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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.53 no.1 Campinas Jan./Feb. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942003000100013 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Uso de dexmedetomidina em anestesiologia

 

Dexmedetomidine in anesthesiology

 

Uso de dexmedetomidina en anestesiologia

 

 

Nivaldo Ribeiro VillelaI; Paulo do Nascimento Júnior, TSAII

IPós-Graduando do Departamento de Anestesiologia da FMB, UNESP
IIProfessor Assistente Doutor do Departamento de Anestesiologia da FMB, UNESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é um novo agonista a2-adrenérgico que apresenta relação de seletividade entre os receptores a2:a1 de 1600:1, com importante ação sedativa e analgésica, bom controle hemodinâmico frente ao estresse e que pode produzir, por si só, anestesia. Este agente tem sido empregado para promover analgesia e sedação no período pós-operatório e nas unidades de tratamento intensivo. Devido à suas propriedades, recentemente, a dexmedetomidina passou a ser utilizada também na sala de operações, como fármaco coadjuvante em anestesia. Assim, este artigo faz uma revisão da literatura com relação ao uso da dexmedetomidina na prática anestésica.
CONTEÚDO: São apresentados os principais trabalhos com o emprego da dexmedetomidina em Anestesiologia, seja como medicação pré-anestésica, ou durante o ato anestésico-cirúrgico. O mecanismo de ação dos fármacos a2-agonistas e as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina também são revistos neste artigo.
CONCLUSÕES: O uso da dexmedetomidina como medicação pré-anestésica, durante anestesia, ou no período pós-operatório, promove boa estabilidade hemodinâmica. Há redução do consumo de anestésicos durante a anestesia. Os pacientes sedados com a dexmedetomidina podem ser despertados, quando solicitados, e tornarem-se cooperativos. Mesmo doses elevadas do fármaco não provocam depressão respiratória. Bradicardia é um efeito adverso observado com freqüência, problema amenizado pela administração lenta da droga. Assim, a dexmedetomidina torna-se importante recurso adicional para a prática clínica da Anestesiologia, com possibilidade de uso em diversos tipos de pacientes e procedimentos cirúrgicos.

Unitermos: ANALGÉSICOS: dexmedetomidina


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Dexmedetomidine is a new a2-adrenergic agonist with a selectivity ratio of 1600:1 (a2:a1). It has important sedative and analgesic effects, good hemodynamic control at stress situations and may, by itself, induce anesthesia. This drug has been used to promote postoperative and intensive care sedation and analgesia. Due to such properties, dexmedetomidine has recently become a co adjuvant drug for anesthesia. So, this is a review of the literature about dexmedetomidine in anesthesia.
CONTENTS: Major studies on dexmedetomidine in Anesthesiology are presented, both as premedication and during anesthesia. Action mechanisms of a2-adrenergic agonists and dexmedetomidine pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are also reviewed in this paper.
CONCLUSIONS: Dexmedetomidine premedication, infusion during anesthesia or in the postoperative period improves hemodynamic stability. Anesthetic consumption is decreased during anesthesia. Patients sedated with dexmedetomidine may awake, when requested and become cooperative. Even high dexmedetomidine doses do not cause respiratory depression. Bradycardia is a frequent side effect which may be minimized by slow drug infusion. So, dexmedetomidine is an important additional resource to anesthetic practice that may be used in different patients and surgical procedures.

Key Words: ANALGESICS: dexmedetomidine


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es un nuevo agonista a2-adrenérgico que presenta relación de selectividad entre los receptores a2:a1 de 1600:1, con importante acción sedativa y analgésica, buen control hemodinámico frente al estrés y que puede producir, por si sólo, anestesia. Este agente ha sido empleado para promover analgesia y sedación en el período pós-operatorio y en las unidades de tratamiento intensivo. Debido a sus propiedades, recientemente, la dexmedetomidina pasó a ser utilizada también en la sala de operaciones, como fármaco coadyuvante en anestesia. Así, este artículo hace una revisión de la literatura con relación al uso de la dexmedetomidina en la práctica anestésica.
CONTENIDO: Fueron presentados los principales trabajos con el empleo de la dexmedetomidina en Anestesiologia, sea como medicación pré-anestésica, o durante el acto anestésico-cirúrgico. El mecanismo de acción de los fármacos a2-agonistas y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dexmedetomidina también son revistos en este artículo.
CONCLUSIONES: El uso de la dexmedetomidina como medicación pré-anestésica, durante anestesia, o en el período pós-operatorio, promueve buena estabilidad hemodinámica. Hay reducción del consumo de anestésicos durante la anestesia. Los pacientes sedados con la dexmedetomidina pueden ser despertados, cuando solicitados, y se tornan cooperativos. Aun cuando hay dosis elevadas del fármaco no provocan depresión respiratoria. Bradicardia es un efecto adverso observado con frecuencia, problema amenizado por la administración lenta de la droga. Así, la dexmedetomidina se hace importante recurso adicional para la práctica clínica de la Anestesiologia, con posibilidad de uso en diversos tipos de pacientes y procedimientos quirúrgicos.


 

 

INTRODUÇÃO

Adexmedetomidina, o enantiômero dextrógiro da medetomidina, é um agonista a2-adrenérgico superseletivo, apresentando relação de seletividade entre os receptores a2: a1 de 1600:1, com importante ação sedativa e analgésica, diminuindo em até 95% a concentração alveolar mínima (CAM) do halotano em estudos experimentais 1. O efeito sedativo, mesmo em doses elevadas, não é acompanhado de depressão respiratória e também permite que os pacientes sejam facilmente despertados, permanecendo cooperativos, tornando a dexmedetomidina muito útil para promover analgesia e sedação no período pós-operatório e na unidade de tratamento intensivo 2.

Os fármacos a2-agonistas foram sintetizados no início da década de 60 e utilizados na prática clínica inicialmente como descongestionantes nasais e, posteriormente, como agentes anti-hipertensivos 3. Com o surgimento dos inibidores da enzima conversora da angiotensina e dos antagonistas â-adrenérgicos mais seletivos, seu uso passou a ser menos difundido, sendo, então, classificados como drogas de terceira linha para tratamento da hipertensão arterial 4. Estudos subseqüentes mostraram que esse grupo farmacológico também apresentava atividade analgésica, sedativa, ansiolítica e simpatolítica, surgindo interesse no seu emprego em Anestesiologia 5, pela possibilidade de reduzir o consumo de anestésicos e opióides, bem como pela profilaxia e tratamento da isquemia miocárdica no período per-operatório 6,7. Embora vários estudos experimentais e clínicos mostrem grandes benefícios no seu uso durante anestesia e tenhamos mais conhecimentos a respeito dos seus mecanismos fundamentais de ação do que de outros vários agentes anestésicos em uso 8, essas drogas permanecem ainda sendo muito pouco utilizadas pelos anestesiologistas, talvez pela pouca familiaridade com o fármaco, dificuldade de acesso ao medicamento, ou mesmo, receio dos efeitos colaterais 4.

Com o desenvolvimento de agentes que apresentam maior especificidade pelos receptores a2-adrenérgicos, como a dexmedetomidina, com ação mais intensa sobre a vigília, bom controle hemodinâmico frente ao estresse e que produz, por si só, anestesia 9, surge novo interesse na utilização destes fármacos em Anestesiologia 9,10.

Depois de vários estudos experimentais e clínicos, o uso da dexmedetomidina em humanos foi aprovado nos Estados Unidos em 1999 11. Sua utilização, neste país, tem sido para promover analgesia e sedação em pacientes acamados em unidades de cuidados intensivos. Contudo, a possibilidade de obter-se maior estabilidade hemodinâmica, em resposta a intubação traqueal e ao estresse cirúrgico, redução da necessidade de anestésicos, sedação e analgesia 10, bem como a disponibilidade de um antagonista específico, o atipamezol 12, tornam esta droga bastante promissora como coadjuvante da anestesia.

Este artigo faz uma revisão da literatura com relação ao uso da dexmedetomidina na prática anestésica.

 

MECANISMO DE AÇÃO

Os receptores a2-adrenérgicos são classificados em a2A, a2B e a2C, conforme sua ação farmacológica e em a2C10, a2C2 e a2C4, conforme a localização cromossômica dos genes que os codificam e correspondem, respectivamente, aos a2A, a2B e a2C 13.

Os receptores a2pré-juncionais são principalmente os a2A, embora possam estar presentes também os a2C 14. Eles inibem a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas e nos neurônios noradrenérgicos no sistema nervoso central 15. Todos os três subtipos de receptores podem ser identificados nas terminações pós-sinápticas dos músculos lisos dos vasos e promovem vasoconstrição, sendo que os a2C estão localizados principalmente nas veias 14. São encontrados em grande número de tecidos, como fígado, pâncreas, plaquetas, rins, tecido adiposo e olhos, promovendo diferentes funções fisiológicas 15.

O receptor a2-adrenérgico é um receptor transmembrana e funcionalmente ligado à proteína G sensível à toxina pertussis 16. Sua ação pré-juncional ocorre principalmente por inibição dos canais de cálcio, ativação dos canais de potássio pré-sinápticos e modulação direta de componentes do aparato de liberação vesicular de noradrenalina na terminação nervosa. Uma vez estimulado, esse receptor bloqueia a adenilciclase, diminuindo a formação de AMPc, que regula várias funções celulares 17.

A dexmedetomidina liga-se também aos receptores imidazolínicos. Estes receptores são classificados em I1, localizados no cérebro e I2, localizados no cérebro, rins e pâncreas. Eles promovem hipotensão arterial de origem central e apresentam atividade antiarrítmica. É provável que algumas alterações provocadas pelos fármacos a2-agonistas sejam mediadas por esses receptores 17.

 

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

A meia vida de distribuição da dexmedetomidina é de 9 minutos e a de eliminação, 2,25 horas. A depuração é 0,529 l.h-1.kg-1 11,18. Cerca de 94% da dexmedetomidina ligavam-se a albumina e a a1-glicoproteína. É metabolizada no fígado e eliminada, após metilação e glicoronidação, principalmente pelos rins 19.

Cunnigham e col. observaram aumento importante na meia vida de eliminação (7,5 horas) e diminuição na depuração da dexmedetomidina em pacientes com insuficiência hepática 20.

Em estudo realizado por Dutta e col. 21, que avaliaram o débito cardíaco de voluntários que receberam doses progressivas de dexmedetomidina, foi observada redução na depuração da dexmedetomidina em até 20%, concomitante à diminuição do débito cardíaco. Redução só evidenciada quando se atingiram concentrações plasmáticas da droga bem acima das utilizadas clinicamente (cerca de 14 vezes).

Wolf e col. 22 avaliaram a farmacocinética da dexmedetomidina em 5 voluntários com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de 24 horas menor que 30 ml.min-1) que receberam infusão venosa de 0,6 µg.kg-1, em 10 minutos. Houve diminuição da meia vida de eliminação da droga e os pacientes permaneceram sedados por um período maior que o grupo controle. Os autores justificaram o aumento no tempo de sedação, embora tenha havido diminuição na meia vida de eliminação, pela menor ligação protéica do medicamento nestes pacientes.

Ala-Kokko e col. 23 compararam a transferência placentária da dexmedetomidina e da clonidina em modelo experimental de cotilédones placentários humanos perfundidos. Houve maior retenção placentária da dexmedetomidina, diminuindo a exposição da droga do lado fetal. Esta alteração pode ser explicada por ser a droga mais lipofílica que a clonidina ou, conforme a segunda possibilidade proposta pelo grupo, a dexmedetomidina ter maior afinidade pelos receptores imidazolínicos, já que a placenta os possui em abundância.

Kallio e col. 24 publicaram o primeiro trabalho sobre os efeitos da dexmedetomidina em seres humanos. Neste estudo, 5 voluntários receberam doses crescentes de dexmedetomidina em quatro momentos. As doses foram 12,5 ìg, 25 µg, 50 µg e 75 µg, por via venosa, injetadas em um intervalo de 30 segundos. Observaram diminuição da pressão arterial, sistólica e diastólica, em até 18%. Houve discreto aumento da pressão arterial, com posterior diminuição, após a injeção da dose mais alta (75 µg). Ocorreu diminuição da freqüência cardíaca nas três maiores doses, sendo a diminuição mais acentuada nas duas maiores doses. A noradrenalina plasmática diminuiu em até 92%. O nível sérico do hormônio do crescimento aumentou significativamente, em relação dose-dependente, enquanto o cortisol plasmático diminuiu, sem haver, contudo, relação entre o nível sérico e a dose de dexmedetomidina empregada.

Khan e col. 18 estudaram a farmacocinética e a farmacodinâmica de duas doses de dexmedetomidina, em comparação com placebo, em 9 voluntários anestesiados com isoflurano. As concentrações plasmáticas da droga foram 0,3 ng.ml-1 e 0,6 ng.ml-1. A CAM do isoflurano para prevenir resposta motora foi de 0,72% no grupo que recebeu 0,3 ng.ml-1 de dexmedetomidina, 0,52% no de 0,6 ng.ml-1 e 1,05% no grupo placebo. Após 0,36 horas, 1,62 horas e 2,22 horas do término da infusão da droga e do agente inalatório, 50% dos indivíduos ainda apresentavam algum grau de sedação nos grupos placebo, baixa dose e alta dose de dexmedetomidina, respectivamente. O grupo placebo apresentou recuperação das funções cognitivas mais rápido, mas ao término de 3 horas da infusão, os grupos de baixa dose e placebo apresentaram comprometimento cognitivo semelhante. Após 4 horas, os três grupos se igualaram. As médias da freqüência cardíaca e da pressão arterial sistólica e diastólica foram menores nos grupos que receberam a droga, mesmo antes de iniciar a anestesia com o isoflurano. Houve 12 episódios de hipotensão arterial que necessitaram de intervenção medicamentosa, sendo que nenhum no grupo placebo. Não ocorreu diferença nos parâmetros respiratórios e a incidência de náuseas e vômitos foi semelhante entre os grupos.

Dyck e col. 25 estudaram as alterações hemodinâmicas e a farmacocinética da dexmedetomidina em dez voluntários, que receberam a dose de 2 µg.kg-1, em infusão venosa e, após duas semanas, a mesma dose por via muscular. A droga apresentou perfil farmacológico muito semelhante ao fentanil, com grande distribuição tecidual e depuração hepática. Quando utilizada a via muscular, apresentou biodisponibilidade de 70% a 80% e o pico de concentração plasmática ocorreu em cerca de 15 minutos. A infusão venosa em 5 minutos promoveu alteração bifásica da pressão arterial, com aumento inicial, acompanhada de bradicardia, provavelmente reflexa, e posterior diminuição da pressão arterial. Estas alterações não foram observadas quando foi empregada a via muscular.

Ebert e col. 26 pesquisaram o comportamento hemodinâmico, o grau de sedação, a memória e a analgesia em dez indivíduos que receberam dexmedetomidina através de infusão alvo controlada para manter sete concentrações plasmáticas diferentes (0,5, 0,8, 1,25, 2,0, 3,2, 5,0 e 8 ng.ml-1), de forma progressiva. O nível plasmático de noradrenalina diminuiu 66%, mesmo na concentração sangüínea mais baixa da droga. A adrenalina plasmática diminuiu 60%. Houve redução da pressão arterial em 13% nas duas primeiras etapas do experimento. Com o aumento da concentração plasmática da droga, ocorreu aumento da pressão arterial, em média 12%. Ao se atingir o nível plasmático da droga de cerca de 1,9 ng.ml-1, houve aumento significativo da pressão venosa central, pressão da artéria pulmonar ocluída, pressão média da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar e sistêmica. O grau de sedação aumentou concomitantemente à concentração sangüínea do fármaco, sendo que, ao se atingir a concentração mais alta, os pacientes permaneceram não responsíveis, mesmo com estímulos vigorosos. Ressalta-se o fato de que não ocorreu depressão respiratória durante o experimento. Quatro horas após o término da infusão, todos os pacientes apresentavam grau de sedação semelhante ao momento controle. A partir de concentrações plasmáticas acima de 1,25 ng.ml-1, houve comprometimento da memória recente. A pontuação da escala análoga visual para mensuração subjetiva da dor diminuiu em 14%, já no primeiro momento. O aumento da concentração plasmática da dexmedetomidina promoveu diminuição linear na resposta a dor, sendo que os indivíduos que receberam a dose mais alta não responderem ao estímulo doloroso.

Talke e col. 27 estudaram os efeitos da dexmedetomidina sobre o limiar de sudorese, vasoconstrição e tremores em 9 voluntários que receberam, através de infusão alvo controlada, concentrações sangüíneas da droga de 0,3 e 0,6 ng.ml-1, em comparação com placebo. Os indivíduos foram aquecidos até evidenciar sudorese e, depois, resfriados para promover vasoconstrição e tremores. A dexmedetomidina não alterou o limiar de sudorese, mas modificou o de vasoconstrição e tremores de forma significativa, mostrando ser a droga capaz de produzir hipotermia nos pacientes expostos a temperaturas baixas dentro da sala de cirurgia, bem como eficaz em evitar os tremores pós-anestésicos.

Dutta e col. 28 avaliaram a interação farmacodinâmica entre o propofol e a dexmedetomidina em indivíduos sadios que receberam placebo ou dexmedetomidina, através de infusão alvo controlada, para manter a concentração sérica em 0,7 ng.ml-1. Foi realizada, então, administração de propofol em concentrações plasmáticas progressivas até que os indivíduos estivessem sedados a ponto de não mais conseguir segurar uma seringa, que houvesse perda do reflexo ciliar e ausência de resposta motora a um estímulo elétrico. No grupo controle, a dose de propofol para perda de resposta motora ao estímulo elétrico, perda do reflexo ciliar e incapacidade de segurar a seringa foi de 6,63, 1,98 e 1,14 µg.ml-1, respectivamente. Nos indivíduos que receberam a dexmedetomidina, as doses de propofol foram de 3,89 µg.ml-1 para perda da resposta motora ao estímulo elétrico, 0,64 µg.ml-1 para perda do reflexo ciliar e 0,28 µg.ml-1 para incapacidade de segurar a seringa.

Talke e col. 29 pesquisaram o efeito da dexmedetomidina, em concentração plasmática de 0,68 a 1,24 ng.ml-1, sobre o bloqueio neuromuscular com rocurônio em voluntários anestesiados com propofol e alfentanil. Houve diminuição no valor de T1 (contração muscular do 1º estímulo) de 51% para 44%, aumento na concentração plasmática de rocurônio durante a infusão da dexmedetomidina, aumento da pressão arterial sistólica e diminuição do fluxo sangüíneo periférico. Os autores concluíram que a vasoconstrição induzida pela dexmedetomidina pode interferir com a farmacocinética do rocurônio. Embora estas alterações tenham sido estatisticamente significativas, é improvável que tenham algum significado clínico.

 

USO EM ANESTESIA

A dexmedetomidina é apresentada sob a forma de cloridrato, em solução límpida, incolor e isotônica, com pH de 4,5 a 7. A solução não contém conservantes, aditivos ou estabilizantes químicos. Pode ser empregada como medicação pré-anestésica ou associada à anestesia. Há relatos de seu uso por via venosa 25,26, muscular 25 ou peridural 30.

Quando a via venosa é utilizada, a dose inicial deve ser administrada, de preferência, em intervalo mínimo de 10 minutos 21. A injeção rápida está associada com aumento inicial da pressão arterial, acompanhada, freqüentemente, por diminuição reflexa da freqüência cardíaca, decorrente da ativação periférica dos receptores a2-agonistas 25.

Medicação Pré-Anestésica

O primeiro relato do uso da dexmedetomidina em anestesia foi como medicação pré-anestésica em 20 mulheres que foram submetidas à curetagem uterina 31. As pacientes foram divididas em quatro grupos e receberam 0,167, 0,33, 0,67 e 1 µg.kg-1 de dexmedetomidina, por via venosa, 15 minutos antes da indução da anestesia. A anestesia foi realizada com tiopental sódico e N2O. Houve diminuição dose-dependente da necessidade de tiopental sódico, tanto na indução quanto na manutenção da anestesia. A pressão arterial sistólica diminuiu em todos os grupos após a infusão da droga, porém não apresentou correlação com a dose. A pressão arterial diastólica também diminuiu sem relação com a dose e, no grupo que recebeu 1 µg.kg-1, permaneceu abaixo dos valores iniciais por período mais prolongado. Ocorreu diminuição da freqüência cardíaca 10 minutos após a administração das duas maiores doses de dexmedetomidina e discreto aumento na freqüência cardíaca das pacientes que receberam a menor dose. A concentração plasmática de noradrenalina diminuiu em um terço nos grupos que receberam 0,67 e 1 µg.kg-1 e não se alterou no grupo de menor dose. Não houve alteração do nível plasmático da adrenalina em nenhum grupo. O cortisol plasmático não apresentou alteração após a infusão ou logo após o procedimento cirúrgico, porém aumentou 30 minutos após a cirurgia, em todos os grupos. A dexmedetomidina diminuiu, em relação direta com a dose, o tempo necessário para recuperação da consciência ao término da administração de óxido nitroso. Os principais efeitos colaterais foram boca seca e sonolência. Os autores concluíram que, provavelmente, a dose entre 0,33 e 0,67 µg.kg-1 seja a dose ideal quando a dexmedetomidina é utilizada como medicação pré-anestésica em cirurgias de pequeno porte.

Aho e col. 32 avaliaram três doses de dexmedetomidina (0,6, 1,2 e 2,4 µg.kg-1), por via muscular, comparando-as com dois grupos que receberam oxicodona (0,13 mg.kg-1) ou placebo. Cada grupo foi constituído por 20 mulheres que seriam submetidas à cirurgia laparoscópica ginecológica. A injeção foi realizada 45 a 60 minutos antes da indução da anestesia. A anestesia foi realizada com tiopental sódico, isoflurano, N2O/O2 (70%/30%) e vecurônio. O pneumoperitônio foi mantido com pressão de 10 a 12 mmHg. O grau de sedação após 45 a 60 minutos da medicação pré-anestésica foi semelhante entre os grupos que receberam dexmedetomidina e oxicodona. As pacientes que receberam a maior dose de dexmedetomidina permaneceram mais calmas, porém quando avaliada a fadiga, através do preenchimento de um questionário antes e após a medicação pré-anestésica, as pacientes que receberam a dose de 2,4 µg.kg-1 apresentaram pontuação maior. Houve diminuição da pressão arterial média (PAM) no grupo da dexmedetomidina, de forma dose-dependente, bem como controle significativo e dose-dependente da PAM após a intubação traqueal. Durante a laparoscopia, ocorreu aumento da PAM em todos os grupos, sendo este aumento menor nos pacientes que receberam a dose de 2,4 µg.kg-1 de dexmedetomidina. Este grupo também apresentou menor aumento da freqüência cardíaca após a intubação traqueal e na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA). Oito das vinte pacientes deste grupo necessitaram de atropina por apresentarem freqüência cardíaca menor que 40 bpm. A concentração do cortisol plasmático foi menor antes da indução, nos grupos de 2,4 µg.kg-1 de dexmedetomidina e da oxicodona. A dexmedetomidina promoveu diminuição de 70% do nível plasmático da noradrenalina e minimizou o aumento da adrenalina plasmática após a intubação traqueal. Não houve diferença entre os grupos na necessidade de analgésicos no período pós-operatório.

Levanen e col. 33 compararam a dexmedetomidina (2,5 µg.kg-1) e o midazolam (0,07 mg.kg-1), por via muscular, como medicação pré-anestésica em pacientes anestesiados com cetamina, óxido nitroso e vecurônio, para cirurgias eletivas superficiais (hérnia inguinal, varicocele ou hidrocele). O grupo da dexmedetomidina apresentou diminuição da freqüência cardíaca antes da indução da anestesia. Após a intubação traqueal, a pressão arterial sistólica aumentou em 38 mmHg, enquanto no grupo do midazolam aumentou 47 mmHg. Não houve diferença na pressão arterial diastólica, mas a freqüência cardíaca apresentou aumento menor no grupo da dexmedetomidina após a laringoscopia e a intubação traqueal. Durante a cirurgia, no grupo da dexmedetomidina, a freqüência cardíaca, a pressão arterial sistólica e a diastólica mantiveram-se próximas aos valores basais, enquanto no grupo do midazolam houve aumento em torno de 15 mmHg e 10 bpm. Apenas 10% dos pacientes que receberam dexmedetomidina necessitaram de dose complementar de cetamina e 70% dos pacientes que receberam midazolam necessitaram de outras doses. Cinqüenta e cinco por cento dos pacientes que receberam dexmedetomidina e 5% dos que receberam midazolam necessitaram de atropina para tratar bradicardia (freqüência cardíaca menor que 45 bpm). Dois pacientes que receberam o agonista a2-adrenérgico apresentaram hipotensão arterial, que foi revertida apenas com reposição hídrica. Seis horas após o procedimento, ainda havia diferença significativa nos parâmetros hemodinâmicos entre os dois grupos. Não houve diferença no tempo de despertar entre os dois grupos. O grupo da dexmedetomidina apresentou melhor desempenho psicomotor antes da indução da anestesia, pois embora estivessem sedados, respondiam adequadamente ao serem estimulados, voltando a dormir quando deixados tranqüilos. Este grupo permaneceu mais sedado na SRPA. Alterações do sistema nervoso central, decorrentes da ação da cetamina, foram mais freqüentes no grupo do midazolam (55%) que no da dexmedetomidina (5%), sendo o sintoma mais comum sonhos desagradáveis. Amnésia anterógrada foi mais freqüente com o midazolam. Não houve diferença entre os dois grupos no consumo de analgésicos na SRPA.

Aantaa e col. 34 avaliaram 49 mulheres que foram submetidas à histerectomia abdominal sob anestesia geral, distribuindo-as em três grupos para receber placebo ou infusão de dexmedetomidina, suficiente para manter concentrações plasmáticas em 0,3 ng.ml-1 ou 0,6 ng.ml-1. A infusão foi iniciada 15 minutos antes da indução e interrompida após a incisão da pele. A anestesia foi realizada com tiopental sódico e alfentanil. Após a intubação traqueal, foi administrado isoflurano com concentração de 1 CAM para o grupo controle, 0,6 CAM no grupo com 0,3 ng.ml-1 e 0,3 CAM no grupo com 0,6 ng.ml-1 e, após 15 minutos, foi avaliada a resposta motora do paciente à incisão da pele. Caso houvesse ou não reação das pacientes, a CAM do isoflurano era ajustada em 0,1%, para mais ou para menos, na próxima paciente. A CAM do isoflurano foi 47% e 35% menor nos grupos de 0,6 ng.ml-1 e 0,3 ng.ml-1 de dexmedetomidina, respectivamente. Ocorreu diminuição da necessidade de tiopental em 17% e 30% nos grupos de baixa e alta dose de dexmedetomidina, quando comparados com o controle.

Lawrence e De Lange 35, em comparação com placebo, avaliaram os efeitos da dexmedetomidina, na dose venosa única de 2 µg.kg-1, como medicação pré-anestésica, em pacientes submetidos a pequenas cirurgias ortopédicas e gerais. Os pacientes foram anestesiados com tiopental, N2O/O2, fentanil e isoflurano, conforme a necessidade. Apenas 24% dos pacientes que receberam dexmedetomidina necessitaram de complementação com o agente inalatório, enquanto que no grupo controle foram 72%. A concentração média necessária do isoflurano foi expressivamente diminuída com a dexmedetomidina. A laringoscopia e a intubação traqueal não alteraram a pressão arterial sistólica no grupo tratado, que aumentou em 31 mmHg no grupo controle. A pressão arterial diastólica aumentou em 1 mmHg e 26 mmHg e a freqüência cardíaca em 13 bpm e 29 bpm nos grupos da dexmedetomidina e controle, respectivamente. Com a dexmedetomidina, houve diminuição de 70% da noradrenalina e adrenalina plasmáticas. Os pacientes estudados necessitaram de menos analgésicos e antieméticos que os do grupo controle. Na SRPA, ocorreu bradicardia (freqüência cardíaca menor que 45 bpm) em 56% dos pacientes que receberam dexmedetomidina contra nenhum do grupo controle. Um paciente que recebeu dexmedetomidina desenvolveu freqüência cardíaca menor que 33 bpm e hipotensão arterial sistólica (71 mmHg) 2 horas após sua chegada na SRPA.

Fragen e Fitzgerald 36 estudaram o efeito de duas doses de dexmedetomidina sobre a CAM do sevoflurano em adultos, durante a incisão da pele. Os pacientes foram divididos em 3 grupos, sendo um grupo controle (placebo) e os outros dois receberam infusão de dexmedetomidina para manter a concentração plasmática em 0,3 ng.ml-1 e 0,6 ng.ml-1. A CAM do sevoflurano foi mantida no grupo controle em 2% e em 1,5% e 1% nos grupos de maior e menor dose de dexmedetomidina, respectivamente. Após a manutenção por 15 minutos dessas concentrações, foi feita a incisão na pele do paciente e, conforme houvesse reação ou não do paciente, haveria aumento ou diminuição na concentração expirada do agente inalatório em 0,25% no próximo sujeito. Houve diminuição de 17% na CAM do sevoflurano no grupo com concentração plasmática da dexmedetomidina de 0,6 ng.ml-1. Não houve diferença significativa na CAM do sevoflurano no grupo controle e no grupo com a dose menor de dexmedetomidina.

Em pacientes submetidos à cirurgia plástica sob anestesia geral, as alterações hemodinâmicas e o consumo de oxigênio (VO2) per-operatório foram estudados conforme o uso, como medicação pré-anestésica, de clonidina (4 µg.kg-1), dexmedetomidina (2,5 µg.kg-1) ou placebo, por via muscular 37. Observou-se diminuição no VO2 em 8% no momento da indução anestésica, nos dois grupos que receberam os a2-agonistas, e 17% após a cirurgia. Durante o procedimento cirúrgico, não houve diferença significativa entre os três grupos, provavelmente pelo fato da VO2 ter sido influenciada pela técnica anestesia. Tanto a clonidina quanto a dexmedetomidina promoveram diminuição da pressão arterial e da freqüência cardíaca de magnitude semelhante, porém, uma paciente que recebeu dexmedetomidina apresentou parada sinusal durante a laringoscopia.

A eletroconvulsoterapia (ECT) é um, tipo de tratamento utilizado para desordens depressivas graves e está freqüentemente associada com respostas hemodinâmicas agudas (hipertensão arterial e taquicardia) 38. Fu e White 39 avaliaram o benefício da utilização da dexmedetomidina como medicação pré-anestésica nestes procedimentos. Foram estudados 24 tratamentos com ECT em seis pacientes idosos, divididos em 3 grupos, sendo um grupo controle (placebo) e os outros dois com doses de 0,5 e 1 µg.kg-1 de dexmedetomidina por infusão venosa, 10 a 30 minutos antes da realização dos procedimentos. A anestesia consistiu em 0,1 a 0,2 mg de glicopirrolato, 10 mg de labetalol, 1 mg.kg-1 de metohexital e 1,3 a 1,5 mg.kg-1 de succinilcolina. Os autores não encontraram diferença nas variáveis hemodinâmicas entre os grupos tratados e o controle, antes ou após a ECT. Houve discreto aumento no tempo de atividade convulsiva, motora e eletroencefalográfica, nos pacientes tratados com dexmedetomidina. Estes pacientes também apresentaram maior nível de sedação e permaneceram por tempo mais prolongado na SRPA.

Peden e col. 40 avaliaram o efeito da dexmedetomidina sobre a concentração plasmática necessária de propofol para suprimir a consciência e a resposta motora durante anestesia com propofol e alfentanil, em pacientes submetidos a cirurgias gerais superficiais. Nesse estudo houve necessidade de redução das doses de dexmedetomidina por duas vezes, por razão do surgimento de efeitos adversos (bradicardia sinusal e parada sinusal). Os pacientes receberam dose inicial de 0,45 µg.kg-1, em 15 minutos seguidos de infusão de 0,18 µg.kg-1.h-1, até que se realizasse a incisão da pele. Esses pesquisadores encontraram diminuição de 40% na dose total de propofol necessária para produzir perda da consciência, em comparação com os resultados de outros autores que, em modelo semelhante, avaliaram a perda da consciência de indivíduos com o uso de doses progressivas de propofol.

Na tabela I estão resumidos os dados dos artigos sobre o uso da dexmedetomidina como medicação pré-anestésica.

Uso Durante Anestesia

Aho e col. 41 relataram o uso de dexmedetomidina para manutenção da anestesia em pacientes submetidas à histerectomia abdominal. Inicialmente, em análise aberta, foram utilizados quatro regimes de infusão de dexmedetomidina, com início da administração 10 minutos antes da indução da anestesia e doses variando entre 120 ng.kg-1.min-1 (dose inicial) + 6 ng.kg-1.min-1 (dose de manutenção) e 270 ng.kg-1.min-1 + 13,5 ng.kg-1.min-1. A anestesia foi realizada com fentanil, tiopental, N2O/O2 (70%/30%) e isoflurano, conforme a necessidade, para manter a PAM entre -30% a +15% e a freqüência cardíaca entre -40% a +20% dos valores basais. Houve aumento dose-dependente da PAM, após a dose inicial. Os pacientes que receberam as maiores doses apresentaram aumento da PAM acima de 30% dos valores iniciais. Houve redução dose-dependente da freqüência cardíaca, sendo que a menor freqüência cardíaca ocorreu cerca de 8 minutos após o início da infusão. Houve redução no consumo do agente inalatório em todas as pacientes. A segunda etapa do estudo envolveu comparação da dose de dexmedetomidina de 170 ng.kg-1.min-1 (dose inicial) + 8,5 ng.kg-1.min-1 (dose de manutenção) com placebo, seguindo-se o mesmo esquema de anestesia realizado na primeira etapa. Não houve necessidade de complementação com isoflurano no grupo da dexmedetomidina em 50% dos pacientes. Houve diminuição de mais de 90% na CAM do isoflurano no grupo tratado e nenhum paciente relatou lembranças durante a anestesia. Não houve alteração significativa na PAM após a intubação traqueal, durante a cirurgia ou uma hora após o término do procedimento. A freqüência cardíaca diminuiu significantemente após a infusão inicial, após a laringoscopia e uma hora após a cirurgia no grupo tratado, sendo que 40% das pacientes apresentaram freqüência cardíaca menor que 40 bpm, necessitando de tratamento com atropina. Não houve diferença no tempo de despertar entre os grupos.

Talke e col. 42, em comparação com placebo, estudaram três doses de dexmedetomidina, em concentração plasmática de 0,15 ng.ml-1, 0,30 ng.ml-1 e 0,45 ng.ml-1, iniciadas uma hora antes da indução da anestesia e mantidas até 48 horas no período pós-operatório, de pacientes submetidos a grandes cirurgias vasculares. A anestesia foi realizada com alfentanil, tiopental, vecurônio, N2O/O2 (70%/30%) e isoflurano, conforme a necessidade para manter os parâmetros hemodinâmicos dentro de limites previamente determinados. Houve diminuição na freqüência cardíaca (menor dose, 11%; dose intermediária, 5%; e maior dose, 20%) e da pressão arterial sistólica (menor dose, 3%; dose intermediária, 12%; e maior dose, 20%) nos pacientes que receberam dexmedetomidina, sendo que estes pacientes necessitaram uso de drogas vasoativas com mais freqüência no per-operatório para manter estabilidade hemodinâmica. Quarenta e quatro por cento dos pacientes tratados necessitaram de anticolinérgico para tratar a bradicardia durante a cirurgia, contra nenhum do grupo controle. No período pós-operatório, os grupos tratados apresentaram menor incidência de taquicardia, tendo sido necessário o uso de esmolol no grupo controle e no de menor dose de dexmedetomidina.

Jalonen e col. 43 estudaram o uso de dexmedetomidina, em comparação com placebo, em pacientes selecionados para cirurgia de revascularização do miocárdio. A dose inicial de dexmedetomidina foi de 50 ng.kg-1.min-1 por 30 minutos, antes da indução da anestesia, e 7 ng.kg-1.min-1, até o final da cirurgia. Os pacientes receberam escopolamina e morfina como medicação pré-anestésica e a anestesia foi realizada com fentanil e enflurano. Trinta e oito por cento dos pacientes tratados e 82% dos pacientes do grupo controle apresentaram rigidez muscular após a infusão de fentanil. Durante a indução da anestesia, a pressão arterial sistólica e a freqüência cardíaca permaneceram maior no grupo controle e após a intubação traqueal aumentaram expressivamente apenas no grupo controle. Após a incisão da pele, a pressão arterial sistólica, diastólica e a freqüência cardíaca permaneceram mais elevadas no grupo controle. Durante os primeiros 60 minutos da circulação extracorpórea (CEC) a PAM foi menor no grupo tratado. Após a CEC, a pressão arterial sistólica permaneceu menor no grupo da dexmedetomidina, não havendo diferença entre os grupos na freqüência cardíaca. A dose total de fentanil e a concentração expirada de enflurano foram maiores no grupo controle. Os pacientes tratados necessitaram de maior volume de líquidos para tratamento de hipotensão arterial durante a cirurgia e, também, mais vasopressores durante a CEC. Os pacientes do grupo placebo necessitaram de esmolol para tratamento de taquicardia durante a cirurgia e metoprolol no período pós-operatório. Não houve diferença significativa na incidência de isquemia do miocárdio entre os grupos. Tremores pós-operatórios ocorreram em 32,5% dos pacientes que receberam a dexmedetomidina e em 57,5% dos pacientes do grupo controle. Houve maior diurese no grupo tratado.

Badner e col. 44 avaliaram 249 pacientes submetidos à artroplastia total de joelho, dividindo-os em dois grupos: placebo e dexmedetomidina, na concentração plasmática de 0,6 ng.ml-1, iniciada 15 minutos antes da indução da anestesia e mantida até 2 horas após a cirurgia. Foi realizada anestesia geral com infusão contínua de fentanil. Os pacientes que receberam dexmedetomidina relataram estar mais satisfeitos com o alívio da dor na primeira hora e meia em que permaneceram na SRPA. A incidência de tremores, náuseas e vômitos foi menor no grupo tratado. Não houve diferença no tempo de extubação ou de despertar entre os grupos, porém os pacientes que receberam dexmedetomidina permaneceram mais confortáveis na SRPA, segundo a avaliação da equipe de enfermagem.

Talke e col. 45 avaliaram a possibilidade da dexmedetomidina atenuar a resposta hemodinâmica, durante a emergência da anestesia, em pacientes submetidos à cirurgia vascular. Os autores compararam 19 pacientes que receberam placebo com 22 pacientes que receberam dexmedetomidina, no seguinte esquema de infusão, com início 20 minutos antes da indução da anestesia: 1,2 µg.min-1 nos primeiros 20 minutos; 0,8 µg.min-1, do 20º ao 60º minuto; 0,35 µg.min-1, do 60º ao 300º minuto e 0,15 µg.min-1 do 300º minuto até 48 horas após a cirurgia. A anestesia foi realizada com fentanil, tiopental, vecurônio, N2O/O2 (50%) e isoflurano. Durante a emergência da anestesia, a freqüência cardíaca e a pressão arterial sistólica elevaram-se a valores acima dos basais no grupo controle, porém não apresentaram alterações no grupo tratado. Após a extubação traqueal e 60 minutos depois de estar na SRPA, a concentração plasmática de noradrenalina era 2 a 3 vezes menor no grupo que recebeu dexmedetomidina. O nível plasmático de adrenalina permaneceu menor apenas após a extubação. Dois pacientes apresentaram efeitos adversos, que foram relacionados com a dexmedetomidina: hipotensão arterial no período pós-operatório e parada sinusal (10 segundos), durante a laringoscopia.

Bekker e col. 46 relataram o uso de dexmedetomidina, na dose de 1 µg.kg-1.h-1, durante 30 minutos, seguida da dose de 0,4 µg.kg-1.h-1, associada com N2O e sevoflurano, para realização de craniotomia e mapeamento da área cortical da fala, em um paciente de 38 anos. O mapeamento da área cortical foi realizado após interrupção da administração do sevoflurano, mantendo-se o paciente sedado apenas com a infusão de dexmedetomidina, na dose de 0,1 µg.kg-1.h-1. O procedimento foi realizado com sucesso, tendo o paciente permanecido calmo e sonolento, sendo facilmente acordado e cooperativo quando solicitado. Após o mapeamento, a ressecção do tumor cerebral foi realizada, novamente sob anestesia com sevoflurano, sem complicações. O paciente lembrou-se do período em que estava apenas sedado com dexmedetomidina, porém não foi capaz de se lembrar de nenhum detalhe.

O uso da dexmedetomidina por via peridural foi descrito por Fukushima e col. 27, que estudaram 15 pacientes submetidas a histerectomia abdominal sob anestesia geral, com o objetivo de avaliar a analgesia pós-operatória. Foram analisados 4 grupos, com administração peridural de: solução fisiológica; lidocaína a 1,5%; 2 µg.kg-1 de dexmedetomidina e lidocaína a 1,5% com 2 µg.kg-1 de dexmedetomidina. A dexmedetomidina diminuiu a freqüência cardíaca em 25% e a pressão arterial em 20%, que coincidiu com a diminuição em 35% da noradrenalina e da adrenalina plasmáticas. A duração da analgesia nas pacientes que receberam dexmedetomidina se estendeu por mais de 7 horas, comparada com apenas 3 horas no grupo que recebeu apenas lidocaína.

Na tabela II estão resumidos os dados dos artigos sobre o uso da dexmedetomidina durante a anestesia.

 

ANTAGONISMO DA DEXMEDETOMIDINA

Assim como os fármacos agonistas a2-adrenérgicos, os antagonistas a2-adrenérgicos têm sido utilizados na prática veterinária há bastante tempo. Em animais, os mais utilizados são a ioimbina, tolazolina, idazoxan e atipamezol 47. Eles apresentam, entre si, diferença na especificidade e seletividade com os receptores a2-adrenérgicos e variam quanto à capacidade de ligar-se aos receptores imidazolínicos.

O atipamezol é um potente e seletivo antagonista dos receptores a2-adrenérgicos, desprovido de atividade importante sobre os receptores imidazolínicos. Apresenta relação de seletividade entre os receptores a2:a1 de 8.500:1 48.

Karhuvaara e col. 49 avaliaram os efeitos de três diferentes doses de atipamezol (6,7 µg.kg-1, 27 µg.kg-1 e 67 µg.kg-1) em voluntários que receberam dexmedetomidina na dose de 0,67 µg.kg-1. A dexmedetomidina promoveu, em todos os pacientes, sedação, diminuição na pressão arterial sistólica e diastólica e redução de 80% da noradrenalina plasmática. Apenas as doses de 27 µg.kg-1 e 67 µg.kg-1 de atipamezol foram efetivas em reverter completamente a sedação e as alterações hemodinâmicas decorrentes da administração da dexmedetomidina.

Scheinin e col. 50 estudaram a dose de atipamezol necessária para reverter a sedação obtida com a administração de 2,5 µg.kg-1 de dexmedetomidina, por via muscular, em voluntários sadios. A infusão do antagonista a2-adrenérgico foi iniciada uma hora após a dexmedetomidina. A menor e a maior dose de atipamezol necessárias para reverter os efeitos determinados pela dexmedetomidina foram 50 e 163 µg.kg-1. Em uma segunda fase, os autores avaliaram três doses de atipamezol (15 µg.kg-1, 50 µg.kg-1 e 150 µg.kg-1), comparadas com placebo, administradas 1 hora após terem sido injetados 2,5 µg.kg-1 de dexmedetomidina por via muscular, em 8 voluntários sadios. A sedação foi revertida completamente com as duas maiores doses, contudo com a dose de 15 µg.kg-1 não houve diferença com relação ao placebo. A redução da pressão arterial, observada após o uso da dexmedetomidina, foi revertida pelo atipamezol de forma dose-dependente. A dose de 150 µg.kg-1 aumentou os níveis de noradrenalina plasmática acima dos valores basais. Os autores concluíram que, provavelmente, a dose mais adequada de atipamezol para reverter os efeitos da dexmedetomidina deve manter uma relação com a dose desta entre 20:1 e 60:1.

Aho e col. 51 estudaram os efeitos do atipamezol (50 µg.kg-1) após a administração de dexmedetomidina (2 µg.kg-1) ou midazolam (0,15 mg.kg-1), em pacientes submetidas à curetagem uterina. O atipamezol reverteu completamente a sedação obtida com a dexmedetomidina, mas não apresentou efeito sobre o midazolam.

 

CONCLUSÃO

A dexmedetomidina é um potente fármaco agonista a2-adrenérgico, que pode ser empregado como coadjuvante em Anestesiologia. Possui importante ação analgésica, sedativa, ansiolítica e simpatolítica. Seu uso como medicação pré-anestésica, durante a anestesia, ou no período pós-operatório, promove boa estabilidade hemodinâmica. Há redução do consumo de anestésicos durante a anestesia. Os pacientes sedados com a dexmedetomidina podem ser despertados, quando solicitados, e tornarem-se cooperativos. Mesmo doses elevadas do fármaco não provocam depressão respiratória. Bradicardia é um efeito adverso observado com freqüência, sendo este problema amenizado pela administração lenta da droga. Assim, esse novo fármaco a2-agonista, a dexmedetomidina, torna-se importante recurso adicional para a prática clínica da Anestesiologia, com possibilidade de uso em diversos tipos de pacientes e procedimentos cirúrgicos.

 

REFERÊNCIAS

01. Vickery RG, Sheridan BC, Segal IS et al - Anesthetic and hemodynamic effects of stereoisomers of medetomidine, an a2-adrenergic agonist, in halothane-anesthetized dogs. Anesth Analg, 1988;67:611-615.        [ Links ]

02. Venn RM, Bradshaw CJ, Spencer R et al - Preliminary UK experience of dexmedetomidine, a novel agent for postoperative sedation in the intensive care unit. Anaesthesia, 1999;54: 1136-1142.        [ Links ]

03. Stahle H - A historical perspective: development of clonidine. Baillière’s Clinical Anesthesiology, 2000;14:237-246.        [ Links ]

04. Jones MEP, Maze M - Can we characterize the central nervous system action of a2-adrenergic agonists? Br J Anaesth, 2001;86:1-3.        [ Links ]

05. Kamibayashi T, Maze M - Clinical uses of a2-adrenergic agonists. Anesthesiology, 2000;93:1345-1349.        [ Links ]

06. Oliver M, Goldman L, Julian D et al - Effect of mivazerol on perioperative cardiac complications during non-cardiac surgery in patients with coronary heart disease: the European Mivazerol Trial (EMIT). Anesthesiology, 1999;91:951-961.        [ Links ]

07. McSPI Europe Research Group - Perioperative sympatholysis: beneficial effects of the alpha-2 adrenoceptor agonist mivazerol on hemodynamic stability and myocardial ischemia. Anesthesiology, 1997;86:346-363.        [ Links ]

08. Hayashi Y, Maze M - Alpha-2 adrenoceptor agonists and anesthesia. Br J Anaesth, 1993;71:108-118.        [ Links ]

09. Tonner PH, Scholz J, Koch C et al - The anesthetic effect of dexmedetomidine does not adhere to the Meyer-Overton Rule but is reversed by hydrostatic pressure. Anesth Analg, 1997;84:618-622.        [ Links ]

10. Tonner PH, Scholz J - Clinical perspectives of alpha-2 adrenoceptor agonists. Curr Opin Anaesthesiol, 1996;9: 471-480.        [ Links ]

11. Scholz J, Toner PH - Alpha-2 adrenoceptor agonists in anaesthesia: a new paradigm. Curr Opin Anaesthesiol, 2000;13: 437-442.        [ Links ]

12. Karhuvaara S, Kallio A, Salonen M et al - Rapid reversal of a2-adrenoceptor agonist effects by atipamazole in human volunteers. Br J Pharmac, 1991;31:160-165.        [ Links ]

13. Stanko CK, Vandel MI, Bose R et al - Characterization of a2-adrenoceptors in the rat: proximal tubule, renal membrane and whole kidney studies. Eur J Pharmacol, 1990;175:13-20.        [ Links ]

14. Docherty JR - Subtypes of functional a1- and a2-adrenoceptors. Eur J Pharmacol, 1998;361:1-15.        [ Links ]

15. Saunders C, Limbird LE - Localization and trafficking of a2-adrenergic receptor subtypes in cells and tissues. Pharmacol Ther, 1999;84:193-205.        [ Links ]

16. Gilman AG - G proteins: transducers of receptor-generated signals. Ann Rev Biochem, 1987;56:615-649.        [ Links ]

17. Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM - Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Their pharmacology and therapeutic role. Anaesthesia, 1999;54:146-165.        [ Links ]

18. Khan ZP, Munday IT, Jones RM et al - Effects of dexmedetomidine on isoflurane requirements in healthy volunteers. 1: Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. Br J Anaesth, 1999;83:372-380.        [ Links ]

19. Mantz J - Dexmedetomidine. Drugs Today, 1999;35:151-157.        [ Links ]

20. Cunningham FE, Baughaman VL, Tonkovich L et al - Pharmacokinetics of dexmedetomidine in patients with hepatic failure. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:128.        [ Links ]

21. Dutta S, Lal R, Karol MD et al - Influence of cardiac output on dexmedetomidine pharmacokinetics. J Pharm Sci, 2000;89: 519-527.        [ Links ]

22. Wolf AMD, Fragen RJ, Avram MJ et al - The pharmacokinetics of dexmedetomidine in volunteers with severe renal impairment. Anesth Analg, 2001;93:1205-1209.        [ Links ]

23. Ala-Kokko TI, Pienimaki P, Lampela E et al - Transfer of clonidine and dexmedetomidine across the isolated perfused human placenta. Acta Anaesthesiol Scand, 1997;41:313-319.        [ Links ]

24. Kallio A, Scheinin M, Koulu M et al - Effects of dexmedetomidine, a selective a2-adrenoceptor agonist, on hemodynamic control mechanisms. Clin Pharmacol Ther, 1989;46:33-42.        [ Links ]

25. Dyck JB, Maze M, Haack C et al - The pharmacokinetics and hemodynamic effects of intravenous and intramuscular dexmedetomidine hydrochloride in adult human volunteers. Anesthesiology, 1993;78:813-820.        [ Links ]

26. Ebert TJ, Hall JE, Barney JA et al - The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans. Anesthesiology, 2000;93:382-394.        [ Links ]

27. Talke P, Tayefeh F, Sessler DI et al - Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds. Anesthesiology, 1997;87:835-841.        [ Links ]

28. Dutta S, Karol MD, Cohen T et al - Effect of dexmedetomidine on propofol requirements in healthy subjects. J Pharm Sci, 2001;90:172-181.        [ Links ]

29. Talke PO, Caldwell JE, Richardson CA et al - The effects of dexmedetomidine on neuromuscular blockade in human volunteers. Anesth Analg, 1999;88:633-639.        [ Links ]

30. Fukushima K, Nishimi Y, Mori K et al - The effect of epidural administered dexmedetomidine on central and peripheral nervous system in man. Anesth Analg, 1997;84:292S.        [ Links ]

31. Aantaa RE, Kanto JH, Scheinin M et al - Dexmedetomidine premedication for minor gynecologic surgery. Anesth Analg, 1990;70:407-413.        [ Links ]

32. Aho M, Scheinin M, Lehtinen AM et al - Intramuscularly administered dexmedetomidine attenuates hemodynamic and stress hormone responses to gynecologic laparoscopy. Anesth Analg, 1992;75:932-939.        [ Links ]

33. Levanen J, Makela ML, Scheinin H - Dexmedetomidine premedication attenuates ketamine-induced cardiostimulatory effects and post anesthetic delirium. Anesthesiology, 1995;82: 1117-1125.        [ Links ]

34. Aantaa R, Jaakola M-L, Kallio A et al - Reduction of the minimum alveolar concentration of isoflurane by dexmedetomidine. Anesthesiology, 1997;86:1055-1060.        [ Links ]

35. Lawrence CJ, De Lange S - Effects of single pre-operative dexmedetomidine dose on isoflurane requirements and peri-operative haemodynamic stability. Anaesthesia, 1997;52: 736-744.        [ Links ]

36. Fragen RJ, Fitzgerald PC - Effect of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration (MAC) of sevoflurane in adults age 55 to 70 years. J Clin Anesth, 1999;11:466-470.        [ Links ]

37. Taittonen MT, Kirvela OA, Aantaa R et al - Effect of clonidine and dexmedetomidine premedication on perioperative oxygen consumption and haemodynamic state. Br J Anaesth, 1997;78: 400-406.        [ Links ]

38. Mann JJ, Manevitz AZ, Chen JS - Acute effects of single and repeated eletroconvulsive therapy on plasma catecholamines and blood pressure in major depressive disorder. Psychiatry Res, 1990;34:127-137.        [ Links ]

39. Fu W, White PF - Dexmedetomidine failed to block the acute hyperdynamic response to eletroconvulsive therapy. Anesthesiology, 1999;90:422-424.        [ Links ]

40. Peden CJ, Cloote AH, Stratford N et al - The effect of intravenous dexmedetomidine premedication on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil. Anaesthesia, 2001;56:408-413.        [ Links ]

41. Aho M, Erkola O, Kallio A et al - Dexmedetomidine infusion for maintenance of anesthesia in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesth Analg, 1992:75:940-946.        [ Links ]

42. Talke P, Jain U, Leung J et al - Effects of perioperative dexmedetomidine infusion in patients undergoing vascular surgery. Anesthesiology, 1995;82:620-633.        [ Links ]

43. Jalonen J, Hynynen M, Kuitunen A et al - Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct in coronary artery bypass grafting. Anesthesiology, 1997;86:331-345.        [ Links ]

44. Badner N, Trepanier C, Chen R et al - Perioperative use of dexmedetomidine improves patient analgesia and provides sedation without increasing side effects. Anesth Analg, 1999;88:314S.        [ Links ]

45. Talke P, Chen R, Thomas B et al - The hemodynamic and adrenergic effects of perioperative dexmedetomidine infusion after vascular surgery. Anesth Analg, 2000;90:834-839.        [ Links ]

46. Bekker A, Kaufman B, Samir H et al - The use of dexmedetomidine infusion for awake craniotomy. Anesth Analg, 2001;92:1251-1253.        [ Links ]

47. Tranquilli WJ, Maze M - Clinical pharmacology and use of a2-adrenergic agonists in veterinary anaesthesia. Anaesth Pharmac Rev, 1993;1:297-309.        [ Links ]

48. Virtanen R - Pharmacological profiles of medetomidine and its antagonist atipamezole. Acta Vet Scand, 1989;85:29-38.        [ Links ]

49. Karhuvaara S, Kallio A, Salonen M et al - Rapid reversal of a2-adrenoceptor agonist effects by atipamezole in human volunteers. Br J Clin Pharmac, 1991;31:160-165.        [ Links ]

50. Scheinin H, Aantaa R, Anttila M et al - Reversal of the sedative and sympatholytic effects of dexmedetomidine with a specific a2-adrenoceptor antagonist atipamezole: a pharmacodynamic and kinetic study in healthy volunteers. Anesthesiology, 1998;89:574-584.        [ Links ]

51. Aho M, Erkola O, Kallio A et al - Comparison of dexmedetomidine and midazolam and antagonism of dexmedetomidine with atipamezole. J Clin Anesth, 1993;5:194-203.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Dr. Paulo do Nascimento Júnior
Departamento de Anestesiologia da FBM, UNESP
Distrito de Rubião Júnior
18618-970 Botucatu, SP
E-mail: pnasc@fmb.unesp.br

Apresentado em18 de março de 2002
Aceito para publicação em 28 de maio de 2002
Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP