, dor crônica apresenta-se como uma hiperexcitabilidade dos neurônios no corno dorsal da medula espinhal. Estes neurônios diminuem o limiar de ativação, ampliam seus campos receptivos e se despolarizam espontaneamente. Clinicamente, esta hiperexcitabilidade central se manifesta como hiperalgesia, alodinia e hiperpatia 2.

Vários neuromoduladores e transmissores, como a substancia P, neurocinina A, peptídeos relacionados ao gene da calcitonina, galanina e aminoácidos excitatórios participam neste fenômeno de hiperexcitabilidade central 2.

Glutamato e aspartato, dois aminoácidos excitatórios, têm merecido atenção especial nas alterações neurofisiológicas da dor crônica. A liberação destes aminoácidos no corno posterior da medula provocaria, através da interação com receptores NMDA, alterações celulares e moleculares que manteriam esta hiperexcitabilidade celular. O genótipo neuronal pode ter uma influência neste desenvolvimento neurofisiológico 2,4.

Clínicas de dor surgiram como uma proposta terapêutica multidisciplinar no tratamento de todos os aspectos da dor crônica, assim como uma tentativa de melhorar a capacidade funcional do paciente com dor 5. O perfil das modalidades terapêuticas, nestas clínicas, depende dos recursos disponíveis e da experiência e interesse do grupo multidisciplinar, podendo variar de intervenções tecnicamente sofisticadas, como a implantação de um estimulador peridural dorsal, até prática de meditação. Apesar desta diversidade, analgésicos ainda são utilizados em quase todos os pacientes 5.

Podemos classificar didaticamente os analgésicos em dois grandes grupos: os não-opióides e os opióides 6.

Antiinflamatórios não hormonais (AINH), paracetamol e analgésicos adjuvantes constituem o primeiro grupo. Os AINH são os analgésicos mais freqüentemente utilizados nos quadros dolorosos, principalmente nas alterações músculo-esqueléticas. A analgesia destes fármacos deve-se à inibição da enzima ciclooxigenase, o que leva a uma redução da síntese das prostaglandinas, sendo mais eficazes em doenças inflamatórias. Infelizmente não proporcionam uma analgesia satisfatória nas dores de intensidade mais intensa e nas dores neuropáticas. Estes medicamentos podem também causar efeitos adversos gastrointestinais, renais e distúrbios na função plaquetária. Os inibidores seletivos da cicloxeganese II, teoricamente, não apresentariam estas complicações, mas suas potências analgésicas não diferem da dos AINH não seletivos 7.

O paracetamol parece exercer sua ação analgésica através da inibição da ciclooxigenase no sistema nervoso central. Sua potência analgésica é equivalente a dos AINH. Paracetamol não apresenta as complicações dos AINH, porém pode causar falência hepática, dose dependente, e não deve ser usado em hepatopatas. Apesar destas limitações, AINH e paracetamol, devem ser sempre as primeiras opções na dor crônica, quando não existir um motivo que os contra-indique 7.

Analgésicos adjuvantes constituem um grupo heterogêneo de medicamentos, cuja ação principal não seria analgesia, mas que em circunstâncias especiais funcionam como analgésicos ou otimizam analgesia de outros fármacos. Os mais freqüentemente usados em dor crônica não oncológica são os antidepressivos 8, os anticonvulsivantes 9 e a clonidina 10. Recentemente dois antagonistas do receptor NMDA vêm sendo utilizados por via oral em dores crônicas: cetamina 11, um anestésico dissociativo e dextrometorfan (D-levorfanol) 12 um antitussígeno.

Opióide é o termo genérico utilizado para definir toda substância, natural ou sintética, cuja ação analgésica se dá através da interação com os receptores opióides (Mµ, Delta e Kappa) e pode ser antagonizada pela naloxona. Morfina, um agonista Mµ, é a referência entre os opióides 13.

Os receptores opióides estão localizados principalmente no sistema nervoso central, embora na presença de inflamação eles possam se expressar no sistema nervoso periférico, o que abre uma nova perspectiva para o uso tópico destes medicamentos. Opióides são universalmente utilizados no tratamento da dor oncológica e dor aguda, embora alguns clínicos ainda resistam ao uso destes analgésicos principalmente pelo temor de uma de suas complicações, a depressão respiratória, e pela falta de conhecimento de alguns aspectos farmacológicos como a tolerância, a dependência física e psicológica 13.

Depressão respiratória é rara em pacientes com uso crônico de opióides, pois a presença de dor funcionaria como um "ativador" do centro respiratório. Tolerância é definida como a necessidade de aumentar gradativamente a dose medicamentosa para se obter o mesmo efeito analgésico inicial. Também se desenvolve para-efeitos adversos como náusea, sedação, depressão respiratória, disfunção cognitiva, entre outros. Embora um fenômeno freqüente nos modelos experimentais humanos e animais, tolerância não é um problema de significância maior na prática clínica, principalmente na população oncológica 13. Antagonistas dos receptores NMDA parecem minimizar o aparecimento deste fenômeno e têm sido utilizados em associação com os opióides 14. Dependência física, um fenômeno que também pode ocorrer com medicamentos não-opióides, caracteriza-se pelo aparecimento da síndrome de abstinência com a interrupção abrupta do opióide ou com a administração de um antagonista. Dependência física não constitui um problema clínico, na medida em que a dose do opióide pode ser gradativamente diminuída. Dependência psicológica seria o uso do opióide no sentido de experimentar o seu efeito euforizante em detrimento do alívio da dor. A prevalência é na realidade menor do que se supõe, principalmente na população com dor oncológica, embora não possamos negar que dependência psicológica ocorre e provavelmente com uma incidência maior na população com dor crônica benigna, principalmente naqueles pacientes com história prévia de fármaco-dependência 13,15.

Disfunção cognitiva seria um outro motivo de preocupação com o uso de opióides por um período prolongado. A literatura disponível é conflitante, com alguns trabalhos demonstrando esta disfunção e outros negando. Aparentemente, esta disfunção acontece quando a dose do opióide é aumentada, mas é de duração transitória 13,16,17.

O uso de opióides na dor crônica benigna é assunto de muitos debates e controvérsias 13,18-21. As publicações sobre o assunto, na maioria dos casos, são escassas e insipientes, não nos permitindo conclusões definitivas. Certamente existe uma parcela de pacientes que pode se beneficiar com o uso dos opióides, mas os parâmetros para seu uso ainda são frágeis. O conceito de que dor neuropática não responde aos opióides tem também sido desafiado 16,22. Ainda são necessários novos estudos melhor controlados, com maior seguimento e tamanho amostral que avaliem adequadamente o uso de opióides em dor crônica não oncológica.

Apesar destas controvérsias, opióides, principalmente os chamados opióides fracos (tramadol ou codeína), têm sido freqüentemente utilizados nas clínicas de dor em todo o mundo. A escolha destes fármacos deve-se primeiramente à falsa crença de que eles causariam menos dependência psicológica do que os chamados opióides fortes e também pelo fato de suas prescrições, em alguns países, não exigirem um receituário especial. Este opióides fracos, geralmente disponíveis numa formulação de liberação rápida, podem, na verdade, ser mais euforizantes do que os opióides fortes que apresentam formulações de liberação lenta (morfina, fentanil, oxicodona) ou daqueles que apresentam um tempo máximo de ação (metadona) (Tabela I). Além disso, os opióides fracos são geralmente compostos em associação com não-opióides (paracetamol, ibuprofeno etc), o que limita a dose devido aos efeitos adversos destes não-opióides 13.

Enquanto aguardamos respostas e critérios substanciais, avaliados por estudos de melhor qualidade, a experiência em clínicas de dor apresenta algumas recomendações, que embora não dogmáticas, podem ajudar o clínico nesta tarefa de prescrever opióides para dor crônica de origem não oncológica (Quadro I).

 

O PAPEL DA METADONA NA DOR CRÔNICA DE ORIGEM NÃO ONCOLÓGICA

A metadona é um opióide sintético, introduzido no mercado nos anos 60, que se popularizou na prevenção de síndrome de abstinência produzida pela interrupção abrupta da administração contínua de opióides 22. Os principais pacientes eram fármaco-dependentes ao uso de opióides, o que a estigmatizou, criando uma certa resistência ao seu uso como analgésico. Metadona é disponível na forma racêmica L-metadona, composta por 2 enantiômeros: R-metadona e S-Metadona 22-25. É um agonista dos receptores opióides Mµ, Delta e Kappa. A metadona também é um antagonista do receptor NMDA e parece bloquear a recaptação de serotonina e noradrenalina 22,23,26,27.

A absorção após administração oral de metadona em solução ou comprimidos é rápida e quase completa. O tempo médio de pico plasmático é 2,5 horas para metadona em solução e 3 horas para metadona em comprimidos. A biodisponibilidade oral é alta, variando de 0,67 até 0,95 22. É uma droga lipofílica e apresenta uma considerável distribuição tecidual, acumulando-se no espaço extravascular, sendo então liberada lentamente para o plasma, o que contribui para uma prolongada meia-vida que pode chegar a 24 horas. Apesar desta longa meia-vida, o efeito analgésico geralmente dura de 6 a 8 horas. Liga-se a proteínas plasmáticas em uma taxa de 86%. Sua potência analgésica é de até 5 a 10 vezes maior do que a da morfina 22,25,26.

A metabolização ocorre principalmente no fígado através de um processo de N-demetilação e os metabólitos são inativos 22,28-30. Metadona e seus metabólitos podem ser eliminados pelas fezes e urina. A excreção renal diminui com o tempo de uso e a metadona pode ser usada em pacientes com doença renal crônica. Metadona não é removida pela hemodiálise. Também está presente no leite materno em concentrações que teoricamente não impedem a amamentação, porém cruza a barreira placentária em concentração que pode causar síndrome de abstinência no recém-nascido de mães que usam metadona 22,23,25,27,28,31-33.

A metadona produz menos náusea, constipação e sedação do que a morfina. Seu efeito euforizante e a taxa de dependência psicológica e física são menores do que outros opióides, não possui metabólitos ativos e apresenta baixo custo. Com estas características, o interesse pela metadona como analgésico, principalmente na presença de dor neuropática, tem sido despertado. Entretanto, a controvérsia a respeito da biodisponibilidade, metabolismo e o tempo imprevisível da meia-vida da droga tem imposto barreiras ao seu uso mais freqüente 22.

A interação entre metadona e outras drogas é mais freqüente do que com morfina e ocorre principalmente pela indução e inibição do sistema citocromo P-450 34. A zidovudina (AZT) tem seu metabolismo e eliminação reduzidos, e sua dose deve ser reduzida na presença de metadona. Nevirapina e ritonavir diminuem a concentração plasmática da metadona 35. Paroxetina e fluoxetina têm efeito contrário 36. Carbamazepina acelera o metabolismo da metadona, enquanto gabapentina e ácido valpróico não o modificam 37.

A metadona é uma droga com eficácia e segurança comprovadas para tratamento de síndromes dolorosas relacionadas ao câncer 38,39. Também pode ocasionalmente oferecer alívio da dor crônica não oncológica, em pacientes considerados como resistentes a outros opióides, sendo um medicamento eficaz na rotação de opióides 40,41, desde que seja respeitada a sua maior potência em relação à morfina. Com o escalonamento correto da dose, analgesia e efeitos adversos podem ser balanceados adequadamente 40. Entretanto, poucos ensaios clínicos são encontrados na literatura, avaliando o tratamento de dor não oncológica com metadona 42-45. A maior parte destes estudos não dispõe de tamanho amostral, seguimento, critérios de inclusão e exclusão, informações clínicas sobre pacientes, síndromes dolorosas homogêneas, esquemas terapêuticos prévios ou controle adequado, sendo necessários novos estudos com método mais rígido e correto.

Pelas razões apresentadas a metadona pode ser uma opção no tratamento da dor crônica. Certamente, o manuseio da droga oferece um certo desafio, ausente em outros opióides. Pacientes no início do tratamento devem ser monitorizados mais freqüentemente. Cuidado especial deve ser dado ao paciente idoso e àqueles que utilizam outras medicações com efeitos sedativos. A resposta do paciente é o que determina a dose a ser utilizada. Pragmaticamente, diríamos que uma dose inicial de 5 mg poderia ser usada de 6 a 8 horas e uma reavaliação da resposta determinará a necessidade de aumentar ou não a dose. Quanto à freqüência de administração, a maioria dos pacientes obtém uma boa analgesia com um esquema de duas a três vezes ao dia (Quadro II) 22,26,38.39-48.

 

CONCLUSÕES

Os médicos geralmente rejeitam o uso de opióides para dor crônica não oncológica devido ao medo de dependência, tolerância, efeitos adversos graves e persistentes, e comprometimento da função física e psicossocial.

Um grande número de pacientes portadores de dor crônica não oncológica não obtém um bom controle da dor com os esquemas analgésicos convencionais. Opióides podem ser utilizados em algumas síndromes dolorosas, sendo a metadona uma importante opção. A metadona demonstra uma boa relação custo-benefício, pois apresenta a mesma eficácia de outros opióides, com menor custo e morbidade. A metadona representa uma alternativa efetiva e pode melhorar o controle da dor em alguns pacientes refratários a outros opióides como morfina, principalmente os portadores de dor neuropática. O uso de opióides na dor crônica não oncológica ainda é um assunto polêmico e as decisões implicam em riscos, que devem ser previstos e adequadamente controlados.

 

REFERÊNCIAS

01. Loeser JD, Melzack R - Pain: an overview. Lancet, 1999;353: 1607-1609        [ Links ]

01. Millan MJ - The induction of pain: an integrative review. Prog Neurobiol, 1999;57:1-164.        [ Links ]

03. Carr DB, Goudas LC - Acute pain. Lancet, 1999;353:2051-2058.        [ Links ]

04. Besson JM - The neurobiology of pain. Lancet, 1999;353: 1610-1615.        [ Links ]

05. Thomsen AB, Sorensen J, Sjogren P et al - Economic evaluation of multidisciplinary pain management in chronic pain patients: a qualitative systematic review. J Pain Symptom Manage, 2001;22:688-698.        [ Links ]

06. Ashburn MA, Staats PS - Management of chronic pain. Lancet, 1999;353:1865-1869.        [ Links ]

07. MacPherson RD - The pharmacological basis of contemporary pain management. Pharmacol Ther, 2000;88:163-185.        [ Links ]

08. Barkin RL, Fawcett J - The management challenges of chronic pain: the role of antidepressants. Am J Ther, 2000;7:31-47.        [ Links ]

09. Tremont-Lukats IW, Megeff C, Backonja MM - Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy. Drugs, 2000;60:1029-1052.        [ Links ]

10. Guay DR - Adjunctive agents in the management of chronic pain. Pharmacotherapy, 2001;21:1070-1081        [ Links ]

11. Fisher K, Coderre TJ, Hagen NA - Targeting the N-methyl- D-aspartate receptor for chronic pain management. Preclinical animal studies, recent clinical experience and future research directions. J Pain Symptom Manage, 2000;20:358-373.        [ Links ]

12. Weinbroum AA, Rudick V, Paret G et al - The role of dextromethorphan in pain control. Can J Anaesth, 2000;47: 585-596.        [ Links ]

13. McQuay H - Opioids in pain management. Lancet, 1999;353: 2229-2232.        [ Links ]

14. Allen RM, Dykstra LA - Role of morphine maintenance dose in the development of tolerance and its attenuation by an NMDA receptor antagonist. Psychopharmacology, 2000;148:59-65.        [ Links ]

15. Portenoy RK - Opioid therapy for chronic nonmalignant pain: a review of the critical issues. J Pain Symptom Manage, 1996;11:203-217.        [ Links ]

16. Dellemijn P - Are opioids effective in relieving neuropathic pain? Pain, 1999;80:453-462.        [ Links ]

17. Bruera E, Macmilian K - The cognitive effects of the administration of narcotic analgesics in patients with cancer pain. Pain, 1989;39:13-16.        [ Links ]

18. Dickenson AH - Evidence for a role of the NMDA receptor in the frequency dependent potentiation of deep dorsal horn nociceptive neurons following C fiber stimulation. Neuropharmacology, 1987;26:1235-1238.        [ Links ]

19. Elliot K, Hynansky A - Dextromethrphan attenuates and reverses analgesic tolerance to morphine. Pain, 1994;59: 361-368.        [ Links ]

20. Fisbain DA, Rosomoff HL - Drug abuse, dependence, and addiction in chronic pain patients. Clin J Pain, 1992;8:77-85.        [ Links ]

21. Haddox JD, Joranson D - The use of opioids for the treatment of chronic pain. Clin J Pain, 1997;13:6-8.        [ Links ]

22. Garrido MJ, Troconiz IF - Methadone: a review of its pharmacokinetic/pharmacodynamic properties. J Pahrmacol Toxicol, 1999;42:61-66.        [ Links ]

23. Codd E, Shank R - Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics : structural determinants and role in antinociception. J Pharmacol Exp Ther, 1995;274:1263-1270.        [ Links ]

24. Oxenham D, Farrer K - Methadone: opioid, N-methyl-D- aspartate antagonist or both? Palliat Med, 1998;12:302        [ Links ]

25- Davis MP, Walsh D - Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer, 2001;9:73-83.        [ Links ]

26. Pereira J, Lawlor P, Vigano A et al - Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage, 2001;22:672-687.        [ Links ]

27. Kristensen K, Blemmer T, Angelo HR et al - Stereoselective pharmacokinetics of methadone in chronic pain patients. Ther Drug Monit, 1996;18:221-227.        [ Links ]

28. Inturrisi CE, Colburn WA, Kaiko RF et al - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther, 1987;41:392-401.        [ Links ]

29. Kreek MJ - Long-term methadone maintenance therapy: effects on liver function. Annals of Internal Medicine, 1972;77:598-602.        [ Links ]

30. Novick DM, Kreek MJ - Methadone disposition in patients with chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther, 1981;30:353-362.        [ Links ]

31. Wojnar-Horton RE, Kristensen JH - Methadone distribution and excretion into breast milk of clients in a methadone maintenance program. Br J Clin Pharmacol, 1997;44:543-547.        [ Links ]

32. Wang EC - Methadone treatment during pregnancy. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs, 1999;28:615-622.        [ Links ]

33. Sullivan HR - Quantitative determination of methadone concentration in human blood, plasma and urine by gas chromatography. Res Comm Chem Pathol Pharmacol, 1972;3:467-478.        [ Links ]

34. Schlatter J, Madras J - Drug interactions with methadone. Presse Med, 1999;28:1381-1384.        [ Links ]

35. McCance-Katz EF, Rainey PM - Methadone effects on zidovudine disposition (AIDS Clinical Trials Group 262). J Acquir Immune Defic Syndr, 1998;18:435-443.        [ Links ]

36. Richelson E - Pharmacokinetic drug interactions of new antidepressants: a review of the effects on the metabolism of other drugs. Mayo Clin Proc, 1997;72:835-847.        [ Links ]

37. Swerdon M - Anticonvulsant drugs and chronic pain. Clin Neuropharmacol, 1984;7:51-87.        [ Links ]

38. Portenoy RK, Foley KM - Chronic use of opioid analgesics in non-malignant pain: report of 38 cases. Pain, 1986;25:171-86.        [ Links ]

39. Manfredi PL, Gonzales GR, Cheville AL et al - Methadone analgesia in cancer pain patients on chronic methadone maintenance therapy. J Pain Symptom Manage, 2001;21:169-174.        [ Links ]

40. Gagnon B, Bruera E - Differences in the ratios of morphine to methadone in patients with neuropathic pain versus non-neuropathic pain. J Pain Symptom Manage, 1999;18: 120-125.        [ Links ]

41. Gardner-Nix JS - Oral methadone for managing chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage, 1996;11:321-328.        [ Links ]

42. Jamison RN, Kauffman J, Katz NP - Characteristics of methadone maintenance patients with chronic pain. J Pain Symptom Manage, 2000;19:53-62.        [ Links ]

43. Hagen NA, Wasylenko E - Methadone: outpatient titration and monitoring strategies in cancer patients. J Pain Symptom Manage, 1999;18:369-375.        [ Links ]

44. McQuay H - Opioids in chronic non-malignant pain. BMJ, 2001;322:1134-1135.        [ Links ]

45. Susman E - Methadone safe and effective for treating cancer pain. The Lancet Oncology, 2001;2:329.        [ Links ]

46. Verhaak PFM, Kerssens JJ, Dekker J et al - Prevalence of chronic benign pain disorder among adults: a review of the literature. Pain, 1998;77:231-239.        [ Links ]

47. Fainsinger R, Schoeller T - Methadone in the management of cancer pain: a review. Pain, 1993;52:137-147.        [ Links ]

48. Levy MH - Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1996;335:1124-1132.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Dr. Sérgio Renato Guimarães Schmidt
Av Walter Só Jobim 480/101, Jardim Lindóia
91050-230 Porto Alegre, RS
E-mail:
aschmidt@ufrgs.br / apschmidtus@yahoo.com

Apresentado (Submitted) em 27 de novembro de 2001
Aceito (Accepted) para publicação em 25 de fevereiro de 2002
Recebido do (Received from) Serviço de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital Nossa Senhora da Conceição e Centro de Alívio da Dor do Hospital Mãe de Deus, Porto Alegre, RS